NO115473B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte cykloheptimidazol-2(1 H)-on-forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-substituerte

cykloheptimidazol-2(lH)-on-forbindelser med

terapeutisk virkning og med den generelle formel I

hvori X enten er hydrogen eller en rett eller forgrenet lavere alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer, Y er et umettet lavere alifatisk hydrokarbonradikal inneholdende 2 til 5 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer i alkyldelen, eller en benzyl-oksyalkylgruppe inneholdende 1—5 karbonatomer i alkyldelen, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med den generelle formel II hvori X har den ovennevnte betydning og M er hydrogen eller et alkalimetall, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvori Y har den ovennevnte betydning og Z er halogen eller en, aktiv estergruppe, i nærvær av et inert organisk iøsningsmiddel, et vandig organisk løsningsmiddel eller vann og i nærvær av et kondenseringsmiddel når M er hydrogen, eller eventuelt uten løsningsmiddel når M er et alkalimetall.

De ved framgangsmåten frémstillbare 1-substituerte cykloheptimidazol-2 (1H) -on7f orbindel-ser med den ovenfor angitte formel I er nye forbindelser som har kraftig analgetisk og anti-infiammatqrisk^ virkning.

De følgende ékspérimériteiie data viser ty-delig at 1-substituerte cykloheptimidazol-2 (1H)-on-forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har meget kraftig analgetisk og anti-inflammatorisk virkning.

1. Analgetisk virkning på mus.

(1) Fremgangsmåte.

Grupper på fem til seks mus som hver veier 18—20 g gis intraperitonalt de forbindelser som skal prøves i en..dosering som tilsvarer y2LD50, etterfulgt av måling av terskelverdien for smerte i henhold til Green's metode med trykkstimulus beskrevet i Brit: j. Pnarmacoi. 6;752<;i95lj.

Kriteriet for smertereaksjonen er biting i musehalen, piping og omkringløping. Smerte-stimula innsettes 20, 40, 60 og 100 minutter etter injeksjonen.

Virkningen er uttrykt i angivelser av det midlere analgetiske område (kait total analgesi i det følgende) kalkulert fra smerteterskelen ved hver måling så vel som den maksimale smerte-terskel og angitt ved den følgende standardi-serte skala: — representerer verdien av total analgesi under 100.

representerer verdien av total analgesi

mellom 100 og 200.

+ representerer verdien av total analgesi

mellom 200 og 300.

+ + representerer verdien av total analgesi

mellom 300 og 400.

+ + + representerer verdien av total analgesi over 400.

(2) Resultater.

. Resultatene er gjengitt i den følgende tabell I.

2. Anti-inflammatorisk virkning- på rotter.

(1) Fremgangsmåte. ; Anti-inflammatorisk aktivitet måles ved in-traperitonal tilførsel med angivelse av den hind-ring av rottenes poteødem som er fremkalt ved 6 % dextran. En mengde av 0,05 ml* av det in-f lammer ende eller flogisterende middel injiseres i plantarvevet av bakpoten 15 minutter etter til-førsel, og volumet av foten måles før og 135 minutter etter dextraninjiseringen. Deretter be-regnes inhiberingsf or holdet således:

V før U: volumet av foten av den ubehand-lete gruppe før dextraninjisering.

V 135 min. U: volumet av foten for ube-handlet gruppe 135 min. etter dextraninjisering.

V før B: volumet av foten for behandlet gruppe før dextraninjisering.

V 135 min. B: volumet av foten for behandlet gruppe 135 min. etter dextraninjisering.

Bedømmelse av inhiberingsforholdet i %.

± 0—20.

+ 20—30.

+ + 30—50.

+ + + over 50.

(2) Resultater.

Resultatene gis i den følgende tabell II.

Med fordel foretas omsetningen i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, et vandig organisk oppløsningsmiddel eller vann og i nærvær av et kondenseringsmiddel. Når ut-gangsforbindelsen med formel II anvendes i form av et salt foretas omsetningen med fordel med eller uten det nevnte oppløsningsmiddel og i fravær av et kondenseringsmiddel. Oppløs-ningsmidlet kan være et passende inert organisk oppløsningsmiddel som f. eks. alkohol, dioksan, benzen eller tuloen, eller et passende inert vandig organisk oppløsningsmiddel som f. eks. vandig alkohol eller vandig dioksan.

Temperaturen ved hvilken omsetningen ut-føres kan være tilbakeløpstemperaturen, men denne kan heves eller senkes hvis så ønskes. I de tilfeller hvor det er ønsket å anvende cykloheptimidazolon-forbindelser med den ovenfor angitte formel II i den frie form som reak-sjonsdeltager i fremgangsmåten, kan de ovenfor angitte cykloheptimidazolon-forbindelser omsettes med forbindelser med den ovenfor angitte formel III i nærvær av et kondenseringsmiddel og et oppløsningsmiddel for å frembringe de ønskete forbindelser med den ovenfor beskrevne formel I. Eksempler på slike kondenseringsmid-ler som kan anvendes inkluderer alkalimetaller som f. eks. natrium, kalium og litium, alkali-metallhydrider som, f. eks. natrium-hydrid og kalium-hydrid, alkalimetall-amider som f. eks. natrium-amid og kaliumamid, alkali-metall-hydrokarbon-forbindelser som f. eks. butyl-litium, fenyl-litium og fenyl-kalium, alkalimetall-alkoholater som f. eks. natrium-etoksyd og kalium-butoksyd, alkalimetall-hydroksyder som f. eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, alkalimetall-karbonater som f. eks. natrium-karbonat og kalium-karbonat o. 1. I de tilfeller hvor det er ønsket å anvende cykloheptimidazolon-forbindelser med den ovenfor beskrevne formel II i saltformen, kan de ovennevnte cykloheptimidazolon-forbindelser i deres saltform omsettes med forbindelser med den ovenfor beskrevne formel III i nærvær av oppløsnings-middel og i fravær av et kondenseringsmiddel for å gi ønskede forbindelser. I de siste tilfeller kan omsetningen, hvis så ønskes, også utføres ved å varme alkalimetallsaltene av cykloheptimidazolon-forbindelsene med den ovenfor angitte formel II og forbindelsene ved formelen III ved en temperatur av ca. 40° C til ca. 150° C i fravær av kondenseringsmiddel og opp-løsningsmiddel.

Etter at omsetningen er fullført, kan reak-sjonsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen ved en av de vanlige konvensjonelle metoder. F. eks., når et organisk oppløsningsmiddel som f. eks. metanol anvendes som oppløsningsmiddel under omsetningen, konsentreres reaksjonsblandingen, resten ekstraheres med benzen eller kloroform, ekstrakten destilleres og den rå krystalline rest som er fått på denne måten omkrystalliseres fra et organisk oppløsningsmiddel som f. eks. etanol for å gi det ønskede produkt. Når vann anvendes som oppløsningsmiddel under omsetningen, ekstraheres reaksjonsblandingen etter fullføring av omsetningen direkte med benzen eller kloroform og ekstrakten behandles på en lignende måte som ovenfor beskrevet.

De følgende forbindelser er representative for de forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse og som beskrevet i det foregående. l.-propargylcykloheptimidazol-2 (1H) -on; l-allylcykloheptimidazol-2 (1H) -on; l-vinylcykloheptimidazol-2(lH)-on; l-propargyl-5-isopropyl cykloheptimidazol- 2(lH)-on;

1- (2-pentenyl) -4-metylcykloheptimidazol-2(lH)-on;

l-metoksymetyl-6-etylcykloheptimidazol-2(lH)-on;

De følgende eksempler gis for å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En blanding av 1 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-on, 0,9 g propargylbromid og 15 ml. metanol oppvarmes under tilbake-løp under omrøring i 2 timer. Etter fullførelse av omsetningen destilleres reaksjonsblandingen under redusert trykk for å fjerne metanol, resten vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol for å gi 0,5 g 1-propargylcykloheptimida-zol-2(lH)-on som blekgule prismer som smelter ved 166° C.

Analyse:

Beregnet for CuH8ON2: C, 71,72; H, 4,38; N, 15,21. Funnet: C, 71,63; H, 4,56; N, 15,03.

Eksempel 2.

En blanding av 1 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-on, 0,9 g allylbromid og 15 ml. etanol ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring i 3 timer. Etter fullførelse av omsetningen konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vann og konsentreres. Resten oppløses i kloroform og oppløsningen kromatograferes over aluminiumoksyd med kloroform som elueringsmid-del, utløpet konsentreres og til resten tilsettes etanol inneholdende hydrogenklorid for å skille ut det krystalline material, som gjenvinnes ved filtrering og omkrystallisering fra etanol til å gi 0,3 g l-allylcykloheptimidazol-2 (lH)-on-hy-droklorid som hvite krystaller som smelter ved 212° C.

Analyse:

Beregnet for CiiHuON2Cl: C, 59,33; H,4,98;

N, 12,58.

Funnet: C, 58,89; H, 4,91; N, 12,63.

Eksempel 3.

En blanding av 1,68 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-on, 1,2 g vinylbromid og 20 ml. etanol oppvarmes under tilbakeløp under omrøring i to timer. Etter fullføring av omsetningen konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet og resten ekstraheres med benzen iiiéns deri ér vårrri. Bérizériékstråkteh konsentreres<1>uridér redusert trykk for å skille tit det krystailiné material; som utvinnes ved filtrering etterfulgt av omkr^ståilisering fra benzen til å gl 0,9 g l-vinylcyklbhébtimidåzbi<1>2(lH)-dn som biékgiile håler som smelter ved 168° C.

Analyst:

Beregnet for CioHiNaO: C; 69,75; H; 4;68; N, 16,27. Funnet: C, 69,74; H, 4,62; N, 16,37.

Eksempel 4.

Til en suspensjon av 1,68 g natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (lHj-on og 20 ml. benzen tilsettes dråpevis 0,8 g métbksymetylklorid ved en temperatur under 20° C og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullfø-ring av omsetningen filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne den uoppløselige substans og filtratet koriseritrerés under redusert trykk for å skille' tit det krystailiné material, som utvinnes ved filtreringbg bmkrystålliséres frå benzen til å gi 0,6 g 1-metoksymetylcykloheptimidazol-2i;iH)-on som blekgule nåler som smelter ved 152° C.

Analyse:

Beregnet for dbHioNaOa: C, 63,15; H, 5,30;

N; 14;73: Funnet: C, 63,04; H; 5,35; N, 14,84.

Eksempel 5.

Til en suspensjon av 1,68 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-on og 20 ml. benzen tilsettes 1 g étbksymétylklbrid bg blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen for å f j erne den uoppløselige substans og filtratet konsentreres under redusert trykk for å skille ut det krystailiné material.som utvinnes ved filtrering og omkrystalliseres fra en liten mengde benzen til å gi 1,2 g 1-etoksymetyl-cykloheptimidazol-2(lH)-on som blekgule nåler som smelter ved 160° C.

Analyse:

Beregnet for CiiHi202N2: C, 64,69; H, 5,92;

N, 13,72.

Funnet: C, 64,55; H, 5,85; N, 13,80.

Eksempel 6.

En blanding av 1 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-on, 1,1 g benzyloksy-metylklorid og 20 ml. benzen oppvarmes under tilbakeløp under omrøring i 2,5 timer. Etter fullføring av reaksjonen filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne den uoppløselige substans og filtratet konsentreres for å skille ut det krystailiné material, som utvinnes ved filtrering og omkrystallisering fra benzen til å gi 0,7 g 1-ben-zyloksymetylcykloheptimidazol-2 (1H) -on som blekgule nåler som smelter ved 114° C.

Analyse:

Beregnet for Ci8Hi4N202: C, 72,16; H, 5,30;

N; 10,52.

Funnet: C; 72,14; H; 5;26; N, 10;49.

Eksempel 7.

Til 3;4 g av natriumsaltet av cyklbhéptiirii-dazbi<L>2(lH)-'bh tilsettes porsjons vis 1,6 g rriétbk-symétylklbfid slik åt dét foregår en livlig reak-sjon. Etter fullføring av tilsetningen oppvarmes blandingen pa et vanribåd ved 50—60° C i 30 min.

Ved slutten av denne periode tilsettes benzen til reåksjbrisblåhdihgeri; sorti så filtreres méns den ér varm for å fjerne dén uoppløselige substans: Filtratet, avkjøles for å iitskilie det krystailiné material; som utvinnes ved filtrering og bmkrystalliserés fra benzen til å gi 1;5 g 1-metoksymetylcykloheptimidazol-2(lH)-on som blekgule nåler som smelter ved 152° C.

Analyse:

Beregnet for CioHioN^: C; 63;15; H; 5;30;

N, 14,73.

Funnet: C, 63,14; H;5,30; N, i4;82.

Eksempel 8.

En blanding av 1 g av natriumsaltet av cykloheptimidazol-2 (1H)-ori, 1,5 g propargyl-åikohol-tosyl-ester og 15 ml. etanol oppvarmes under tilbakeløp under omrøring i 5 timer. Etter fullførelse av reaksjonen konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med kloroform. Ekstrakten ekstraheres med 10 % vandig saltsyreoppløsning, saltsyreekstrakten nøytraliseres med 10 % vandig natriumhydroksydoppløsning og den således erholdte oppløsning ekstraheres på nytt med kloroform. Kloroformekstrakten konsentreres og resten omkrystalliseres fra etanol til å gi 0,3 g l-propargyl-cykloheptimidazol-2(lH)-on som blekgule nåler som smelter ved 166° C.

Eksempel 9.

Til en oppløsning av 1 g cykloheptimidazol-2(lH)-on i 6 ml. av en 5 % vandig natrium-hydroksydoppløsning tilsettes 6 ml. etanol og 0,9 g propargylbromid og blandingen oppvarmes under tilbakeløp på et vannbad i tre timer. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med kloroform. Ekstrakten ekstraheres med 10 % vandig saltsyreoppløsning, saltsyreekstrakten nøytraliseres med 10 % vandig natriumhydroksyd-oppløsning og den således erholdte oppløs-ning ekstraheres på nytt med kloroform. Kloroformekstrakten konsentreres og resten omkrystalliseres fra etanol til å gi 0,4 g 1-propargyl-cykloheptimidazol-2(lH)-on som blekgule nåler som smelter ved 166° C.

Eksempel 10.

En blanding av 0,5 g av natriumsaltet av

5-isopropylcykloheptiirudazol-2(lH)-on, 0,314 g

propargylbromid og 10 ml. metanol oppvarmes

under tilbakeløp under omrøring i tre timer.

Etter fullføring av omsetningen destilleres reaksjonsblandingen under redusert trykk for å fjerne metanol, 10 ml. vann tilsettes til resten og den

således erholdte oppløsning ekstraheres med kloroform. Ekstrakten konsentreres, resten oppløses

i kloroform og oppløsningen kromatograferes

over aluminiumoksyd med kloroform som elue-ringsmiddel. Utløpet konsentreres og resten opp-løses i 3 ml. etanol mettet med hydrogenklorid.

Den resulterende oppløsning konsentreres for å

gi en fast substans, som omkrystalliseres fra etanol til å gi 0,1 g l-propargyl-5-isopropylcyklo-heptimidazol-2 (1H) -on-hydroklorid som hvite

nåler som smelter ved 200° C under spalting.

Analyse:

Beregnet for Ci4H15N2OCl: C, 64,00; H, 5,75;

N, 10,66.

Funnet: C, 63,76; H, 5,90; N, 10,72.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-substitiuerte cykloheptimidazol-2 (1H) -on-forbindelser med terapeutisk virkning og med den generelle formel (I)

   hvori X enten er hydrogen eller en rett eller forgrenet lavere alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer, Y er et umettet lavere alifatisk hydrokarbonradikal inneholdende 2 til 5 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer i alkyldelen, eller en benzyl-oksyalkylgruppe inneholdende 1—5 karbonatomer i alkyldelen, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)

   hvori X har den ovennevnte betydning og M er hydrogen eller et alkalimetall, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III)

   hvori Y har den ovennevnte betydning og Z er halogen eller en aktiv estergruppe, i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, et vandig organisk løsningsmiddel eller vann og i nærvær av et kondenseringsmiddel når M er hydrogen eller eventuelt uten løsningsmiddel når M er et alkalimetall.