DE1468444A1 - Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Alkylprogesteronderivaten - Google Patents

Description

)R. ING. F. WÜK8THOKK DIPL. INO. G. PUIÄ I1H.K.V.PEC1IMANW

("AIKKTANWÄLTi

TKlCFOI 82 08 01

ΤΚΙ.ΕΟΒΛΜΜΛΟΗΚΜΜΚΐ PUUTKCTFATKIfT ΜβΜΟΗΚΜ

094

Beschreibung zu der Patentanmeldung

Organon Laboratories Limited Crown House London Road Morden - Surrey, England

betreffend
"Verfahren zur Herstellung von 16 ^-Alkyl-proüesteronderivaten·¹.

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame Verbindungen der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung einer Gruppe neuer Pregnanverbindüngen der allgemeinen -For mel

CH, ι J

C-O

BAD ORIGINAL

809902/0925

worin C«-^ο gesättigt oder ungesättigt und R ein gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iat.

Die Δ -16 ^-Alkyl-progesteronverbindungen und die ^ -Derivate derselben sind insbesondere wegen ihrer gestagenen, die Schwangerschaft aufrechterhaltenden und ovulationshemmenden Eigenschaften wichtig.

Die Verbindungen werden hergestellt, indem man von

• 4

den entsprechenden Δ -3-Ketoverbindungen, die gegebenenfalls in 6,7- oder 1,2-Stellung ungesättigt sein können, auegeht und eine Λ - und/oder Δ -Doppelbindung nach irgendeinem an eich bekannten Verfahren einführt.

Die in den Ausgangs- und Endprodukten in 16 ^X -Stellung anwesende Alkylgruppe ist ein gesättigter aliphatischer ™ Kohlenwaaserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest.

Die_; Δ -Doppelbindung kann nach verschiedenen Verfahren eingeführt werden, vorzugsweise durch Behandlung des

4 14
entsprechenden Λ - oder ο· -3-Ketosteroids mit einem Chinon, das ein Oxydatlons-Reduktionspotential von unter - 0,5 und vorzugsweise ein Oxydations-Reduktionspotential von unter - 0,65 besitzt, z. B. mit Chloranil (Tetrac.hlor-

BAD ORIGINAL 809902/0925

p-benzochinon), 1,2-Naphthochinon und 1, Ί-Naphthochinone

Obige Dehydrierung vird gewöhnlich durchgeführt, indem man mit einem Überschuß des Chinone in Gegenwart einea inerten Lösungsmittels, z. B. von tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder anderer Lösungsmittel, wie Säureestern, z. B. Äthylacetat oder tert.-Amylacetat, rückfließend kocht·

Die oben beschriebene Reaktion, bei welcher ein A-3-Ketosteroid in ein &** -3-Ketoeteroid übergeführt wird, wird als identisch mit der Reaktion betrachtet, bei welcher eine A -3-Hydroxyverbindung als Auagangsmaterial verwendet und durch eine kombinierte Oxydation und Dehydrierung in die gewünschte Λ*» -3-Ketoverbindung Übergeführt wird.

Diese Umwandlung kann durch eine modifizierte Oppenauer-Reaktion durchgeführt werden, bei welcher die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem Chinon als Wasserstoffakzeptor und in Gegenwart von Aluminium-tert.-butoxyd oder Aluminiumisopropoxyd durchgeführt wird.

Die Einführung der Λ -Doppelbindung kann nach irgendeinem an eich bekannten chemischen oder mikrobiologi-

- 4 -BAD ORIGINAL

809902/0925

- 4 -sehen Verfahren durchgeführt werden.

Ein Übliches chemisches Verfahren zur Einführung der ά -Doppelbindung besteht in der Behandlung dee 5-Ketoeteroids mit Selendioxyd. Die Dehydrierung alt der Selenrerbindung wird vorzugsweise in einem tert.-Alkohol, z. B. tert.-Butanol als Lösungsmittel, durchgeführt. Mikrobiologisch kann die Doppelbindung durch Inkubieren mit Coryntbaoterium simplex ATCC 6946 oder Bacillus sphaericue durchgeführt werden·

Die gleichzeitige Einführung der Δ - and Δ -Doppelbindungen kann duroh Halogenierung, rorzugswelse Broader ung, dee δ -3-Ketosterolde in 2- and 6-8teilung and hierauffolgende Dehydrohalogenierung» z. B. durch Behandlung mit Kollidin, Lithiuncarbonat oder Aragonlt, erfolgen.

Sin anderes bekanntes Verfahren lur gleichseitigen Einfahrung der Δ - und Λ. -Doppelbihdung oder «ur Einführung der Δ -Doppelbindung allein besteht darin» Am betreffende Δ - oder Δ * -3-Ketosteroid seit 2,3-M«yano-1,4-benzochinon zur Reaktion »uv bringen, wobei dieses Chinon gegebenenfalls auch andere Subetituenten, z. B. 1 oder 2 Halogenatome in Stellung 5 und/oder 6, enthalten kann»

BAD 809902/0925

Dl· Verbindungen nach der Erfindung können, gegebenenfalls im Gemisch alt anderen aktiven Bestandteilen» in einem flüssigen oder festen pharmazeutischen Träger aufgenommen werden und so parenteral oder peroral In form von Lösungen oder |uspenslonen oder in Form fester pharmaaeutlsoher Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Pillen, Kapseln oder beschichteten Tabletten, verabreicht werden« ^

Die Srflndung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert·

Beispiel 1

10 g 16cx-ithyl~progesteron und 30 g Chloranil wurden A Stunäen in $00 ml tert.-Butylalkohol ruckfließend gekocht. Saoh dem Abkühlen wurde das Überschüssige Chloranil abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wurde ia 400 ml Methylenohlorid aufgenommen und dl··· Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser» 5 ^iger Iatriumchloridlöflung und schließlich wieder mit fässer neutral gewasohen* Bach dem Eindampfen wurden etwa 7*4 g 3V20 Diketo- Ä⁴'⁶-äthyl-pregnadien erhalten. IHe VerbinduBÄ absorbiert· Im U.V.-Licht bei 282 nyu (£ - 25000).

Auf gleich* leise wurde i6c<-Butyl-progesteron in das entsprechende Λ -Dtrivat übergeführt.

BAD ORIGINAL " ⁶ "

809902/0 925

Beispiel 2

10 g 16^-Methyl-progesteron und 30 g Chloranil wurden 3 Stunden in 1 Liter Xylol riickfließend gekocht. Das

Gemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbei- ' tet. Man erhielt 3_f20~Diketo- ^^4>6-16^-methyl-pregnadien

in einer Ausbeute von 6,5 g. Die Verbindung absorbierte im U.V.-Licht bei 282 ayu (£» 24800).

Beispiel 3

10 g 16 -3-lBopropy!-progesteron und 25 g Chloranil wurden 2 Stunden in 200 ml Isoamylalkohol und 100 ml Essigsäure rückfließend gekocht. Das Gemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbeitet. Sie Ausbeute an 3,20-Diketo- &*' -locK-iBopropyl-pregnadien betrug 75 #· Die Verbindung absorbierte im U.V.-Licht bei 280 eyu (£« 25500).

Beispiel 4

Durch eine Lösung von 40 g 16°<-Äthy!-progesteron in 300 ml gereinigtem Dioxan wurde 10 Minuten ein rascher Strom trockenen HCl-Gaηθa geleitet, wobei man die Temperatur unter 40° C hielt. Die Lösung wurde mit 25 ml Wasser und hierauf alt einer Lösung von 32 g (1,1 Moläquivalente) umkristallisiertem Chloranil in 500 ml Dioxan behandelt und die Lösung bei 40° C 17 Stunden im Dunkeln stehen gelassen. Das Produkt

mm 7 mm

BAD ORIGINAL 809902/092 5

wurde isoliert, indem man mit Äther extrahierte und den Ätherextrakt 4-mal mit Wasser, 4-mal mit 0,25 n-NaOH-Lösung und schließlich mit Wasser neutral wusch, wobei man die Aufarbeitung in diffusem Licht durchführte· Der getrocknete Extrakt wurde eingedampft, wobei man 30 g eines Feststoffes erhielt, aus welchem man Lösungsmittelspuren im Vakuum entfernte. Der trockene Rückstand wurde in Äther gelöst und die Lösung Über eine Säule aus 90 g Aluminiumoxyd laufen gelassen und mit 750 ml Äther durchgewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden auf eine geringe Menge eingedampft und das Produkt aus Hexan, das etwas Äther enthielt, umkristallisiert, wobei man 25 g 16o(-Äthylpregna-4,6-dien-3,20-dion erhielt.

Beispiel 5

Eine Lösung von 10 g löCX-Isopropylprogesteron und 10 g Chloranil in 600 ml tert.-Butylalkohol wurde 1 Stun- f de unter Rühren rückfließend gekocht« Die Lösung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wurde hierauf 4-mal mit Wasser gewaachen und im Sieschrank 2 Stunden stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfil-

809902/0925

triert und das Filtrat hierauf 3-mal mit einer 2 1/2 Natriumbicarbonatlösung, 2-mal mit einer 5 #igen Hatriumbioarbonatlösung, 1-mal mit 5 #iger Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und hierauf die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 11,2 g eines Feststoffes erhielt, den man an 300 g Aluminiumoxyd chromatographierte. Dieses Verfahren wurde in Dunkeln durchgeführt, um eine Photodimerisierung zu rerhüten. Die Eluierung mit Tetrachlorkohlenstoff und reinem Benzol lieferte 5,96 g 16 *-Isopropylpregna-4,6-dien-3f20-dlon,

Beispiel 6

10 g 3,20-Diketo-4^4>6-16^-äthylpregnadien und 7 g Selendioxyd wurden 15 Stunden in 300 al Butanol und 10 ■! Essigsäure rüokfließend gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene S elen abfiltriert und das iiltrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung mit Wasser, mit einer eiskalten 5 ^igen HaOH-Lösung und schließlich Bit Wasser neutral gewaschen· Hacn dem Eindampfen und Kristallisieren erhielt man etwa 6 g 3,20-Diketo- Δ¹»⁴»⁶-i6(*äthylpr#gfiatrien. Die Verbindung absorbierte im D.V.-Lioht bei 233 */» (£ ■ 11000), 252 vljM (6* 10000) und 300 »/U (£« 12500).

BAD ORIGINAL

309902/0925

Auf gleich· Welse wurden die entsprechenden 16^- Methyl- und 16«-Propy!verbindungen hergestellt.

Beispiel 7

4 g 16 o<~Äthylpr«gna-4t&-dien-3»2Q-dion und 4 g 2,3-Dicyano-5»6-diohlorbenzochinon wurden 3 Stunden in 40 ml Dioxan rüclcfließend gekocht» Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit ither rerdiinnt, filtriert und das PiItrat gründlich alt rerdünnter Hatriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser neutral gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand 2-mal aus Äther um~ kristallisiert, wobei man 2,5 ti 16^X-A* thy lpregna-1,4»6-trien-3,20-dion^rhielt. Die Verbindung zeigte im U.V.-Licht Abaorptionemaxiiia bei 225 ayu (f- 11400J, 250 (£« 9500) und 301 (£- 12200).

BAD ORiQ₁NAL Patentansprüche

809902/0 92 5 - 10 -

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer,

neuer i6X-Alkyl~progesteronderivate der allgemeinen Formsl

CH,

0-0

worin C₁-C₂ gesättigt oder ungesättigt und R ein gesättigter alipliatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis A Kohlenstoffatomen 1st» dadurch gekennzeichnet, daß man in die entsprechende Δ-3,20-16 °<-Alkyl-pregnenv6rbindung, die gegebenenfalls in 6,7- oder 1,2-Stellung ungesättigt ist, eine Δ - und baw, oder 4 -Doppelbindung nach einem an sich bekannten Verfahren einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Δ -Doppelbindung mit Hilfe τοπ Selendioxyd einführt·

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η «•lehnet , daß man die Δ -Doppelbindung durch Behandlung mit einem Chlnon einführt, das ein Oxydations-Eeduktionspotential von unter - 0,5 besitzt.

BAD ORIGINAL

809902/0925