DE1468444A1 - Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Alkylprogesteronderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-AlkylprogesteronderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/06—Unsaturated polyesters
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Description
)R. ING. F. WÜK8THOKK
DIPL. INO. G. PUIÄ
I1H.K.V.PEC1IMANW
("AIKKTANWÄLTi
TKlCFOI 82 08 01
ΤΚΙ.ΕΟΒΛΜΜΛΟΗΚΜΜΚΐ
PUUTKCTFATKIfT ΜβΜΟΗΚΜ
094
Beschreibung zu der Patentanmeldung
Organon Laboratories Limited Crown House London Road
Morden - Surrey, England
betreffend
"Verfahren zur Herstellung von 16 ^-Alkyl-proüesteronderivaten·1.
"Verfahren zur Herstellung von 16 ^-Alkyl-proüesteronderivaten·1.
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame Verbindungen
der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung einer Gruppe neuer Pregnanverbindüngen der allgemeinen -For
mel
CH, ι J
C-O
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worin C«-^ο gesättigt oder ungesättigt und R ein gesättigter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
iat.
Die Δ -16 ^-Alkyl-progesteronverbindungen und die
^ -Derivate derselben sind insbesondere wegen ihrer gestagenen, die Schwangerschaft aufrechterhaltenden und ovulationshemmenden
Eigenschaften wichtig.
Die Verbindungen werden hergestellt, indem man von
• 4
den entsprechenden Δ -3-Ketoverbindungen, die gegebenenfalls in 6,7- oder 1,2-Stellung ungesättigt sein können, auegeht
und eine Λ - und/oder Δ -Doppelbindung nach irgendeinem
an eich bekannten Verfahren einführt.
Die in den Ausgangs- und Endprodukten in 16 ^X -Stellung
anwesende Alkylgruppe ist ein gesättigter aliphatischer ™ Kohlenwaaserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h.
ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest.
Die; Δ -Doppelbindung kann nach verschiedenen Verfahren
eingeführt werden, vorzugsweise durch Behandlung des
4 14
entsprechenden Λ - oder ο· -3-Ketosteroids mit einem Chinon, das ein Oxydatlons-Reduktionspotential von unter - 0,5 und vorzugsweise ein Oxydations-Reduktionspotential von unter - 0,65 besitzt, z. B. mit Chloranil (Tetrac.hlor-
entsprechenden Λ - oder ο· -3-Ketosteroids mit einem Chinon, das ein Oxydatlons-Reduktionspotential von unter - 0,5 und vorzugsweise ein Oxydations-Reduktionspotential von unter - 0,65 besitzt, z. B. mit Chloranil (Tetrac.hlor-
BAD ORIGINAL
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p-benzochinon), 1,2-Naphthochinon und 1, Ί-Naphthochinone
Obige Dehydrierung vird gewöhnlich durchgeführt, indem man mit einem Überschuß des Chinone in Gegenwart einea
inerten Lösungsmittels, z. B. von tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol
oder anderer Lösungsmittel, wie Säureestern, z. B. Äthylacetat oder tert.-Amylacetat, rückfließend kocht·
Die oben beschriebene Reaktion, bei welcher ein A-3-Ketosteroid in ein &** -3-Ketoeteroid übergeführt wird,
wird als identisch mit der Reaktion betrachtet, bei welcher eine A -3-Hydroxyverbindung als Auagangsmaterial verwendet
und durch eine kombinierte Oxydation und Dehydrierung in die gewünschte Λ*» -3-Ketoverbindung Übergeführt wird.
Diese Umwandlung kann durch eine modifizierte Oppenauer-Reaktion durchgeführt werden, bei welcher die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem Chinon als Wasserstoffakzeptor und in Gegenwart von Aluminium-tert.-butoxyd oder
Aluminiumisopropoxyd durchgeführt wird.
Die Einführung der Λ -Doppelbindung kann nach irgendeinem an eich bekannten chemischen oder mikrobiologi-
- 4 -BAD ORIGINAL
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- 4 -sehen Verfahren durchgeführt werden.
Ein Übliches chemisches Verfahren zur Einführung der ά -Doppelbindung besteht in der Behandlung dee 5-Ketoeteroids mit Selendioxyd. Die Dehydrierung alt der
Selenrerbindung wird vorzugsweise in einem tert.-Alkohol, z. B. tert.-Butanol als Lösungsmittel, durchgeführt. Mikrobiologisch kann die Doppelbindung durch Inkubieren
mit Coryntbaoterium simplex ATCC 6946 oder Bacillus sphaericue durchgeführt werden·
Die gleichzeitige Einführung der Δ - and Δ -Doppelbindungen kann duroh Halogenierung, rorzugswelse Broader ung, dee δ -3-Ketosterolde in 2- and 6-8teilung and
hierauffolgende Dehydrohalogenierung» z. B. durch Behandlung mit Kollidin, Lithiuncarbonat oder Aragonlt, erfolgen.
Sin anderes bekanntes Verfahren lur gleichseitigen
Einfahrung der Δ - und Λ. -Doppelbihdung oder «ur Einführung der Δ -Doppelbindung allein besteht darin» Am betreffende Δ - oder Δ * -3-Ketosteroid seit 2,3-M«yano-1,4-benzochinon zur Reaktion »uv bringen, wobei dieses
Chinon gegebenenfalls auch andere Subetituenten, z. B. 1
oder 2 Halogenatome in Stellung 5 und/oder 6, enthalten
kann»
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Dl· Verbindungen nach der Erfindung können, gegebenenfalls im Gemisch alt anderen aktiven Bestandteilen» in
einem flüssigen oder festen pharmazeutischen Träger aufgenommen werden und so parenteral oder peroral In form von
Lösungen oder |uspenslonen oder in Form fester pharmaaeutlsoher Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Pillen, Kapseln
oder beschichteten Tabletten, verabreicht werden« ^
Die Srflndung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert·
10 g 16cx-ithyl~progesteron und 30 g Chloranil wurden A Stunäen in $00 ml tert.-Butylalkohol ruckfließend gekocht. Saoh dem Abkühlen wurde das Überschüssige Chloranil
abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wurde ia 400 ml Methylenohlorid aufgenommen und dl··· Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser»
5 ^iger Iatriumchloridlöflung und schließlich wieder mit
fässer neutral gewasohen* Bach dem Eindampfen wurden etwa
7*4 g 3V20 Diketo- Ä4'6-äthyl-pregnadien erhalten. IHe VerbinduBÄ absorbiert· Im U.V.-Licht bei 282 nyu (£ - 25000).
Auf gleich* leise wurde i6c<-Butyl-progesteron in
das entsprechende Λ -Dtrivat übergeführt.
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10 g 16^-Methyl-progesteron und 30 g Chloranil wurden
3 Stunden in 1 Liter Xylol riickfließend gekocht. Das
Gemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbei- ' tet. Man erhielt 3f20~Diketo- ^4>6-16^-methyl-pregnadien
in einer Ausbeute von 6,5 g. Die Verbindung absorbierte im
U.V.-Licht bei 282 ayu (£» 24800).
10 g 16 -3-lBopropy!-progesteron und 25 g Chloranil
wurden 2 Stunden in 200 ml Isoamylalkohol und 100 ml Essigsäure rückfließend gekocht. Das Gemisch wurde nach dem Verfahren
von Beispiel 1 aufgearbeitet. Sie Ausbeute an 3,20-Diketo- &*' -locK-iBopropyl-pregnadien betrug 75 #· Die Verbindung
absorbierte im U.V.-Licht bei 280 eyu (£« 25500).
Durch eine Lösung von 40 g 16°<-Äthy!-progesteron in
300 ml gereinigtem Dioxan wurde 10 Minuten ein rascher Strom trockenen HCl-Gaηθa geleitet, wobei man die Temperatur unter
40° C hielt. Die Lösung wurde mit 25 ml Wasser und hierauf alt einer Lösung von 32 g (1,1 Moläquivalente) umkristallisiertem
Chloranil in 500 ml Dioxan behandelt und die Lösung bei 40° C 17 Stunden im Dunkeln stehen gelassen. Das Produkt
mm 7 mm
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wurde isoliert, indem man mit Äther extrahierte und den Ätherextrakt 4-mal mit Wasser, 4-mal mit 0,25 n-NaOH-Lösung
und schließlich mit Wasser neutral wusch, wobei man die Aufarbeitung in diffusem Licht durchführte· Der getrocknete
Extrakt wurde eingedampft, wobei man 30 g eines Feststoffes erhielt, aus welchem man Lösungsmittelspuren
im Vakuum entfernte. Der trockene Rückstand wurde in Äther gelöst und die Lösung Über eine Säule aus 90 g Aluminiumoxyd
laufen gelassen und mit 750 ml Äther durchgewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden auf
eine geringe Menge eingedampft und das Produkt aus Hexan, das etwas Äther enthielt, umkristallisiert, wobei man 25
g 16o(-Äthylpregna-4,6-dien-3,20-dion erhielt.
Eine Lösung von 10 g löCX-Isopropylprogesteron und
10 g Chloranil in 600 ml tert.-Butylalkohol wurde 1 Stun- f de unter Rühren rückfließend gekocht« Die Lösung wurde im
Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Tetrachlorkohlenstoff
gewaschen. Das Filtrat wurde hierauf 4-mal mit Wasser gewaachen und im Sieschrank 2 Stunden
stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfil-
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triert und das Filtrat hierauf 3-mal mit einer 2 1/2
Natriumbicarbonatlösung, 2-mal mit einer 5 #igen Hatriumbioarbonatlösung, 1-mal mit 5 #iger Natriumhydroxydlösung und
schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und hierauf die
Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 11,2 g eines Feststoffes erhielt, den man an 300 g Aluminiumoxyd
chromatographierte. Dieses Verfahren wurde in Dunkeln durchgeführt, um eine Photodimerisierung zu rerhüten. Die Eluierung mit Tetrachlorkohlenstoff und reinem Benzol lieferte
5,96 g 16 *-Isopropylpregna-4,6-dien-3f20-dlon,
10 g 3,20-Diketo-44>6-16^-äthylpregnadien und 7 g
Selendioxyd wurden 15 Stunden in 300 al Butanol und 10 ■!
Essigsäure rüokfließend gekocht. Nach dem Abkühlen wurde
das ausgefallene S elen abfiltriert und das iiltrat auf ein
kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung mit Wasser, mit einer eiskalten 5 ^igen HaOH-Lösung und schließlich Bit Wasser neutral gewaschen· Hacn dem Eindampfen und Kristallisieren erhielt man etwa 6 g 3,20-Diketo- Δ1»4»6-i6(*äthylpr#gfiatrien.
Die Verbindung absorbierte im D.V.-Lioht bei 233 */» (£ ■
11000), 252 vljM (6* 10000) und 300 »/U (£« 12500).
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Auf gleich· Welse wurden die entsprechenden 16^-
Methyl- und 16«-Propy!verbindungen hergestellt.
4 g 16 o<~Äthylpr«gna-4t&-dien-3»2Q-dion und 4 g
2,3-Dicyano-5»6-diohlorbenzochinon wurden 3 Stunden in 40
ml Dioxan rüclcfließend gekocht» Nach dem Abkühlen wurde die
Lösung mit ither rerdiinnt, filtriert und das PiItrat gründlich alt rerdünnter Hatriumhydroxydlösung und hierauf mit
Wasser neutral gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand 2-mal aus Äther um~
kristallisiert, wobei man 2,5 ti 16^X-A* thy lpregna-1,4»6-trien-3,20-dion^rhielt. Die Verbindung zeigte im U.V.-Licht
Abaorptionemaxiiia bei 225 ayu (f- 11400J, 250 (£« 9500) und
301 (£- 12200).
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer,
neuer i6X-Alkyl~progesteronderivate der allgemeinen Formsl
CH,
0-0
worin C1-C2 gesättigt oder ungesättigt und R ein gesättigter
alipliatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis A Kohlenstoffatomen
1st» dadurch gekennzeichnet, daß man in die entsprechende Δ-3,20-16 °<-Alkyl-pregnenv6rbindung,
die gegebenenfalls in 6,7- oder 1,2-Stellung ungesättigt
ist, eine Δ - und baw, oder 4 -Doppelbindung nach einem
an sich bekannten Verfahren einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Δ -Doppelbindung mit Hilfe
τοπ Selendioxyd einführt·
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η «•lehnet
, daß man die Δ -Doppelbindung durch Behandlung mit einem Chlnon einführt, das ein Oxydations-Eeduktionspotential
von unter - 0,5 besitzt.
BAD ORIGINAL
809902/0925
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---|---|---|---|
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GB3919763A GB1100534A (en) | 1963-06-21 | 1963-10-04 | 16-alkyl-pregnanes |
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---|---|
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-
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- 1964-06-19 BR BR16017464A patent/BR6460174D0/pt unknown
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GB1100534A (en) | 1968-01-24 |
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