DE1445638A1 - 9-{gamma[N'-(beta-Hydroxyaethyl)-piperazino]-propyl}-9,10-dihydro-9,10-aethano-(1,2)-anthrazen - Google Patents

Description

Heue für den Druck der Öff e dungsunt erlagen Aktenzeichen: P 14 45 638.3 uns« Zeichen: 20 230-BR/ro

Aruael-

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GIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

P 14 45 638.3 Case 5381/R Deutschland

9-{τίΝ^! -(ß-Hydroxyäthyl) -piperazine 3-pröpylj -9, 10-diiiydro-

Gegenstand der Erfindung ist das 9-{YtN^f>(ß-Hydroxyäthyl) -piperazino] -propyl} -9^ lO-diiiydro-9,10-äthano-Cl,&5«anthrazen der Formel

und sein© Salze.

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H 4 5 6-3 8^:

Die neue Verbindungund-Ihre Salze besitzen ^vrert·* ^- volle pharmakologisehe Eigenschaften, die z.B. tierexperimentell an der Maus* der Katze, der Bä^mwdllrättej dem Weiss-Pinseläffchen und dem Fisch Betta splendens lh Erscheinung treten* So zeigen sie zentralhenimeiide Wirkung* die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorisehen Stoffen, wie z,B. Mescaiin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertraguns gekennzeichnet ist»

Die neue Verbindung uiid ihre Salze können daher als Medikament zur Beeinflussung der Stimmungslage Verwendung finden.

Gegenüber bekannt en 9*AminQ«alkyl-9,10-dihydro« 9_J10-äthäno-(l,g)-anthra2enen zeichnen sie die neuen Verbindungen insbesondere durch ihr# afttideprissive Wirkung

IDie neue Verbindung und ihre äiizie werden dadurch hefgestelltj dass man in an sich bekannter Weise entweder

a) die Verbindung der Formel - ,

in der mindestens eine der benaohbart zu einem Stickstoffatom

/fJt?r;'.·,

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stehenden Methylengruppen durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, mit einem,zur Amid^Reduktion geeigneten Metallhydrid behandelt oder b) einen Ester der allgemeinen Formel

N-CS₂-CH₂-O-CO-R

worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellta hydrolysiert oder .

ο) eine Verbindung der allgemeinen Formel .

IV

'worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt« mit der Verbindung der Formel

V-CH₂-CH₂-OH

oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt oder d) die Verbindung der Formel

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VI

oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH₂-OH VII

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit Aethylenoxyd umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Salze mit basischen Mitteln in die freie Base oder die erhaltene freie Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

Als zur Amid-Reduktion geeignete Metallhydride können z.B. insbesondere Dileichtmetallhydride, wie Lithiumaluminiümhydrid, verwendet werden.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen

in den Verbindungen der Formeln IV und VII sind insbesondere mit starken.anorganischen Säure, z.B. Mineralsäuren" oder mit organischen Sulfonsäuren veresterte Hydroxy- · gruppen.. Zu nennen sind vor allem mit Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Alkan-sulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren,z.B. der p/*Toltiolsülfonsäure, veresterte

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Hydroxygruppen.

Gegebenenfalls können die reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formeln IV und VII auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden; so kann man gegebenenfalls die entsprechenden Alkohole in Gegenwart von veresternden Mitteln, wie Phosphorchloriden, Thionylchlorid, Aluminiumchlorid oder ρ-Toluolsulfonsäure, besonders aber in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, bei erhöhter Temperatur umsetzen. Die Reaktion der reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formeln IV und VII mit den Aminen der allgemeinen Formeln V bzw. VI gemäss den Verfahrensweisen c) bzw. d) wird in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, oder -ΦΙ carbonaten; oder geeigneten organischen Basen, wie z.B. tertiären Aminen, wie Triethylamin, durchgeführt. Ebenso wird die Umsetzung mit Aethylenoxyd in an sich bekannter Weise vorgenommen.

Zweckmässig arbeitet man in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol oder Butanol oder einem Keton.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der j ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung tibergeführt werden» z.B. mit basisohen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze Übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditlonssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasser stoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatischen, alieyqlische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Olykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Asoorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder BrenztraubensäurejPhenylegsig-, Benzoe-,■ p-Aminobenzoe-, Änthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salioyl- oder p-Aminosalioylsäure, ^^'-Methylen-bis-Cj-hydroxy-S-naphthoesäure), Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluol- sulfon-i Naphtlialinsuifonsäüreh oder Sülfahi!säure; Methionin, Tryptophan, Lyein oder Arginin. ν

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung' . dienen, indemvman die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

'•1

Die neuei.Verbindung kann als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen qder' flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert

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und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch \ wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten z.B. in peroral verwendbarer Form 25 - 300 mg, vorzugsweise 50 - 100 mg der aktiven Verbindung.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- 9 -
Beliplel Λ

Rohes β**[9,lO-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthryl]-propionsäure-N^t-(ß-hydroxy-äthyl)-piperazid, das wie unten angegeben erhalten worden ist, löst man in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und tropft die Lösung zu einer Suspension von 7,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran. Es wird zwei Stunden auf 50° erwärmt. Hierauf kühlt.man , ab und tropft nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15#ige Natronlauge und 24 ml Wasser zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Es verbleibt 9-I¹Y-(N¹-ß-Hydroxyäthyl-piperazino) -propylj-9,lO-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen als öliger Rüok- ' stand, den man in 100 ml Alkohol löst. Auf Zugabe von 10 ml alkoholischer Salzsäure (l0$ig) fällt ein Niederschlag aus, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält so 13,4 g 9-[γ-(N¹-ß-Hydroxyäthyl-piperazine)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-dihydroohlorid in weissen' Kristallen vom F. 266-268°.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermassen hergestellt:

Zu einer Lösung von 7 β ß-Hydroxyäthyl-piperazin in 75 wl Methylenchlorid tropft man unter Rühren 12 g

<---·■ v- ■ 1 ■ ■ ^

ß-19,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthry1]-propionylchlorid in 75 ml Methylenchlorid. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert den ausgefallenen Niederschlag

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- ίο -

ab. Das PiItrat wird eingedampft» Den Rückstand löst man in S-n. Salzsäure und extrahiert mit Aether. Der saure .Auszug wird alkalisch gestellt und mit Methylenöhlorid extrahiert. Das Methylenchlorid trennt man ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rüokstand wird ohne weitere. Reinigung für die ©rfindungsgemässe Umsetzung

H45638^:

- li -

Beispiel 2

Tabletten enthaltend die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

9_[7_(N'-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-9,lO-dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthrazen-dihydrochlorid

Talk

Kolloidale Kieselsäure

260 mg

250	mg
8	mg
2	mg

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Claims (2)

Patentansprüche·

1.) 9-w- [N¹-* ( ß*-Hydroxy-äthyl} -piperazino] -pr ppyif-. 9,10-,dihydrQ-9_J,10-äthano-(l,2)-anthrazen und seine Salze.

2. Pharmazeutische Präparätle^! ge^ehnzeichnet "durch einen Gehalt an einer der in Anspruch 1 genannten Verbindungen·. ""■ .; .ν . . .: - - ■-■■ .-.. :.' ; -

3· . Verfahren zur Herstellung von-9-7/-[N' -

(ß-Hydroxy-äthyl) -piperazino ] -propylj-9 > lO'-dihydro -9,10 -, äthano-(l,2)-anthrazen der Formel _ \ - .

N-CH₂^OH₂-OH■ ,

und von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet^ dass man in an sich bekannter Weise entweder

a) die-Verbindung der Formel '-'"■ '-■'■'· ·:-^:-'- ' " ^ ·

N-OH₂-CH₂-OH

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in der mindestens eine der benachbart zu einem Stickstoffatom stehenden Methylengruppen durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, mit einem zur Ämid^-Reduktion geeigneten Metallhydrid behandelt oder
b) einen Ester der allgemeinen Formel

CH„-0H„-0H_o-N

N-OH₀-OH₀-O-CO-R

/ 2 2

, III

worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, hydrolysiert

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH^-OH₀-OH₀-X

, IV

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit der Verbindung der Formel

N-OH₂-CH₂-OH

• V

oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt oder d) die Verbindung der Formel

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CH₁

:₂-cH₂-CH₂-i

VI

oder ein Salz dieser Verbindung.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH₂-OH

VII

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit Aethylenoxyd umsetzt und gegebenenfalls ansehliessend die erhaltenen Salze mit basischen Mitteln in die freie Base oder die erhaltene freie Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

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