DE1443894A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen Es ist bekannt, daß Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N -n-butyl-harnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen der Formel I die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten Z Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy mit 4-5 C-Atomen; Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl mit niedrigem AlkXlrest ; Phenyl, Benzyl, Benzyloxy; niedriges Alkanoyl; Aroyl; Trifluormethyl ; eine Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Nitril- oder eine gegebenenfalls durch niedrige Alkylreste substituierte Carbamylgruppe; Wasserstoff oder, falls Z = llydroxy oder Carboxy, auch Halogen., niedriges Alkyl, bzw. niedriges Alkoxy, Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff-oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 bis 8 0-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, ithrl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Caclohexytrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloaikyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) mit der Gruppe substiuierte Benzolsulfonyl-isocyanate, - carbaminsäureester-thiocarbaminsäureester,-carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulf. onamide der Formel oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-halogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderen Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert, f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel durch Acylierung den Rest einfUhrt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, g) in Benzolsulionylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy- bzw.
  • Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe oder eine durch Phthalimidbildung geschützte o-ständige Carboxygruppe darstellt, diese durch Verseifung freilegt oder gegebenenfalls die Schutzgruppe katalytisch abspaltet und die Veriihrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.
  • Anstelle der Benzolgulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungeprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureaniden wie Caprolactam oder Butyrolactam,-ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
  • Bei Verwendung von Benzolsulfonylisocyanaten oder den oben -erwKhnten Umsetzungsprodukten mit SKureamiden ist es erforderlich, als Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung oder eine in o-Stellung zur Carbonamidgruppe stehende Carboxygruppe auch durch Ringschluss zum Plitalimidderivat zu schützen.
  • Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäurester bzw.
  • -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt ftir die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Mono-thiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen bzw. niedrigen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Pällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
  • Als Carbaminsaurehalogenide eigenen sich in erster Linie die Chloride.
  • Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsülfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmolekills unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substitulerten Benzolsulfouylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolßulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnsto@ fe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
  • Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NU-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, Bzw. von PhenylharnstoffeA der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffe der Forme R1-NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenylriste substituiert sowie direkt oder auch über e4n BrüCkenglied wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein kennen oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel Rl-NS-CO-NH-R1 auszugehen und diese mit -substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
  • Der Ersatz des Schwetelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wassorstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
  • Die Verwendung von Phtalimiverbindung bei Z = Carboxyl in ortho-Stellung zur Carbonamidgruppierung ist grundsätzlich bei allen Reaktionstypen möglich, Die Aufspaltung des Phtalimidrestes kann durch Alkali erfolgen, sie tritt allgemein aber bereits bei der Reaktion oder bei der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte ein. Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen.
  • Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen we itgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
  • Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Als AusgangBstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeitdie folgenden genannt: andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R1 beispielsweise folgende Reste enthalten: Xthyl-, Propyl-, isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, geradkettige oder verzweigte Pentyl Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylrest.
  • Diese Reste können, sofern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein, wio beispielsweise die #-Butoxypropyl-, -Äthyoxypropyl-, #-Poropoxypropyl- oder W-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelverbindungen.
  • Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloalkphatischen, gegebenenfalls siit Alkyl bzw Alkoxy substituierten Kohlenwaseerstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest; Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, oder Tsopropoxy-cyclohexyl soie der Cyclopentyl-, Cycloheptyl und Cyclooctylrest.
  • Endlich sind noch Cycloalkylkylreste wie Cyclohexylethyl oder Cyclohexyläthyl als geegnete substituenten zu erwähnen, sowie solche cycloalkyl- bzw. Cycloalkylakylreste nit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wie Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verffitterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer einer eine längere Zeitdauer bestimmte.
  • So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-/fl-(ß-2 Carboxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 5 - 10 % bewirkt, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
  • Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(ß-2-Hydroxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N' -nbutylharnstoff in einer Dosierung von 2 mg/kg oder den N-[4-(ß-2-Hydroxybenzamidoätyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclollexpl-harnstoff in einer Dosierung von 15 mgJkg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
  • Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
  • Belspiel 1 : N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff 18,8 g 4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 208 - 2090) werden zusammen mit 13,8 g Kaliumcarbonat und 300 ml Aceton 1 Stunde gerUhrt. Dabei wird bis zum Sieden des Acetons erhitzt. Anschließend tropft man bei Siedetemperatur des Acetons 6,3 g Cy. clohexylisocyanat zu und rilhrt 4 Stunden unter weiterem Kochen nach. Man engt im Vakuum ein, löst den erhaltenen Rückstand in ca. 2 1 Wasser auf dem Dampfbad, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene RUckstand wird In 1 %igen wässrigem Ammoniak aufgenmmen und durch Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure wieder ausgefällt. Der so erhaltene N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo-1lexy1-harnstoff schmilzt nach dem Smkristallisieren aus Methanol/ Dioxan bei 197 - 1990.
  • In analoger Weise erhält man aus dem gleichen 4-(ß-4-n-Butoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 202 - 20k0 (aus Mehtnol/dioxan) und unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N-5.-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfony17-N'-n-but} harnstoff vom Schmelzpunkt 203 - 205° (aus methanol).
  • Beispiel 2: N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)--benzolsfoxyl]-N'-i sobutvlharnstoff 13,6 g Qucksilberclorid werden in 120 ml Wasser gelöst.
  • Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 50 ml 2n Natronlauge. Zu dem ausgefällten Quecksilberoxyd gibt man 18 g N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N' isobutyl-thioharnstoff (Schmlzpunkt 124 - 126°C), hergestellt aus #-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl und isobutylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat), gelöst in 80 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen in Natronlauge und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 400C. Man rührt 2 1/2 Stunden bei 40 - 5000 nach, saugt das entstandene Quecksilbersulfid ab und wäscht mit wenig Wasser. Das Filtrat wird mit Kohle geiclärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
  • Man erhält einen Niederschlag von N-ffi-(ß-4-n-Butoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff, den man mit Wasser wäscht und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 210 - 21200.
  • Beispiel 3: N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl) harnstoff Ein Gemisch von 10 g N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl2-harnstoff (Schmelzpunkt 219 - 2200), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläthcr, 1,7 g Eisessig und 8,8 g Cyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol.
  • Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamido-athyl) enzol-sulonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt.
  • Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Methanol bei 190 - 1920.
  • Beispiel 4: N-[4-(ß-2-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl harnstoff 20,5 g 4-(ß-2-Benzyloxy-benzamldoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 180 - 1830) werden in 250 ml Aceton suspendiert.
  • Man gibt 13,8 g gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nun werden 6,25 g Cyclohexyl-isocyanat zugetropft. Nach 7 1/2-stUndigem Nachrühren bei Siedetemperatur des Acetons wird dieses im Vakuum abdestilliert.
  • Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert vom Ungelösten ab, klart mit Kohle und säuert das Filtrat an. Der erhaltene rohe N-[4-(ß-2-Butoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 173 - 1770.
  • In analoger Weise erhält man unter Verwendung des oben genannten Sulfonamids und Methyl-cyclohexyl-isocyanats den N--(ß-2-Benzyloxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methyl-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 165 - 1670.
  • Beispiel 5: N-[4-(ß-2-Hydroxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 1 g des nach Beispiel 4 erhaltenen N--(ß-2-Benzoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs wird in ca.
  • 150 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Palladium-Mohr schüttelt man die Lösung in einer Hydrierente mit Wasserstoff. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der erhaltene N-[4-(ß-2-Hydroxy-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 191 - 1930.
  • Beispiel 6 : N-[4-(ß-2-Carboxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 34,4 g 4-(ß-2-Phtahalimido-#-methyl-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 165 - 1710C) werden in 500 ml Aceton gelöst.
  • Man fügt 27,6 g gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden. Nun werden 12,5 g Cyclohexyl-isocyanat zugetropft. Nach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluss und gleichzeitigem Rühren wird das Aceton aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit Salzsäure erhält. man einen Niederschlag, den man erneut in 1 figem Ammoniak löst. Nach Filtrieren und Ansäuern kristallisiert der N-[4-(ß-2-Carboxnyl-benzamido-#-methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff aus. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 - 1710 (unter Zersetzung.
  • In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Phthalimidoäthyl)benzlsulflonamid (Schmelzpunkt 225 - 227°C) den N-[4-(ß-2-Carboxyh-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo hexylharnstoff vom Schmelzpunkt 161 - 163°C (unter Zersetzung) sowie unter Verwendung des eben genannten Benzolsulfonamids und Isobutyl isocyanats den N-[4-(ß-2-Carboxnyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-Jsobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 145 - 160C (unter Zersetzung).
  • Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man an Stelle des Phthalimids das 4-(ß-2-Carboxy-benzamido-äthl)-benzolsulfonamid unter. Verwendung eines Überschusses an Kaliumcarbonat in Acetion mit Isobutylisocynant umsetzt.
  • In analoger Weise erhält man: aus dem 4-(ß-2-Carboxy-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylisocyanat den N--(ß-2-Carboxy-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonylS-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 117 - 1180 (Z), aus dem 4-(ß-2-Carboxy-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid und 4'-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(ß-2-Carboxy-4-chlor-benzamido-äthl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 109 - 1100 (Z).
  • Beispiel 7: N-[4-(ß-3-Trifluormethyl-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-- cyclobexyl-harnstoff 18,6 g 4-(ß-3-Trifluormethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamld (Schmelzpunkt 145-147°, aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5° tropfenweise mit 6,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Studen nachrühren, verdünnt mit Wasser und etwas Methanol, filtriert und säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form ausfallende N-[4-(ß-3-Trifluormethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 160 - 1620.
  • In analoger Weise erhält man: N--(ß-3-Trifluormethyl-benzamido-äthy1)-benzolsulfony-Ntbutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 - 1460 (aus Methanol), N--(ß-3-Trifluormethyl-benzamido-dthyl)-benzolsulfony-N-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 1770 (aus Methanol).
  • In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-4-Cyan-benzamido-äthyl-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 237 2380, aus Dimethylformamid/Wasser) den N-[4-(ß-4-Cyan-benzamido-äthyl)-benzolfonyl]-N'- cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 1980 (aus Dimethylformamid/Wasser), den N[4-(ß-4-Cyan-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzapunkt 192 - 1930 (aus Methanol), und den N-[4-(ß-4-cyan-benzmido-ätyl)benzolsulfonl]-N'-(4-mehtylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 198 - 1990 (aus Methanol), aus dem 4-(ß-4-Trifluor-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 216 - 2170) den N-[4-(ß-4-Trifluormethyl-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 205 - 2060 (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(ß-4-Trifluormethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 213 - 2140 (aus Dimethylformamid/Wasser), aus dem 4-(ß-4-Metylsulfonyl-benzamido-äthyl-benzolsulfonamid (Schmelz punkt 238 - 2400) den N-[4-(ß-4-Methylsulfonyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 212° (aus Dimethylformamid/ Methanol) und den trans N-[4-(ß-4-Methylsulfonyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 - 2110 (aus Dimethylformamid/Methanol aus dem 4-(ß-4-Benzoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonmaid (Schmelzpunkt 2420) den N-[4-ß-4-Benzoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 2180 (aus dimethylformamid/Wasser und den trans N-[4-(ß-4-Benzoxy-benzamido-ätyl)benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexy)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2240 (aus Dimethylformamid/Wasser): aus dem 4-(ß-3-Trifluormethylbenzamido-äthyl)benzolsulfonamid (Schmelzpunkt i45 - 1470C) den N-9-(ß-3-Trifluormethylbenzamido-ithyl)-benzolsulfonylS-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 181 -182 5°C (aus Methanol; aus dem 4-(ß-4-Methylsulfonylbenzamido-§thyl)-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 238 - 240°C) den N-5-(ß-4-Methylsulfonylbenzamido-äthyl)-benzolsulronylu-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 - 1910C (au. Methanol/ Dimethylformamid); aus dem 4-(ß-4-Benzyloxybenzamido-äthyl)benzaolsulfonamid (Schmelzpunkt 242°C) den N-9-(ß-4-Benzyloxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonylS-N-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 206 - 2070C (aus Dimethylrormamid/wasser); aus dem 4-(ß-4-Phenylbenzamido-äthyl)benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 281 - 283oC) den N-[4-(ß-4-Phenylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohoxyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 2220C (Zers.) (aus Methanol); aus dem 4-(ß-4-tert. butylbenzamido-äthyl)-be zolsulfonamid (Schmelzpunkt 2080C) den N-[4-(ß-4-tert. Butylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-llarnstoff vom Schmelzpunkt 201 - 202 50C (aus Methanol), den N-[4-(ß-4-tert. Butylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 160 - 160°C (aus Methanol, den N-[4-(ß-4-tert. Butylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 190 - 1910C (aus Methanol) und den N-5-(ß-4-tert. Butylbenzamido-äthyl)-benzlsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 180 - 181 0C (aus Methanol); aus dem 4-(ß-2-Acetylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 - 2150C) den N-[4-(ß-2-tert. $Butylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1810C (Zers.) aus Methanol) und den N-[4-(ß-2-tert. $Butylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184 -1850C (aus Methanol); aus dem.
  • 4-(4-Methylmercaptobenzamidomethyl)-benzolßulronumid (Schmelzpunkt 195°C) den N-[4-(4-Methylmercaptobenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclolie-xyl.harnstoff vom Schmelzpunkt 191 - 19200 (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(4-Methylmercaptobenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl).harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 204 -205°C (aus Dimethylformamid/Wasser); aus dem 4-(ß-2-Hydroxy-4-chlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172-174°C) den N-[4-(ß-2-Hydroxy-4-chlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 - 206 °C (aus Mcthanol/dioxan), den N-[4-(ß-2-Hydroxy-4-chlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-40metylcyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunlet 203 -20500 (aus Methanol und den N-[4-(ß-2-Hydroxy-4-chlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N-@-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 171 - 173°C (aus Äthanol).
  • Beispiel 8: -N-[4-(ß-4-Methylmrcapto-benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-eyc loiicxyl-harns toff 40,8 g -N-[4-(ß-4-Methylmrcapto-benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-methurocthan (Schmelzpunkt 195 - 1970, aus Dimethylformamid/ Wasser) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 700 unter Rühren. tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 - 1300, wobei nach kurzer Zeit unter Methanolentwicklung die Reaktion einsetzt. Nach 1 Stunde wird abgekühlt.
  • Der gebildete Sulfonylharnstoff fällt aus und wird aus Dimethyl formamid/Wasser umkristallisiert. Der so erhaltene N--(ß-4-Methylmrcapto-benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei. 212 - 2130.
  • In analoger Wetse erhält man den trans-N-[4-(ß-4-Methylmrcapto-benzamido-äthyl)-benzolsufonyl] N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2130 (aus Dimethylformamid/Wasser).
  • Beispiel 2: N-[4(γ-4+-Carboxy-benzamido-propyl)benzolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff 7 g N-4- (γ-4+-Carboxy-benzamido-propyl)benzolsulfonjamid (FP. 148 -1490) werden in 100 ml Aceton und 19,4 mi 2n Natronlauge gelöst und unter Rühren und KUhlung (o - 50) mit 2j5 g Cyclohexyliscoyanat tropfenweise versetzt. Nach Beendigung des Pintropfens läßt man 3 Stunden nachrühren und dabei die Temperatur auf 200 ansteigPn.
  • Dann säuert man an, entfernt das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur und extrahiert den Rtickstand mit 1 %igem Ammoniak. Der mit Säure ausgefällte harnstoff wird aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert Schmelzpunkt 163 - 1640.
  • Beispiel 10: N-[4-(2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N-(4-methylcyclohexyl )-harnstoff 10 g N-[4-(2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (FP. 184°) werden in 80 ml Aceton und 32,5 ml 2n Natronlauge gelöst, auf 0 - 50 abgekühlt und unter Rühren Tropfenweise mit 4,6 g Metylcyclohexylisocyanat versetzt. Während 3 Stunden NachrUhrens laßt man die Temperatur auf 200 ansteigen, säuert an und entfernt das Aceton am Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur. Der Rückstand wird mit 1 igem Ammoniak extrahiert, das Extrakt angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Man kristallisiert aus Äthanol/Wasser um und erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 180 - 1810.
  • In analoger Weise erhält man: aus dem N-[4-(ß-2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (FP. 2070 ) den N-[4-(ß-2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 1930 (aus Äthanol), den N--(ß-2+-Hydroxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyIN1-(4-methyl cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1880 (aus Äthanol/Wasser), den N-[4-(ß-2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl harnstoff vom Schmelzpunkt 1520 (aus Isopropanol/Wasser), aus dem N-[4-(ß-2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (FP. 1960) den N-[4-(ß-2+-Hydroxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonoyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1580 (aus Äthanol/ Wasser), aus dem N-[4-(γ-3+-Acetoxy-benzamido-propyl)-benzolsulfonamid (FP. 1370) den N-[4-(γ-3+-Hydroxy-benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 173 - 174,50 (aus Äthanol/Wasser).
  • Während der Darstellung im alkalischen Milieu erfolgte Entacety lierung der Hydroxygruppe.
  • Beispiel 11: N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutlharnstoff 3¢8 g N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N' isobutyl-isoharnstoff-methyläther (als öliges Rohprodukt erhalten durch Umsetzung von N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamidoäthyl)-benzol sulfonyl]-N'-isobutyl-thioharnstoff mit Quecksilberoxyd in Methanol) werden mit 50 ml konz. Salzsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt, verdünnt mit Wasser und saugt den N-[4-(ß-4-n-Butoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl harnstoff ab, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 210 -2120 schmilzt.
  • Beispiel 12: N-[4-(ß-4-n-benzophenon-4-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff 11.5 g 4-(ß-Benzophenon-4-carbonamido-äthyl )-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 240 - 242°C) werden mit 8 g fein gepulvertem kaliumcarbonat in 100 ml Aceton gegeben. Man rührt und erhitzt unter Riickfluß zum Sieden. Nach 1 Stunde tropft man unter weiterem rühren und Erhitzen 3,6 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 4 Stunden bei Siedetemperatur des Acetons nach.
  • Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert, der erhaltene RUckstand wird mit Wasser und Salzsäure behandelt. Der erhaltene kristallbrei wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält in guter Ausbeute den N--(ß-Benzophenon-4-carbon amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff als Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus M<'.thanol/Dioxan schmilzt die Substanz bei 222 - 224°C.
  • In analoger Weise erhält man aus dem obengenannten Benzolsulfonamid unter Verwendung von 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanat den N--(ß-Benzophenon-4-carbonamido-Sthyl)-benzolsulfonyl7-N-4-methyl-cyclohexl-harnstoff vom Schmelzpunkt 217 - 2190C (aus Methanol/Dioxan).
  • Beispiel 13s N-[4-(ß4-Pheyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 3, 2 g N-[4-(ßaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N-cyclohexylharnstoff werden in 5 ccm 2n Natronlauge gelöst; dazu tropft man 2,2. g p-Diphenyl-carbonsäurechlorid und erhitzt 5 Stunden auf 40°C. Das Reaktionsprodukt wird dann abgesaugt, mit Äther gewaschen und in verdünntem Ammoniak gelöst; nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. ausbeute 85 %; Schmelzpunkt 226 - 227°C.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel worin Z Alkyl Cycloalkyl,-Alkoxy, Cycloalkoxy mit 4 - 5 C-Atomen; Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl mit niedrigem Alkylrest; Phenyl, Benzyl, Benzyloxy; niedriges Alkanoyl; Aroyl; Trifluormethyl; eine IIydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Nitril oder eine gegebenenfalls durch niedrige Alkylreste substituierte Carbamylgruppe; Z'Wasserstoff oder falls Z = Hydroxy oder Carboxy, auch Halogen, niedriges Alkyl bzw. niedriges Alkoxy Y einen geraden oder verzweigten Koiiienwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Saucrstoff- oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyc lohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw.
    Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen bedeuten und. deren Salze.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) mit der Gruppe substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäueester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurenalogenide oder -harnstoffe mit R'-substituierten Aminen oder gegebenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Z = OH oder COOH diese Reste durch Veresterung geschützt sind oder b) Benzolsulfonami. de der Formel oder gegebenenfalls deren Salze nii 1 R1 -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureesten, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurchalognidn oder Harnstoffen umsetzt, c) ) entsprechend substituierte Benzolsul fonyl-halogenide mi L Harnstoffen, , Tsoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt ud die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-i soharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäthr oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert, (1) in entsprechend subst@ tuierten Bllzolsulfonyl- thioharriRto rfcn das Schwefelaton durch ein Sauerstoffatom austausclit c) entsprecllende benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert f) in enzlsulfonylharnstoffe der Formcl durch Acylierung den Rest einftihrt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann; g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel in der Z eine durch Veresterung geschützt Hydroxy- bez. Carboxygruppe oder eine durch Verätherund geschützt Hydroxygruppe oder Z eine durch Phthalimidbildung geschützt zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe darstellt, diese durch freilegt oder gegebenenfalls die Schutzgruppen katalytisch abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren Salze, gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
  4. 4) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Ditates mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Benzolsulionylharnstoff oder dessen Salz.
DE19641443894 1964-06-26 1964-06-26 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1443894C (de)

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