DE1443890A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von enzclsulfonyl-harnstoffen Es ist bekannt, dass Benzolsulfonyl-harnstoffDerivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
  • Insbesondere der N-(4-amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff und der N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden Figenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen der Formel I die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel beiaten Z,Z' Halogen, Alkyl mit 1v4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei Z und Z' gleich oder verschIeden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxyrest bilden können, Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Saurestoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Bezyl-, Phenyläthyl- Cyclohexylmethyl, Cyclohexyluthylrest, einen durch Methyl, Ätyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl, oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoffcder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl-bzw. Oycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, oder--harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulfonamide der Formel oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt. c) entpsrechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, IsothioharnBtoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Stege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäthei , Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabnsäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht oder e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolßulfenylharnstoffe oxydiert oder f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in bekannter Weise durch Acylierung den Rest einführt.
  • Anstelle der Benzoluulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
  • Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzws -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt fUr die Rl-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäuresster.
  • Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
  • Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoff moleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylresteein- oder zweifach substituiert sein.
  • Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
  • Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1 -NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der ; Formel R1-NH-CO-NH2-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharmstoffen der Formel R1-NH-CO-N(C6H5)a, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch Uber ein Brückenglied wie -OH2-, NH-, -0- oder -S-miteinander verbunden sein können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-R1 auszugehen und diese mit subetituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
  • Der Ersatß des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Answendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natiumperoxyd oder saipetriger Säure ausgeführt werden.
  • DWe. ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den Jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
  • Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe aubatituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele tU-r den Bestandteil dieser Formel seien - ohne Anepruch auf Vollständigkeit -die folgenden genannt: Andererseits werden als Ausgangsverbindungn solche verwendet, die als @1 beispielsweise folgende Reste enthalten: \ Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylreat.
  • Diese Reste können, sofern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefelatome unter brochen sein, wie beispielsweise die #-Butoxypropyl-, #-Äthoxypropyl-# -Propoxypropyl- oder #-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelvebindungen.
  • Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw, Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der cyclohexlrest; Methyl-, Äthyl-Propyl oder Ieopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Isopropoxy-cyclohexyl sowie der Cyclopentyl-, cyclohepty.- und Cyclooctylrest.
  • Endlich sind noch cycloalkyalkylreste wie Cyclohexyl methyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähneh, sowie solche Cycloalkyl- bzw.
  • Oycloalkylalkylreste mit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt tet, wie Die blutszuckersenkend Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden.. dass man sie in dosen von 10 mg/kg an Kaninohen verfütterte und den Blutzuckerwert nach dor bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestfpunte, So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-(@-3, Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]N'-(4-@@ethyl-oyolohexy)-harnstoff nach 3 Stunden eine @lutsuckersenkung von 30 % bewirkt,während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
  • Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.
  • Verabreicht man den N-[4-(ß-3, Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N--(I3-3,5-Di methoxy-benzamidoäthyl) -benzolslfonyl7-N' -cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
  • Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren rräparat.en mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildüng führen, appliziert werden.
  • Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werdent Alk%isohe Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumßtearat enthalten.
  • Beispiel 1: X (ß-3. 5-Dimothoxy-benzamidoäthyl)-benzolaulfoCyl7-N cyclohexyl-harnstoff 18,2 g 4-(ß-3,5-dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzoluslfonamid (Schmp. 151 - 15300, hergestellt aus 4-(ß-Amino-äthyl) benzolsulfonamid und 3, 5-Dimethoxy-benzoylchlorid) werden in 200 ml Aceton mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in wenig Wasser versetzt. Man gibt weiter Wasser su, bis eine klare Lösung entstanden ist, tropft unter Rtlhren bei Raumtemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 stunden bei Zimmertemperatur nach.
  • Ein entstandener leichter Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt.
  • Man saugt das ausgefällte Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol-Wasser um. Der N-[4-(ß-3,5-Dimethyox-benzamidoätyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 184 - 186°C.
  • In analoger Weise erhält man den: N-[4-(ß-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexy)-harnstoff vom Schmp. 209 - 210°C N-[4-(ß-3,5-Dimethoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, Schmp. 178 - 1800C.
  • In an d oger Weise erhält man aus 4-(3,5-Dimethoxybenzamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 189 - 191°C) den: @-[4-3,5-Dimethoxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclchexyl-harnstoff, Schmp. 160 - @@@@@@ @-[4-(3,5-Dimethoxy-benzemido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-@4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff, Schmp. 190 - 19200.
  • Beispiel 2: N-[4-(3-Methl-4-chlorbenzamidomethyl)-benzolsuflonyl]-N'-cclohexyl-harnstoff 12-g 4-(3-Methyl-4-chlorbenzamidomethyl)-ben&olsulfonamid (Schmp. 204°C) werden in 110 ml Aceton und 18 ml 2n NaOH gelöst und bei 0 - 5°C 5 g Cyclohexylisocyanat langsam unter Rühren eingetropft. Danach rührt man 3 Stunden nach und lässt dabei die Temneratur auf Zimmertemperatur ansteigen. Man säuert mit 2n HC1 an und destilliert das Lösungemittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 1 %igem ammoniak extrahiert, das Extrakt angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert (Schmp.
  • 18700) Analog wurden dargestellt: N-[4-(3-Methyl-4-chlorbenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 18000 (aus Äthanol), aus dem 4-(ß-3-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl) -benzolsulfonamid (Schmp. 180 - 181°C): N-[4-(ß-3-methyl-4-chlorbenzamidoäthy)-benzolsulfonyl]-N'-nharnstoff vom Schmp. 17800 (aus Mehtanol/Wasser) N-[4-(ß-3-methyl-4-chlorbanzamidoäthyl~-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 1840C (aus Äthanol/Wasser) N-[4-(ß-3-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 19100 (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 159°C: N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp 2095C (aus Äthanol/Wasser) aus dom 4-(ß-3-chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 145°C): N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolasulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 15100 (aus Methanol N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl] -N'-cychexyl-harnstoff vom Schmp. 16800 (aus Äthanol) aus dem 4-(2,3-Dimethylbenzamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 20200): N-[4-(2,4-Dimetylbenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197 - 199 °C (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-2, 4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfoamid (Schmp. 173°C): N[4-(ß-2,4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-oycohexyl-harnstoff vom Schmp. 208°C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid/Wasser N-[4-(ß-2,4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-wethyloyclohetyl)-harnttoff vom Schmp. 177°C (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-2,5-dimethylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 141°C): N-[4-(ß-2,5-Dimethylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 184°C (aus Äthanol) Beispiel 3: N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-heranstoff 17,5g4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 - 178°C) werden in 250 ml Aceton mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat 1 Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliesend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 6 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man destilliert das Aceton im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in ca.
  • 3 1 Wasser auf, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur weiteren Reinigung in 1 1 %igem Ammoniak gelöst. Nach erneuter Filtration wird das erhaltene Filtrat angSEuert und das Kristallisat nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert.
  • Sohmelzpunkt 203 - 204°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 4-[#-2-Methyl-4-chloro-benzamido-ätjyl)-benzolsulfonamid und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-metyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmel8punkt 190 - 191°C (aus Methanol).
  • Analog wurden dargestellt: N-[4-(ß3,5-Dipropxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoft vom Schmelzpunkt 172 - 17400 (aus Methanol) durch Umsetzung von 4-(ß-3,5-Dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid1 Schmelzpunkt 185 - 18700 undCyclohexylfsocyanat sowie der 8 a.
  • N-[4-(ß-3,5-dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff aus dem oben genannten Sulfonamid und 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanat, Schmelzpunkt: 170 - 17200 (aus Methanol), sowie der N--(ß-3, 5-Dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-n-butyl-harnstoff aus dem oben genannten Sulfonamid und Dutyl-isocyanat, Schmelzpunkt 170 - 172°C (aus Isopropanol).
  • Beispiel 4: N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff a-) N-[4-(ß-2 , 6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-thioharnstoff 16,6 g 4-(ß-2, 6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174 - 17500) und 13,8 Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 7 g Cyclohexylsenföl zu und rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand auf dem Dampfbad in ca.
  • 3 1 Wasser bei 45°C gelöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzshure an. Zur weiteren Reinigung wird der N-[4-(ß-2, 6-Dimethyl-bensamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-thioharnstoff in 1 %igem Ammoniak gelöst und nach Filtrieren die Lösung mit Salzsäre angesäuert.
  • Das Kristallisat schmilzt nach dem Absaugen, Trocknen und Unkristallisieren aus Methanol bei 171 - 17300. b ). N-[4-(ß-2, 6-Dimethyl-benzamido-äthyl ) -benzolsulfonvl7-N'-cyclohexyl-harnstoff 3,4 g Quecksilberchlorid werden in 30 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 12,5 ml 2n Natronlauge. Zu dem aus gefällten Quecksilberoxyd man 4,5 g N-[4-(ß2,6-Dimethylbenzamido-ätyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff, gelöst in 20 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen ln Natronlauge und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 40°C. Man rührt 2 1/2 Stunden bei 40 - 50°C nach. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen.
  • Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-[4-( 2, 6-dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt und mit Wasser wäscht und aus Aethanol umkristallisiert.
  • Der Schmelzpunkt liegt bei 191 - 19300. o) N-[4-(ß2,6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-iso-harnstoff-metyläther 2,5 g Quecksiberoxyd werden in 40 ml methanol suspendiert. man erwärmt auf 40°C und estzt anschliessend 4,73 g N--(ß-2,6-Dimethy1-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff, gelöst in 60 ml Methanol und 25 ml Dioxan zu.
  • Die Suspension wird 5 Stunden bei 400C gerührt. Man filtriert vom entstandenen Quecksilbersulfid und fällt aus dem Filtrat durch Anspritzen mit Wasser den N-[4-(ß-2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-metyläther als Kristailisat aus. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136 - 138°C. Die gleiche Substanz kann erhalten werden durch Umsetzung von Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonsäurechloird und N-Cyclohexyl-ischarnstoff-methyl-äther. d) N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-enzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N-@@@@@@chexyl-harnstoff 3,7 @@-[4-(ß2,6-bensamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-ischarnstoff-methyläther werden mit 100 ml kons, Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitst.
  • Der ausgefallene N-[4-(ß2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-bensolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 191 - 193°C.
  • Beispiel 5@ N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff a) N-[4-(ß-2Methyl-6-chlor-benamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyhclohexyl-parabensäure 14,9 g 4-(ß-2Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 200 ml Benzol mit 8 g Cyclohexyl-parabansäure und 4 g Triäthylamin 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man erhält erst eine klare Lösung, dann Kristallausscheidung von N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N§-cyclohexyl-parabanedure.
  • Nach Stehen über Nacht saugt man ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Metanol/Dioxan um. Die erhaltene Substanz schmilzt bei 211 - 21300. b) N-[4-(ß-2-methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 5 g des nach a) erhaltenen Parabansäure-Derivates werden in 50 ml Dioxan und 100 ml ln Natronlauge 45-Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung, die man nach Beendigung den Erhitzens mit verdünnter Salzsäure versetzt Die auegeachiedenen Kristalle werden abgesaugt. Der Schmelgpunkt des so erhaltenen N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl~benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnetoffe liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 203 - 20400.
  • Beispiel 6: N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl~ )-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 41 g N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benæolsulfonylJ-methylurethan (Schmelzpunkt 175 177°C). werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 700C unter R 2hren tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 - 130°C, wobei nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt, Nach 30 Minuten wird abgekühlt; der gebildet Sulfonylharnstoff fällt aus und wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-athyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoffs beträgt 195 - 196°C.
  • Beispiel 7: N-[N-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-thyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff Ein Gemisch von 9,9 g N-[4-(ß-2-methyl-4-chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-hernstoff (Schmelzpunkt 1940), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 3,2 g 4-Methylcyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als Rohprodukt erhaltene N--(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamldo-äthy-1)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-hflrnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 196 - 197°C.
  • Beispiel 8: N-[4-(ß-3,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 16,6 g 4-(ß-3,4-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelspunkt 190°C) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton bei 0 - 5°C unter Rühren mit 6,5 g cyclohexyl-iscyanat versetzt. Man lässt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und etwas Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus dimethylformaid/ Wasser um. Der Schmelzpunkt des N-[4-(ß-3,4-Dimethylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffs liegt bei 194 - 195 0.
  • In analoger Weise erhält man: I-- (ß~) ,4-dimethylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 172-17400 (aus Dimethylformamid/Wasser) aus dem 4-(ß-3,4-Dichlorbenzamido-äthyl)benzolgulfonamid (Schmp. 171-172°C) N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-enzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 187 - 189°C (aus Dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4 methylocyclonexyl-harnstoff vom Sohmp. 192 - 194°C 9aus Dimethylforamid/Wasser) aus des 4-(ß-3-chlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolaulfonamid (Schmp. 198-200°C) @-[4-(ß-3-Ohlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolzulfonyl]-N'-cycohexyl-harnstoff vom Schmp. 207 - 209°C (aus Dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß-3-Chlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstof vom Schmp. 200 - 20200 (aus Dimethylformamid/Stasser) aus dem 4-(ß-2,6-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 182 - 18400) N-[4-(ß2,6-dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Scmp. 206 - 207°C (aus Dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß-2,6-Dichlor-benzamido-äthyl)-enzolsulonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmp. 189 - 19100 (aus Dime thylformamid/ ltaseer) N-[4-(ß-2,6-dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 180 - 181°C (aus Methanol) aus dem 4-(ß-2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzol @ sulfonamid (Schmp. 162°C) @ N-g ß-2, 5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzileulSonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 184 - 185°C (aus Methanol) N-[4-(ß2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmp. 169 - 17100 (aus Methanol) aus dem 4-(ß-2, 4-dichlor-benzamido-äthyl)-Benzoleulfonamid (Schmp. 162 - 164°C) N-[4-(ß2,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsuflonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197 - 198°C (aus dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß2,4-Dichlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-butil. harnstoff vom Schmp. 186 - 188°C (aus Dimethyl formamid/Wasser)

Claims (1)

  1. Patentanspruch 1) Verfahren zur Heretellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel worin Z,Z' Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei Z und Z' gleich oder verßchieden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxydrest bilden können einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff- oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyl äthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl ; Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff-oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl methylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen bedeuten und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe substituierte Benzolaulfonylisocyanate, carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulfonamide der Formel oder' gegebenenfalls deren-Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäreestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylischticharnstoffäthr oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrclysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom aus tauscht oder e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. 3enzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in bekannter Weise durch Acylierung den Rest 2) Bensoloulfonylharnstoffe der Formel worin Z, Z' Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei Z und Zu gleich oder verschieden sein können und Z und Z' zusammen einen Mehtylendioxydrest bilden können Y einen geraden oder verzweigten Khlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verwzwiegten Alkylrest mit 2 bis 8, C-Atomen, einen durch sauerstoff- oder Schwefel unterbrochenen alkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isoporpyl, Mehtoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cylcalkylrest mit bin 8 4-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff-oder Bchwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cyeloalkylmetylrest mit 4 bis 5 ring-C-Atomen bedeuten und asr.n Salze.
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