DE1287074B - Verfahren zur Gewinnung des Alkaloids Paravallaridin bzw. von dessen N-Methylderivat - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung des Alkaloids Paravallaridin bzw. von dessen N-Methylderivat

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DE1287074B DEB65846A DEB0065846A DE1287074B DE 1287074 B DE1287074 B DE 1287074B DE B65846 A DEB65846 A DE B65846A DE B0065846 A DEB0065846 A DE B0065846A DE 1287074 B DE1287074 B DE 1287074B
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Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung des Alkaloids Paravallaridin, das ist (20S)-3/i-N-Methylamino - 16«,20 - dihydroxy - 5 - pregnen -18 - säure-18,20-lacton bzw. von dessen N-Methylderivat.
Im Patent 1 242 224 wurde bereits ein Verfahren zur Gewinnung des Alkaloids Paravallarin durch Extraktion von Paravallaris microphylla Pitard vorgeschlagen. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß Paravallaris microphylla Pitard ein weiteres Paravallaridin genanntes Alkaloid enthält; dieses neue Alkaloid weist drei charakteristische Funktionen auf, nämlich die eines sekundären Amins, eines Lactons und eines Alkohols. Ferner hat das Alkaloid eine hydrierbare Doppelbindung.
Dieses Alkaloid bzw. dessen N-Methylderivat wird erfindungsgemäß dadurch gewonnen, daß man die verschiedenen Teile der Pflanze Paravallaris microphylla Pitard, insbesondere Blätter, Stengel und Wurzeln, getrennt zerkleinert und die ganze Pflanze pulverisiert, das erhaltene Pulver mit einem alkalischen Reagens bei einem pH-Wert von über 7 behandelt, das erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, mit Ausnahme der höheren Alkohole, extrahiert, die in der organischen Phase enthaltenen basischen Alkaloide nach an sich bekannten Methoden in Salze überführt, insbesondere durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Wasser oder einem Alkohol oder einem Keton mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, das erhaltene Gemisch von Salzen, insbesondere Oxalaten, in an sich bekannter Weise durch Filtrieren isoliert und durch Behandlung mit Ammoniak in ein Gemisch der freien Basen überführt und letztere mit Hilfe eines selektiven Lösungsmittels, insbesondere mittels Benzol, voneinander trennt, wobei man aus den unlösliehen Anteilen das Paravallaridin erhält und aus der Lösung das N-Methylparavallaridin nach an sich bekannten Methoden isolieren kann.
Die Verwendung von Oxalsäure zur Salzbildung bietet den Vorteil einer besonders guten Ausbeute.
Gemäß einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zunächst die Gesamtalkaloide aus der organischen Extraktionsphase in eine verdünnte wäßrige Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, bringen, dann den pH-Wert der Lösung, insbesondere mit Hilfe von Ammoniak, auf über 7 anheben, die ausgefallenen Gesamtalkaloide in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, mit Ausnahme der höheren Alkohole, lösen und diese organische Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure behandeln und das erhaltene Gemisch von Oxalaten in an sich bekannter Weise durch Filtrieren isolieren und durch Behandlung mit Ammoniak in ein Gemisch der freien Basen überführen und letztere vorzugsweise mittels Benzol voneinander trennen.
In dem Benzol gelöst befinden sich das Paravallarin, das N-Methylparavallarin sowie das N-Methylparavallaridin. Diese verschiedenen Alkaloide kann man durch fraktionierte Kristallisation in Aceton oder in Methyläthylketon oder auch durch Chromatographie voneinander trennen. Ebenso kann man zunächst eine an Paravallarin reiche Fraktion abtrennen, und zwar mit Hilfe eines selektiven Lösungsmittels, /.. B. Cyclohexan, in welchem das Paravallarin schwach löslich ist, und dann gegebenenfalls zu einer fraktionierten Kristallisation schreiten.
Um das in dem in Benzol unlöslichen Rückstand enthaltene Paravallaridin zu reinigen, kann man eine fraktionierte Kristallisation in Aceton, Methyläthylketon oder in einem Alkohol von geringem Molekulargewicht oder schließlich auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, die gegebenenfalls mit Wasser verdünnt sind, vornehmen.
Der Schmelzpunkt des Paravallaridins beträgt 228 C im Maquenneschen Block. Das Infrarot-Spektrum ist in dem angefügten Kurvenblatt angegeben. Dieses Spektrum wurde mit Hilfe eines Baird-Apparates mit doppeltem Strahlenbündel festgestellt, wobei das Produkt in Paraffinöl suspendiert war.
Das Drehvermögen des Paravallaridins beläuft sich auf [«];," = -52 C(c· = 0,28 Chloroform).
Aus der Analogie der Spektren von Paravallaridin und Paravallarin sowie aus der Talsache, daß beide aus der gleichen Pflanze stammen, wurde geschlossen, daß sich das neuartige Alkaloid in seiner Struktur von derjenigen des Paravallarins lediglich dadurch unterscheidet, daß es eine zusätzliche Hydroxylgruppe enthält, entsprechend der Formel
O=t
N-
H3C'
Neuerdings konnte man nachweisen, daß das Paravallaridin tatsächlich die folgende Strukturformel hat:
.n. /CH3
OH
Es folgen nachstehend die experimentellen Beweise für die Richtigkeit dieser Formel.
1. Um festzustellen, daß das Paravallaridin gegenüber Paravallarin lediglich ein überzähliges Sauerstoffatom in Form einer Hydroxylgruppe (Funktion eines sekundären Alkohols) besitzt, wurde die Alkoholfunktion des Mono-N-acetyl-dihydroparavallaridins mittels Chromsäureanhydrid in einem Medium aus wäßriger Essigsäure in die Ketofunktion umgewandelt.
Das durch diese Oxydation erhaltene Keton
C24H35O4N wurde nach der Methode von C I e m m e η s e η reduziert. Es bildete sich auf diese Weise ein Derivat mit einem Schmelzpunkt von C, einem Dreh vermögen [«],. 13,5" (c = 0,25, Chloroform) undder BriittoformelC'.^H15O,N. Dieses Derivat unterscheidet sich von dem N-Acetyl-dihydro-
paravaliarin — C24H37O3N — nur durch die Gegenwart einer Doppelbindung in der I5(16)-Stellung.
Das M-Acetyl-dihydroparavallarin wurde in der Tat erhalten durch katalytische Hydrierung des N-Acetyl- ll5-dihydroparavallarins.
Auf die gleiche Weise wurde das Keton 16-Oxo-N-methyl-dihydroparavallarin, erhalten aus dem Paravallaridin. zu dem ungesättigten I15-Derivat reduziert, welches dann katalytisch zu N-Methyl-dihydroparavallarin hydriert wurde.
Die Reduktion des Ketons 16- Oxo- N-acetyldihydröparavallarin nach der Methode von Clemm e η s e η würde normalerweise zu dem entsprechenden gesättigten inonodesoxydierten Derivat geführt haben, d. h. also zu dem N-Acetyl-dihydroparavallarin. In der Tat hat das bei der Reduktion erhaltene Produkt wohl den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Drehvermögen wie das N-Acetyl-dihydroparavallarin, aber es unterscheidet sich durch sein Infrarot-Spektrum von dem letzteren, im wesentlichen in der klentifikatioitszone zwischen 7 und 12 Mikron. Durch katalytisches Hydrieren wandelt sich das aus dem Paravallaridin hervorgegangene Produkt in ein dihydricrtcs Derivat um, dessen Infrarot-Spektrum genau demjenigen des aus dem Paravallarin hervorgegangenen N-Acetyl-dihydroparavallarins entspricht.
Auf die gleiche Weise konnte das N-Methyl-I15-dihydroparavallarin, erhalten aus Paravallaridin, nach katalytischem Hydrieren mit dem N-MethyldihydroparavaHarin,hergestellt aus Paravallarin, identifiziert werden.
Diese dreifache Identifizierung erlaubt den absolut sicheren Schluß, daß Paravallaridin das gleiche Kohlenstoffgerüst besitzt wie Paravallarin und daß diese beiden Moleküle die folgenden gemeinsamen Merkmale besitzen: eine N-Methylamino-Funktion in 3/i-Stellung, eine Doppelbindung in 5(6)-Stellung und eine Lacton-Funktion in 18—>20-Stellung, wobei sich jedoch Paravallaridin von Paravallarin durch die Gegenwart einer sekundären Alkoholgruppierung unterscheidet.
Der Beweis für die 5(6)-Stellung der vorhandenen Doppelbindung ist dadurch erbracht, daß die Umwandlung der Derivate des Paravallaridins in die entsprechenden Derivate des Dihydroparavallaridins mit einer Änderung der negativen molekularen Drehung in der Größenordnung von KK)" ( \M„ = Mn des ungesättigten Derivats, Mn des hydrierten Derivats), verbunden ist, wie sie auch bei der überführung der Derivate des Panivallarms in diejenigen des Dihydroparavallarins auftritt.
2. Die sekundäre Alkoholgruppe des Paravallaridins befindet sich in der 16-StelIung: Die beiden Ketone aus der Chromsäureoxydation, nämlich das 16-Oxo-N - acetyl - dihydroparavallarin und das 16-Oxo-N-methyl-dihydroparavallarin, zeigen im Infrarotspeklrum eine Absorptionsbande C == O (Carbonyl), teilweise überdeckt durch die Bande C = O des j-Lactons bei 5,7 Mikron ±0,03 Mikron. Die Stellung dieser Bande ist kennzeichnend für die Gegenwart einer Ketogruppe an einem funfglicdrigen Zyklus, wie Cyclopentanon. Daraus geht hervor, daß die Ketogruppe dieser Derivate an dem Ring D des Stcroidgcrüsts liegen muß, und zwar entweder in 15- oder in I6-Steilung. Die 15-Stellung ist auszuschließen, da die Ketonbildung in dieser Stellung einer Pregnanverhimhmg eine Änderung der molekularen Drehung im positiven Sinne in der Größenordnung von +106° herbeiführt (nach Fieser und Fieser, »Steroide«, Ausgabe 1959, S. 179). Dagegen geht die Bildung einer Ketogruppe in der 16-Stellung einher mit einer sehr negativen Änderung der molekularen Drehung (nach Klyne, The Chemistry of the Steroids, Ausgabe 1957, S. 55).
Nun haben aber die beiden vorerwähnten Ketone die folgenden spezifischen Dreh vermögen:
ίο lo-Oxo-N-acetyl-dihydroparavallarin:
[«]? = -247" (c = 0,21 Chloroform)
16-Oxo-N-methyl-dihydroparavallarin:
[«]? = -221° {c = 0.16 Chloroform)
3. Die sekundäre Alkoholgruppe in 16-Stellung des Paravallaridins ist nach « orientiert. Die leichte Acetylierbarkeit der sekundären Alkoholgruppe des Paravallaridins und in Wechselbeziehung dazu die leichte Verseifbarkeit des erhaltenen Acetats sprechen für eine 16«-Orientierung der Alkoholgruppe des Paravallaridins. Umgekehrt würde eine /i-Orientierung infolge des Lactonringes zu einer intensiven Hemmung und zu chemischer Passivität führen.
Diese aus chemischen Argumenten gezogene Schlußfolgerung wird noch bekräftigt, indem man die molekularen Drehungen in Betracht zieht.
Die Untersuchung von Derivaten des Paravallaridins und entsprechender Derivate des Paravallarins hat ergeben, daß das Vorhandensein der Hydroxylgruppe zu einer Änderung in der Größenordnung von —40 bis —90" führt. Nun ist aber nach D. K. Fukushim a und T. F. Gallorgher (J. Amer. Chem. Soc, 73, 1951, 1960) die Änderung infolge der Gegenwart einer Hydroxylgruppe gleich —60', wenn diese Hydroxylgruppe nach 16« orientiert ist.
Damit ist die Struktur des Paravallaridins bewiesen.
Die vorstehend angeführten Derivate und deren
Herstellung dienen lediglich zur Strukturaufklärung der nach dem erfindiingsgemäßen Verfahren erhaltenen Alkaloide. Ein Schutz wird hierfür nicht begehrt. Die nach dem erfindiingsgemäßen Verfahren gewonnenen Verbindungen sind von hohem therapeutischem Interesse. Insbesondere wirken sie auf den Rhythmus und auf die Amplitude der Bewegungen des Herzens ein.
Die Verbindungen sind weiterhin von Interesse, weil sie erlauben. Derivate aus der Reihe der in 18-Stellung oxydierten Steroide herzustellen, die gegenüber dem Paravallarin den zusätzlichen Vorteil besitzen, ein Sauerstoffatom in der 16-Stellung zu haben, was bei den bekannten Steroiden im allgemeinen zu einer Erhöhung der antientzündlichen physiologischen Eigenschaften führt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
1 kg pulverisierter Blätter von Paravallaris micro- (Ό phylla Pitard, alkalisch gemacht durch Verrühren mit 500 ml 10%igem Ammoniak, wird in einem kegelförmigen Extraktionsrohr durch stetiges Auslaugen mit 8 1 Dichlormethan extrahiert. Dem durch Abdestillieren auf 2 1 konzentrierten organischen Extrakt setzt man unter Rühren 25 g Oxalsäure, in 300 ml Aceton gelöst, zu. Durch 24stiindiges Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur bildet sich ein grünlicher Niederschlag, den man durch Filtrieren
durch einen mit 50 g Kieselgur versehenen Büchner-Trichter isoliert. Dem auf dem Filter zurückgehaltenen Niederschlag setzt man noch 5 g entfärbender Kohle hinzu. Hierauf wird das Ganze dreimal mit 300 ml siedendem Äthylalkohol von 700C extrahiert. Die filtrierten alkoholischen Lösungen werden miteinander vereinigt, worauf der Alkohol abdestilliert wird. Die verbleibende wäßrige Lösung liefert bei Alkalischmachen mittels Ammoniak einen Niederschlag, welcher sofort mit 750 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die durch Dekantieren abgetrennte organische Lösung wird mit reinem Wasser gewaschen, über kristallwasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und destilliert; sie hinterläßt einen Rückstand von 8,7 g in Form eines Gemisches von Alkaloiden, darunter insbesondere Paravallaridin, Paravallarin und deren Methylderivate.
Diese 8,7 g Alkaloide werden mit 100 ml siedendem Benzol behandelt und hinterlassen einen unlöslichen Rückstand A von 3,6 g sowie eine Lösung B.
Der unlösliche Teil A wird durch fraktionierte Kristallisation in wäßrigem Methanol und Aceton gereinigt und liefert 1,2 g Paravallaridin.
Aus der Lösung B wird das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand wird 1 Stunde unter Rückfluß mit 50 ml Cyclohexan erhitzt. Der Niederschlag B1, der beim Abkühlen der Lösung entsteht, wird von der Lösung B2 abfiltriert.
Der 1,8 g wiegende Niederschlag B1 wird in 100 ml siedendem Methyläthylketon gelöst. Die bis zum Auftreten eines Niederschlags konzentrierte Lösung hinterläßt ein leicht gelbes Pulver, das durch Filtrieren isoliert und, nochmals aus Aceton umkristallisiert, 0,9 g Paravallarin liefert.
Die bis zur Trockne eingedampfte Lösung B2 hinterläßt einen Rückstand von 3,3 g, welcher in 100 ml Benzol aufgelöst wird. Diese benzolische Lösung wird mittels 100 g Tonerde (Aktivität I, Skala von Brockmann) chromatographisch behandelt. Das Eluieren wird nacheinander ausgeführt mit:
a) 500 ml eines Gemisches aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Äthyläther,
b) 11 eines Gemisches aus 95 Teilen Äthyläther und 5 Teilen Methanol.
Jede dieser beiden Fraktionen wird destilliert, bis man einen trockenen Rückstand erhält, welcher gewogen und wiederum in 1 1 Äther gelöst wird. Bei Konzentrieren dieser ätherischen Lösung bis zum Beginn des Ausfällens bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert wird. Die 1,7 g wiegende Fraktion a) liefert dabei 0,2 g N-Methylparavallarin, die Fraktion b) 0,15 g N-Methyl-paravallaridin.
Beispiel 2
Einer Lösung von 10 g Gesamtalkaloiden (aus Paravallaris microphylla) in 3 1 Dichlormethan, erhalten nach dem in dem erwähnten Patent 1 242 224 beschriebenen Verfahren, setzt man unter Rühren eine Lösung von 31g Oxalsäure in 440 ml Aceton zu. Nach 1 tätigem Stehenlassen filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wobei man sich einer Filtrierhilfe bedienen kann. Der aus Oxalaten der Alkaloide bestehende Niederschlag wird mit 1 1 Äthylalkohol von 70° C behandelt. Man trennt durch Filtrieren die unlöslichen Verunreinigungen ab und konzentriert das Filtrat, indem man den Alkohol abdestilliert. Die verbleibende saure wäßrige Lösung wird durch Ammoniak alkalisch gemacht, und der hierbei gebildete Niederschlag wird sofort mit 1 1 Chloroform extrahiert. Die durch Dekantieren abgetrennte Chloroformlösung wird mit reinem Wasser gewaschen, über kristallwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert; sie hinterläßt dabei einen Rückstand von 5,5 g, der aus einem Gemisch von Alkaloiden besteht, und zwar insbesondere N-Methylparavallarin, Paravallarin, N-Methyl-paravallaridin und Paravallaridin.
Dieses Gemisch wird mit 60 g Benzol ausgekocht. Man filtriert warm den unlöslichen Teil A (2,1 g) von der Lösung B ab.
Der unlösliche Teil A wird in 20 ml siedendem Methanol gelöst. Dieser heißen Lösung setzt man unter Rühren tropfenweise reines Wasser bis zum Beginn des Ausfällens zu. Es bildet sich beim Abkühlen ein Niederschlag von 1,6 g, der abfiltriert wird. Dieser Niederschlag wird nochmals völlig in 80 ml Aceton gelöst. Durch Konzentrieren dieser Lösung auf 35 ml und Abkühlen bekommt man Kristalle von Paravallaridin (0,9 g), die man abfiltriert.
Die Lösung B in Benzol, auf gewöhnliche Temperatur abgekühlt und durch Filtrieren von einigen unlöslichen Stoffen befreit, wird chromatographisch mittels 250 g Tonerde (Aktivität I, Skala von Brockmann) behandelt. Nach Durchlaufen eines Liters Benzol wird das Eluieren fortgesetzt:
a) Mit 2 1 eines Gemisches aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Äthyläther,
b) dann mit 8 I reinem Äthyläther,
c) hierauf mit 2 1 eines Gemisches aus 95 Teilen Äthyläther und 5 Teilen Methanol.
Jede dieser Fraktionen wird destilliert, bis man einen trockenen Rückstand erhält.
Die 2,2 g wiegende Fraktion a) wird völlig in 1,5 1 Äther aufgelöst. Durch Konzentrieren dieser Lösung bis zum Beginn einer Trübung und Abkühlen bilden sich weiße Nadeln (0,3 g), die abfiltriert werden; sie bestehen aus N-Methyl-paravallarin.
Die 2,7 g wiegende Fraktion b) wird in 25 ml siedendem Aceton aufgenommen. Die filtrierte Lösung in Aceton ergibt beim Abkühlen einen Niederschlag von 1,3 g Paravallarin.
Die 1,8 g wiegende Fraktion c) wird in 1 1 siedendem Äther aufgelöst. Bei Konzentrieren bis zum Beginn des Ausfällens und Abkühlens scheidet sich das N-Methyl-paravallaridin ab.
Die Analyse des Paravallaridins ergibt für die Summenformel C22H33O3N die folgenden Prozentsätze:
Berechnet
gefunden .
C 73,50,
C 73,70,
C 73,41,
H 9,25, H 9,19, H 8,95.
O 13,35; O 13,95,

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Gewinnung des Alkaloids Paravallaridin, das ist (20 S)-3/?:N-Methylamino-16ü,20 - dihydroxy - 5 - pregnen - 18 - säure-
I 287 074
18.20-;., :'on der Strukturformel
II
OH
bzw. von dessen N-Methylderivat, dadurch g e k c η η ζ e i c hncl, daß man die verschiedenen Teile der Pflanze Paravallaris microphylla Pitard, insbesondere Blätter, Stengel und Wurzeln, getrennl zerkleinert und die ganze Pflanze pulverisiert, das erhaltene Pulver mit einem alkalischen Reagens bei einem pH-Wert von über 7 behandeil, das erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, mit Ausnahme der höheren Alkohole, extrahiert, die in der organischen Phase enthaltenen basischen Alkaloide nach an sich bekannten Methoden in
Salze überführt, insbesondere durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Wasser oder einem Alkohol oder einem Keton mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, das erhaltene Gemisch von Salzen. insbesondere Oxalaten, in an sich bekannter Weise durch Filtrieren isoliert und durch Behandlung mit Ammoniak in ein Gemisch der freien Basen überführt und letztere mit Hilfe eines selektiven Lösungsmittels, insbesondere mittels Benzol, voneinander trennt, wobei man aus den unlöslichen Anteilen das Paravallaridin erhält und aus der Lösung das N-Methylparavallaridin nach an sich bekannten Methoden isolieren kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Gesamlalkaloide aus der organischen Extraktionsphase in eine verdünnte wäßrige Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, bringt, dann den pH-Wert der Lösung, insbesondere mit Hilfe von Ammoniak, auf über 7 anhebt, die ausgefallenen Gesamlalkaloide in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, mit Ausnahme der höheren Alkohole, löst und diese organische Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure behandelt und das erhaltene Gemisch von Oxalaten gemäß Anspruch 1 weilerbehandelt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
909503/1625
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