DE1272286B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten aliphatischen Thiocarbonsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten aliphatischen ThiocarbonsaeureamidenInfo
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. α.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
C07d
12 ο-23/03
12 ο-25
12 ρ-1/01
P 12 72 286.0-42 (B 91670)
18. Märt 1967
11. JuU 1968
Es ist aus Chemical Reviews, Bd. 61, S. 47 bis 58, eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von
Thiocarbonsäureamiden bekannt:
1. Umsetzung von Carbonsäureamiden mit Phosphorpentasulfid
bzw. Aluminiumsulfid und Hydraten von Salzen, z. B. Natriumsulfathexahydrat;
2. Umsetzung von Isothiocyanaten mit Grignardverbindungen ;
3. Umsetzung von Dithiocarbonsäureestern mit Ammoniak oder Aminen;
4. Umsetzung von Amidinen oder entsprechenden Amidoximen mit Schwefelwasserstoff;
5. Umsetzung von Nitrilen mit Schwefelwasserstoff.
Aus der USA.-Patentschrift 2 765 313 ist bekannt, Thioformamide durch Umsetzung von Aminen mit
Blausäure und Schwefelwasserstoff herzustellen. Alle diese Verfahren gehen von schwer zugänglichen oder
giftigen Ausgangsstoffen aus und sind daher für eine großtechnische Verwendung unwirtschaftlich und mit
Schwierigkeiten verknüpft.
Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte aliphatische, Thiocarbonsäureamide der allgemeinen
Formel Verfahren zur Herstellung von
N-substituierten aliphatischen
Thiocarbonsäureamiden
Anmelder:
R1
\ Il
N —C —R,
in der Ri und R2 jeweils einen aliphatischen, araliphatischen
oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei Ri Wasserstoff auch darstellen kann
oder Ri und R2 über das Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, R3 Wasserstoff
oder einen Alkylrest bezeichnet, vorteilhaft erhält, wenn man Chloralkane der allgemeinen Formel
Cl
H-C-R3
H-C-R3
Cl
mit Schwefel und primären oder sekundären Aminen umsetzt.
Die Umsetzung für den Fall der Verwendung von 1,1-Dichloräthan bzw. Methylenchlorid mit Schwefel
und Cyclohexylamin wird durch das folgende Formelschema dargestellt:
1. 3 C6H11NH2 + 1 S -j- CH3 — CHCl2
2. 3 C6H11NH2 + 1 S + CH2Cl2
Das Verfahren nach der Erfindung geht von der Beobachtung aus, daß sich die endständige Dichlormethylgruppe
mit Schwefel im vorgenannten Mengenverhältnis und Aminen zu N-substituierten Thiocarbonsäureamidgruppen
umsetzt.
Das Verfahren nach der Erfindung geht im Vergleich zu den vorgenannten Verfahren von leichter
zugänglichen Ausgangsstoffen aus, ist einfacher, wirtschaftlicher und liefert eine größere Zahl verschiedener
Thiocarbonsäureamide.
QH11NH — C — CH3 + 2 C6H11NH3Cl
Il
QH11NH-CH + 2QH11NH3Cl
Schwefel wird in Mengen von etwa 1 Grammatom je Dichlormethylgruppe verwendet. Zweckmäßig gibt
man ihn bei der Herstellung der Thioformamide in kleinen Mengen nach und nach zu, um örtlichen
Überschuß an Schwefel und damit die Bildung von Thioharnstoffen zu verringern.
Je Dichlormethylgruppe verwendet man zweckmäßig mindestens 1 Mol Amin zur Bildung der
Thiocarbonsäureamidgruppe. Es ist möglich, das Amin in einem erheblichen Überschuß über die an-
MlS(WMl
gegebene Menge hinaus einzusetzen. Es bindet dann den HalogenwasserstofiF, der im Laufe der Umsetzung
aus den Halogenatomen der Dichlormethylgruppen entsteht. Man kann jedoch auch unter Zusatz mindestens
äquivalenter Mengen an anderen säurebindenden Mitteln arbeiten. Als solche eignen sich
z. B. tertiäre Amine, Carbonsäureamide oder -imide, anorganische Basen, wie Alkali- oder Rrdalkalioxide,
-hydroxide, -amide, oder Salze schwacher oder mehrbasischer Säuren.
Bevorzugte Ausgangsstoffe und dementsprechend bevorzugte Thiocarbonsäureamide sind solche, in
deren Formeln Ri und R2 jeweils einen Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest
mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ri darüber hinaus auch für Wasserstoff steht; Ri und
R2 können auch gemeinsame Glieder eines 5- bis 7gliedrigen, das substituierte Stickstoffatom und
gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoffatom umfassenden heterocyclischen Ringes
sein; R3 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
So sind z. B. folgende Amine als Ausgangsstoffe verwendbar: n-Butylamin,Di-n-butylamin,Dimethylamin,
Benzylamin, Dibenzylamin, Cyclohexylamin, Piperidin, Morpholin.
Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500C durchgeführt* Man
kann drucklos oder unter erhöhtem Druck arbeiten. Gegebenenfalls können Lösungsmittel, wie aromatische
Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, z. B. Methanol oder
Äthanol, Äther oder Ketone, verwendet werden.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsamin, Schwefel, Halogenalkan
und gegebenenfalls Lösungsmittel wird unter guter Durchmischung bei vorgenannter Temperatur
während etwa 3 bis 20 Stunden gehalten. Halogenalkan und/oder Schwefel können zur Lenkung der
Reaktion auch dem Gemisch in kleinen Mengen nach und nach zugegeben werden. Dann kühlt man
das Gemisch ab, trennt das gebildete Hydrochlorid nach den üblichen Verfahren, z. B. durch Filtration
oder Extraktion, ab und isoliert des Thiocarbonsäureamid nach bekannten Methoden, z.B. durch
fraktionierte Destillation und Umkristallisation aus Äthanol oder Ligroin.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe
für die Herstellung von Pharmazeutika.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile.
55
In einer Rührapparatur werden. 297 Teile Cyclohexylamin und 32 Teile Schwefel mit 350 Teilen
Benzol gemischt und dazu bei einer Temperatur von 6O0C 85 Teile Methylenchlorid nach und nach zugegeben.
Infolge einer exothermen Reaktion steigt dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf
ungefähr 700C an. Das Gemisch wird noch etwa 5 Stunden bei 70 bis 750C weitergerührt, dann auf
etwa 100C abgekühlt und vom ausgefallenen Cyclohexylaminhydrochlorid
abgesaugt. Das Filtrat wird vom Benzol befreit und im ölpumpenvakuum destilliert.
Nach einem geringfügigen Vorlauf werden bei Kp.2 128 bis 132°C 104 Teile N-Cyclohexylthioformamid
erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 71% der Theorie.
Der Destillationsrückstand besteht aus 36 Teilen rohem N^'-Dicyclohexylthioharnstoff, der nach dem
Umkristallisieren aus Äthylalkohol einen Fp. von 178 bis 179° C aufweist.
Zu einem Gemisch von 297 Teilen Cyclohexylamin und 85 Teilen Methylenchlorid in 300 Teilen
Benzol werden bei 500C unter kräftigem Rühren 32 Teile Schwefel in kleinen Portionen zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 4 Stunden auf 750C erwärmt. Eine analoge Aufarbeitung,
wie unter Beispiel 1 beschrieben, ergibt 119 Teile N-Cyclohexylthioformamid mit einem
Kp.2 130 bis 132°C (entspricht 82% der Theorie) neben 12 Teilen N^'-Dicyclohexylthioharnstoff.
387 Teile Di-n-butylamin, 32 Teile Schwefel und 600 Teile Methanol werden in einer Rührapparatur
auf 65° C erwärmt und bei dieser Temperatur 85 Teile Methylenchlorid nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird dann noch weitere 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen
des Gemisches auf etwa 100C wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird von
Methanol weitgehend befreit und mit 350 Teilen Äther versetzt, wobei nun das restliche Dibutylaminhydrochlorid
ausfällt. Es wird filtriert, die ätherische Lösung mit kaltem Wasser ausgewaschen,
getrocknet und destilliert.
Bei Kp.i 119 bis 1200C werden 116 Teile N5N-Dibutylthioformamid
erhalten (entspricht einer Ausbeute von 67% der Theorie).
Zu einem Gemisch von 297 Teilen Cyclohexylamin und 32 Teilen Schwefel in 300 Teilen Äthylalkohol
werden bei 75°C 99 Teile 1,1-Dichloräthan
nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 10 Stunden bei Rückflußtemperatur
gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert,
die äthanolische Lösung vollkommen eingeengt und in etwa 340 bis 350 Teilen Äther aufgenommen. Der
ätherunlösliche Rückstand wird wieder filtriert, die ätherische Lösung vollständig eingeengt und bei
1300C und 1 Torr über einen Sambay-Verdampfer destilliert. Das in der Kälte zum größten Teil erstarrende
Destillat ergibt nach dem Umkristallisieren aus Ligroin 95 Teile N-Cyclohexylthioacetamid mit
einem Fp. 67 bis 680C (entspricht einer Ausbeute von 61% der Theorie).
255 Teile Piperidin, 32 Teile Schwefel und 99 Teile 1,1-Dichloräthan in 400 Teilen Äthylalkohol werden
15 Stunden auf 8O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen
des Gemisches wird ausgefallenes Piperidinhydrochlorid abfiltriert und die Äthanollösung vollständig
eingeengt. Der verbleibende dunkle, zähe Rückstand wird mit Cyclohexan extrahiert.
Aus dem Cyclohexanextrakt werden 102 Teile rohes Thioacetylpiperidin isoliert, das nach dem Umkristallisieren
aus Ligroin einen Fp. 56 bis 57 0C hat (entspricht 71% der Theorie).
Claims (1)
- 5 6Patentanspruch: auch darstellen kann oder Ri und R2 über dasStickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildenVerfahren zur Herstellung von N-substituierten können, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrestaliphatischen Thiocarbonsäureamiden der allge- bezeichnet, dadurch gekennzeichnet,meinen Formel 5 daß man Chloralkane der allgemeinen FormelR S ClRl\ Il IN-C-R3 H-C-R3K2 C1in der Ri und Ra jeweils einen aliphatischen,araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlen- mit Schwefel und primären oder sekundärenwasserstoffrest bedeuten, wobei Ri Wasserstoff 15 Aminen umsetzt.K» StIlSU 7. Μ β Bundeadruckerei Berlin
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