DE1270552B

DE1270552B - Verfahren zur Herstellung von Monothion-oxalsaeureamiden

Info

Publication number: DE1270552B
Application number: DEP1270A
Authority: DE
Inventors: Dr Friedrich Becke; Dr-Ing Helmuth Hagen
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1967-04-21
Filing date: 1967-04-21
Publication date: 1968-06-20
Also published as: FR1557489A; GB1215396A; DE1270552C2; BE713737A; NL6805585A; CH495340A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07d

120-23/03
12 ο -16,25;
/

.«ar.

1270 552'
P 12 70 552.1-42
21. April 1967
20. Juni 1968

Es ist bekannt, an den Stickstoffatomen unsubstituiertes Monothion-oxalsäurediamid durch Umsetzung von Thiooxamidmonoäthylester mit Ammoniak herzustellen (Journal für praktische Chemie, Bd. 117, Neue Folge Bd. 9, 1874, S. 132 bis 143). Die genannte und eine weitere Arbeit in Journal of the Chemical Society, 1945, S. 602, beschreiben auch die Herstellung von Thiooxamidmonoäthylester durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff an Cyanameisensäureäthylester. Ebenfalls ist es bekannt, durch Um-Setzung von Oxamidmonoäthylester mit Phosphorpentasulfid den Thiooxamidmonoäthylester herzustellen (Berichte der Deutschen* Chemischen Gesellschaft, Bd. 37 [1904], S. 3721; Helvetica Chimica Acta, Bd. 28 [1945], S. 924). Alle diese Verfahren gehen von schwer zugänglichen Ausgangsstoffen aus und lassen Monothion-oxalsäurediamide bzw. -monoamide nur auf umständlichem Wege und in unbefriedigender Ausbeute herstellen.

Es wurde nun gefunden, daß man Monothionoxalsäureamide der allgemeinen Formeln

Verfahren zur Herstellung

von Monothion-oxalsäureamiden

N-C-C-R₃

^/ Il Il s ο

Ν—C—C—N S O

in denen Ri und R2 jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten, Ri und R? zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, R2 darüber hinaus auch Wasserstoff bezeichnet und R3 für die Reste — NH2 oder OR4 steht, worin Ri Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnet, vorteilhaft erhält, wenn man Mono- bzw. Dichloressigsäureverbindungen der allgemeinen

1 a) ClCH₂ — C — OC₂H₅ +

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft, 6700 Ludwigshafen

Als Erfinder benannt:

Dr. Friedrich Becke, 6900 Heidelberg;

Dr.-Ing. Helmuth Hagen, 6700 Ludwigshafen

Formeln

Cl-C —C—R₃
^H O

Ri

Cl-C —C —N

worin Ri, R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung haben, Rö Wasserstoff oder Chlor bedeutet, mit. elementarem Schwefel und Aminen der allgemeinen

Formel _D

NH

R₂'

N — C — C — OC₂H₅ + HSO

worin Rj und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt; dabei werden die Amine bei der Herstellung von I in etwa stöchiometrischen Mengen und bei der Herstellung von II in etwa stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß und Schwefel in etwa stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß verwendet.

Die Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung von Chlor- bzw. Dichloressigsäureäthylester und Cyclohexylamin durch folgende Formeln wiedergeben:

NH, + 2S

NH₃Cl + H₂S

80i HO H4

ί 270 552

1 b) ClCH₂-- C — OC₂H₅ + 3 /V- NH₂ + 2 S

NH₃Cl + H₂S + C₂H₅OH

2 a) Cl₂CH — C — OC₂H₅ + 3 O >— NH₂ + S
0

ί — C — C — OC₂H₅ + l/ V- NH₃Cl
HSO

2b) Cl₂CH — C — OC₂H₅ + 4<^ ^>— NH₂ + S
0

^)-N-C-C-N^ ^) ·+ 2^ ^-NH₃Cl + C₂H₅OH
HSOH-.

Das Verfahren nach der Erfindung liefert im Ver- Monochloressigsäureverbindungen zweckmäßig, um gleich zu vorgenannten Verfahren eine große Zahl den frei werdenden Wasserstoff zu binden. In solchen von Mpnothion-oxalsäureamiden, ausgehend von Fällen wird zweckmäßig für rasche Ableitung dieser einfachen Ausgangsstoffen, auf einfache Weise und Stoffe gesorgt, um Nebenreaktionen zu vermeiden, in guter Ausbeute. 30 Ebenfalls gelangen bei der Reaktion primäre oder

Als Ausgangsstoffe III bzw. IV werden Mono- sekundäre Amine als Ausgangsstoffe zur Verwendung, bzw. Dichloressigsäuren, -säureester und am Stick- Je MoI Mono- bzw. Dichloressigsäureverbindung Stoffatom unsubstituierte oder substituierte Mono- verwendet man etwa 1 Mol Amin zur Bildung der bzw. Dichloressigsäureamide verwendet; statt der Monothionoxalsäuremönoamidgruppe bzw. etwa Säuren können auch ihre Salze mit Alkali-, Erdal- 35 2 Mol zur entsprechenden Bildung beider Amidokali-, unsubstituierten oder substituierten Ammo- gruppen des Monothion-oxalsäurediamids.- Weitere niumkationen der Reaktion zugeführt werden. Be- Mengen von Amin können im Falle der Herstellung vorzugte Ausgangsstoffe III und IV und dement- von Monoamidverbindungen nur bis etwa der Menge sprechend bevorzugte Endstoffe I und II sind solche, verwendet werden, die durch die bei der Reaktion in deren Formeln III und IV Ri und Ra gleich oder 40 anwesende Säure, z. B. Chloressigsäure als Ausgangsverschieden sind und jeweils einen Alkyl-, Cyclo- stoff, bzw. den gebildeten Chlorwasserstoff gebunden alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest mit jeweils bis zu wird; Überschüsse an Amin über diese säuregebun-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, R2 darüber hinaus dene Aminmenge hinaus führen zur Bildung von auch Wasserstoff bezeichnet und Rj und R2 auch Diamidoverbindungen. Im Falle der Herstellung von gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom 45 Diamidoverbindungen binden in entsprechender einen heterocyclischen, 5- bis 6gliedrigen Ring bilden Weise weitere Mengen an Amin entsprechende können, wobei in diesem Ring ein Kohlenstoffatom Säuremengen ab. es können darüber hinaus auch durch ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoff- überschüssige Aminmengen verwendet werden,
atom ersetzt werden kann, und R3 für die Amido- An Stelle der Amine, die zur Bindung der Säure

oder Hydroxygruppe oder für einen Alkoxy-, Cyclo- 50 verwendet werden, können auch äquivalente Mengen alkoxy-, Aralkoxy- oder Aroxyrest mit jeweils bis an anderen säurebindenden Mitteln der Reaktion zu 20 Kohlenstoffatomen steht. zugeführt werden. Als solche eignen sich z. B.

So können z. B, folgende Ausgangsstoffe III oder tertiäre Amine, anorganische Basen, wie Alkali- oder IV verwendet werden: Dichloressigsäureäthylester. Erdalkalioxyde, -hydroxyde, -amide. Alkoholate oder Chloressigsäureamid, Ν,Ν-Diäthyldichloressigsäure- 55 Salze mehrbasischer Säuren.

amid, chloressigsaures Kalium, Magnesium, Ammo- Bevorzugte Ausgangsamine V sind solche, in deren

nium, Trimethylammonium. Chloressigsäuredodecyl- Formel Ri und R* die für die bevorzugten Ausester, Dichloressigsäurebenzylester, Chloressigsäure- gangsstoffe IV genannten Bedeutungen haben,
phenylester, N-Butyl-, N-Äthyl-N-methyl-, N-Hexyl-, So können z. B. folgende Amine als Ausgangs-

N-BenzyKN-PhenykN-Hexyl-N-methyl-mono-oder 60 stoffeV verwendet werden: Diäthyl-, Äthyl-, Didichloressigsäureamid, N-(Dichloracetyl)-piperidin, butyl-, Dodecyl-, Äthylmethyl-, Hexyl-, Benzyl-, -morpholin, -pyrrolidin, -piperazin. Hexylmethylamin, Anilin, Naphthylamin. Piperidin.

Als weiterer Ausgangsstoff kommt Schwefel zur Morpholin, Pyrrolidin. Piperazin.
Reaktion. Zur Bildung der Thiongruppe ist etwa Die Reaktion wird in der Regel bei einer Tem-

1 Grammatom Schwefel je Chlormethylgruppe der ⁶5 peratur zwischen. 20 und 200^: C. vorzugsweise Chloressigsäureverbindungen notwendig. Man kann zwischen 50 und 150¹C, durchgeführt. Man kann den Schwefel aber auch im Überschuß verwenden. den Reaktionsdruck beliebig wählen; kontinuierliche Eine Menge von 2 Grammatom ist im Falle von und diskontinuierliche Ausgestaltung der Reaktion

sind möglich. Zweckmäßig verwendet man bei der Reaktion inerte, organische Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Alkohole, z.B. Äthyl-, Butyl-, Methylalkohol, Cyclohexanol; Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: In ein Gemisch von Ausgangsamin, Schwefel und gegebenenfalls Lösungsmittel und/oder säurebindendem Mittel wird die Mono- bzw. Dichloressigsäureverbindung. gegebenenfalls zusammen mit Lösungsmittel, nach und nach eingetragen. Man beläßt unter guter Durchmischung das Gemisch während 3 bis 10 Stunden bei vorgenannter Temperatur, kühlt es dann ab, filtriert und wäscht den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol. Bei festen Endstoffen wird das Filtergut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, umkristallisiert; weitere Mengen an Endstoff können durch Einengen des Filtrats und entsprechende Aufarbeitung des gebildeten Feststoffs gewonnen werden. Bei flüssigen Endstoffen wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Endstoff durch fraktionierte Destillation isoliert.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika.

Die in den folgenden Beispielen angeführten Teile bedeuten Gewichtsteile.

Beispiel 1

396 Teile Cyclohexylamin und 32 Teile Schwefel werden in 300 Teilen Benzol gelöst; dazu werden bei 65 bis 70 C 157 Teile Dichloressigsäureäthylester nach und nach gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3¹ 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und anschließend auf etwa 5 C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 200 Teilen Benzol nachgewaschen und getrocknet. Es werden 450 Teile Rückstand, bestehend aus Cyclohexylaminhydrochlorid und einer hellgelben wasserlöslichen Substanz, erhalten. Der Rückstand wird mit 300 Teilen Wasser behandelt, abgesaugt, mit weiteren 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 178 Teile N.N'-Dicyclohexylthiooxalamid vom Fp. 162 bis 163 C. Die vorgenannten Benzolfiltrate werden vereinigt, vollständig eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Äthylalkohol umkristallisiert. Es werden weitere 76 Teile RN'-Dicyclohexylthiooxalarnid mit einem Fp. 163 C erhalten. Die Gesamtausbeute entspricht 94°/o der Theorie, bezogen auf Dichloressigsäureäthylester.

H ^)-NH-C — C-NH —< H

B e i sp i e 1 2

428 Teile Benzylamin und 32 Teile Schwefel werden in 300 Teilen Benzol gelöst und bei 60 C 157 Teile Dichloressigsäureäthylester nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und anschließend auf 5 C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und getrocknet. Er wird dann mit 300 Teilen Wasser behandelt, wieder abgesaugt und mit Wasser chlorionenfrei gewaschen. Die Benzolfiltrate werden auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt, auf etwa 5 C abgekühlt und abgesaugt. Die vereinigten Filterrückstände werden aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 243 Teile N.N'-Dibenzylthiooxalamid (entspricht 86" ο der Theorie, bezogen auf Dichloressigsäureäthylester) mit einem Fp. 111 C.

CH,-NH-C-C- NH- CH, —< O

Beispiel 3

Zu einem Gemisch von 198 Teilen Cyclohexylamin. 32 Teilen Schwefel und 360 Teilen 30gewichtsprozentiger alkoholischer Natriummethylatlösung werden 157 Teile Dichloressigsäureäthylester in 200 Teilen Methanol langsam zugegeben. In einer exothermen Reaktion steigt die Temperatur des Gemisches auf 65 C. Anschließend wird das Gemisch noch 5 Stunden bei 65 C weitergerührt und schließlich auf 0 C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chlorionenfrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 263 Teile (entspricht 98° 0 der Theorie, bezogen auf eingesetzten Dichloressigsäureäthylester) N.N'-Dicyclohexylthiooxalamid vom Fp. 163C.

B e i sp i e 1 4

238 Teile (entspricht 89⁰Z₀ der Theorie, bezogen auf eingesetzten Monochloressigsäureäthylester) N,N'-Dicyclohexylthiooxalamid vom Fp. 162 bis 163"'C.

B e i s pi el 5

297 Teile Cyclohexylamin und 64 Teile Schwefel werden in 400 Teilen Benzol bei etwa 7OC gelöst. Dazu werden binnen einer Stunde 122 Teile Monochloressigsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch 10 Stunden bei Rückflußtemperaturen weitergerührt. Eine analoge Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, ergibt 327 Teile Benzylamin und 64 Teile Schwefel werden in 400 Teilen Benzol gelöst und dazu bei 70 C 122 Teile Monochloressigsäureäthylester langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Stunden unter Rückfluß bei etwa 85'C weitergerührt und, wie im Beispiel 2 beschrieben,- aufgearbeitet. Man erhält 246 Teile (entspricht 87% der Theorie) N.N'-Dibenzylthiooxalamid vom Fp. 110 C.

Beispiel 6

In 300 Teilen Benzol werden 261 Teile Morpholin, 32 Teile Schwefel und 157 Teile Dichloressigsäureäthylester 4 Stunden auf 80"' C erhitzt. Nach dem Erkalten des Gemisches wird das ausgefallene Morpholinhydrochlorid abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird von Benzol befreit und das resultierende, zähe, rötlichbraune öl unter ver-

minderten? Druck destilliert. Man erhält 160 Teile (entspricht 79% der Theorie, bezogen auf eingesetzten Dichloressigsäureäthylester) 1-MorphoIinol-thiono-2-oxo-2-äthoxy-äthan bei Κρ.·> 156 bis 158⁰C.

C — C — OCH₂CH₃ O

Beispiel 7

255 Teile Piperidin, 32 Teile Schwefel und 157 Teile Dichloressigsäureäthylester werden in 300 Teilen Benzol 5 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird das ausgefallene Piperidin-hydrochlorid abgesaugt, von Benzol befreit und unter vermindertem Druck destilliert. Bei Kp.1.5 151 bis 154°C erhält man 148 Teile (entspricht 73% der Theorie, bezogen auf eingesetzten Dichloressigsäureäthylester) 1 - Piperidino -1 - thiono - 2 - oxo-2-äthoxy-äthan.

^N-C-C-OC₂H₅

' Il Il so

Beispiele

387 Teile Dibutylamin und 32 Teile Schwefel in 300 Teilen Benzol werden auf 70⁰C erhitzt und dazu 157 Teile Dichloressigsäureäthylester langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt. Das Filtrat wird durch Destillation von Benzol befreit, und der sich bildende Rückstand wird dann unter vermindertem Druck destilliert. Bei Kp.1.5 145 bis 148⁰C erhält man 203 Teile (entspricht 83% der Theorie, bezogen auf eingesetzten Dichloressigsäureäthylester) N-Dibutylthiooxamidäthylester.

— C — C — OC₂H₅

S O
Beispiel 9

45

174 Teile Morpholin, 64 Teile Schwefel und 122 Teile Chloressigsäureäthylester werden in 400 Teilen Toluol 10 Stunden auf 110"C erhitzt. Eine analoge Aufarbeitung, wie im Beispiel 6 beschrieben, ergibt 184 Teile (entspricht 90% der Theorie) l-Morpholino-l-thiono^-oxo^-äthoxy-äthan vom Kp.2 158°C.

55 N-C-C-OC₂H₅

' Il Il so

B e i s ρ i e 1 10

Zu einem Gemisch von 284 Teilen Pyrrolidin und 32 Teilen Schwefel in 400 Teilen Toluol werden bei 80 C 157 Teile Dichloressigsäureäthylester nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Stunden bei 110'C gerührt und anschließend auf etwa 5''C abgekühlt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, das Toluolfiltrat wird mit Wasser chlorionenfrei gewaschen, getrocknet und fraktioniert

destilliert. Man erhält bei Kp.₃ 158 bis 160' C 126Teile (entspricht 67,5% der Theorie) 1 - Pyrrolidinol-thiono-2-oxo-2-äthoxy-äthan.

N-C- C— OC₂H₅

SO
B e i spi e 1 11

396 Teile Cyclohexylamin, 32 Teile Schwefel und 129 Teile Dichloressigsäure werden in 600 Teilen Benzol 4 Stunden auf 80³C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 244 Teile (entspricht 85% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Dichloressigsäure) Cyclohexylammoniumsalz von N-Cyclohexylthiooxalsäuremonoamid vom Fp. 225 ⁰C (Sublimation und Zersetzung).

S O
Beispiel 12

Entsprechend Beispiel 11 werden 255 Teile Piperidin, 64 Teile Schwefel und 95 Teile Chloressigsäure in 500 Teilen Benzol 18 Stunden bei 80"C umgesetzt und weiterbehandelt. Man erhält 231 Teile (entspricht 90% der Theorie) Piperidiniumsalz von Piperidinothiooxalsäure vom Fp. 98³C (Sublimation).

N-C-C-OeH₂-N

Il Il s ο

Beispiel 13

40 174 Teile Morpholin, 64 Teile Schwefel und 205 Teile N,N-Dibutylchloracetamid werden in 500 Teilen Benzol 20 Stunden auf 85^: C erhitzt. Eine analoge Aufarbeitung, wie im Beispiel 11 beschrieben, ergibt 224 Teile (entspricht 78% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Dibutylchloracetamid) l-Morpholino-l-thiono^-dibutylamino-l-oxoäthan vom Fp. 72 "C (aus Ligroin).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Monothionoxalsäureamiden der allgemeinen Formeln

R₁,

N-C-C-R₃

' Il Il s ο

oder

^l\

,R₁

Il s

C—N

Il ^N

in denen Ri und Rz jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatische!!, araliphatischen oder aroma-

tischen Rest bedeuten, Ri und Ro zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, Ro darüber hinaus auch Wasserstoff bezeichnet und R3 für die Reste -NHo oder — ORj steht, worin R₄ Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man Mono- bzw. Dichloressigsäureverbindungen der allgemeinen Formeln

Cl C C R3

h/ Ji

10

oder

^Ks\ /^Ki

Cl-C —C —N

y/ I' Nr.

ⁿ O ²

worin R5 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, mit elementarem Schwefel und einem Amin der allgemeinen Formel

NH

umsetzt.