DE1264432B

DE1264432B - Verfahren zur Herstellung neuer N-3-Hydroxypropyl-carbamidsaeure-beta-hydroxyaethylester

Info

Publication number: DE1264432B
Application number: DEK45368A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Kurt Schmidt
Original assignee: Krewel Leuffen GmbH
Current assignee: Krewel Leuffen GmbH
Priority date: 1961-12-06
Filing date: 1961-12-06
Publication date: 1968-03-28

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-17/01

Nummer: 1264 432

Aktenzeichen: K 45368IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. Dezember 1961

Auslegetag: 28. März 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-3-Hydroxypropyl-carbamidsäurejS-hydroxyäthylestern der allgemeinen Formel

C₂H₅

HO-CH₂-C-CH₂-NH-CO-O- C₂H₄OH R

in der R den Äthyl- oder Propylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 3-Hydroxypropylamine der allgemeinen Formel

C₂H₅

HO CH₂ C CH₂ NH₂ R

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit dem cyclischen Glykolcarbonat der Formel

H₂C-O

CH₂ O

Il ο

bei Temperaturen von 60 bis 90⁰C umsetzt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen

I = N-(3-Hydroxy-2,2-diäthylpropyl)-

carbamidsäure-/?-hydroxyäthylester und II = N-(3-Hydroxy-2-äthyl-2-propyl-propyl)-

carbamidsäure-ß-hydroxyäthylester

zeigen gegenüber den Vergleichsstoffen

III = N-n-Propyl^-methyl-l-n-propyl-

1,3-propandiol-monocarbamat und

IV = Meprobamat(= nicht schutzfähige inter

nationale Kurzbezeichnung für 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat)

eine nicht zu erwartende überlegene sedierende Wirksamkeit, wie sich aus nachstehender Tabelle 1 ergibt:

Verfahren zur Herstellung

neuer N-3-Hydroxypropyl-carbamidsäüre-

/J-hydroxyäthylester

Anmelder:

Krewel-Leuffen G. m. b. H., 5208 Eitorf

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Kurt Schmidt, 5208 Eitorf

2
Tabelle 1

	DLso/mg/kg	Schlafverlängerung durch	5% der DL₅₀/
Substanz			2 Stunden
		1% der DL₅₀/	40%
	1890	30 Minuten	100%
I	1260	86%	26%
II	1920	23%	27%
III	1230	46%
IV	26%

Als toxische Dosis (DL50) ist die Dosis eines Wirkstoffes in mg/kg Versuchstiergewicht (weiße Maus) angegeben, nach der bei subcutaner Applikation 50% der Tiere sterben. Zur Feststellung der sedierenden Wirksamkeit wurde die prozentuale Verlängerung des Hexobarbital-Schlafes (Hexobarbital = nicht schutzfähige internationale Kurzbezeichnung für 5-(l -Cyclohexenyl)-1,5-dimethylhexahydropyriniidin-2,4,6-trion) nach der Methode von Holten und L a r s e η (Acta pharmacologica et toxicologica, 12, S. 346 bis 363 [1956]) an der weißen Maus bestimmt. Der Narkoseschlaf wurde durch die subcutane Applikation von 100 mg/kg Hexobarbitalnatrium hervorgerufen. Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgte subcutan in den Dosen von 1% der DL50 und 5% der DL50 jeweils 30 Minuten bzw. 2 Stunden vor der Hexobarbitalgabe. Die prozentuale Verlängerung der Schlafdauer wird durch den Vergleich der Schlafdauer der mit den Prüfsubstanzen vorbehandelten und der nicht vorbehandelten Tiere ermittelt.

Die Verbindungen I und II zeichnen sich weiterhin durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit bei Zimmertemperatur aus, die um ein Vielfaches die der Vergleichsstoffe III und IV übertrifft, wie aus nachstehender Tabelle 2 ersichtlich ist:

809 520/691

	Tabelle. 2	Wasserlöslichkeit
Substanz		mg/ml
		78
I		19
II		1
III		3,4
IV

IO

Beispiel 1

N-(3-Hydroxy-2,2-diäthyl-propyl)-carbamidsäure~ /Miydroxyäthylester

In einem Dreihalskolben, der mit Rührer und Kalziumchloridrohr versehen ist, werden 42 g 3-Hydroxy-2,2-diäthylpropylamin und 40 g Glykolkarbonat 2 Stunden bei 90° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform aufgenommen und mit so viel verdünnter, wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt, daß die wäßrige Schicht schwach sauer wirkt. Danach schüttelt man die organische Schicht mehrmals mit Wasser aus, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird der Destillation im Hochvakuum unterworfen, und man erhält 60 g bei 160 bis 162⁰C siedendes Produkt. Nach Aufnehmen des Destillats mit Benzin erhält man die Substanz kristallin. Der Schmelzpunkt des aus Benzol—Petroläther umkristallisierten Produktes liegt bei 73 ⁰C.

Analyse:

Berechnet... C 54,76%, H 9,66%; gefunden

Form. Der Schmelzpunkt des durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhaltenen Produktes liegt bei 64° C.

Analyse:

Berechnet ... C 56,62%, H 9,94%, N 6,01%;
gefunden ... C 56,98%, H 9,91%, N 6,10%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-3-Hydroxypropylcarbamidsäure-jtf-hydroxyäthylestern der allgemeinen Formel

QH₅

HO-CH₂-C-CH₂-NH-CO-O- C₂H₄OH R

in der R den Äthyl- oder Propylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Hydroxypropylamine der allgemeinen Formel

C₂H₅

HO — CH₂ — C — CH₂ — NH₂
R

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit dem cyclischen Glykolkarbonat der Formel

C 54,76%, H 9,66%;
C 54,61%, H 9,64%.

Beispiel 2

N-(3-Hydroxy-2-äthyl-2-propyl-propyl)-carbamidsäure-jS-nydroxyäthylester

40

73 g S-Hydroxy^-äthyl^-propyl-propylamin und 44 g Glykolkarbonat werden zusammengegeben, gut vermischt und 16 Stunden bei 6O⁰C stehengelassen. Dann wird mit Chloroform aufgenommen und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.

Bei der Hochvakuumdestillation erhält man 85 g bei 160 bis 162°C und 0,1mm siedendes Produkt. Nach Aufnehmen mit Benzin vom Siedepunkt 110 bis 140° C erhält man das Produkt in kristalliner ΗΧΟ

CH₂
O

bei Temperaturen von 60 bis 90⁰C umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
. Deutsche Auslegeschrift Nr. 1090 649;

ungarische Patentschrift Nr. 149 133;

Comptes rendus Acad. Sciences, Bd. 239, 1954, S. 674;

Journal of the American Chemical Society, Bd. 79, 1957, S. 672;

Journal of Organic Chemistry, Bd. 24,1959, S. 1788.

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