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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Äthylenimins
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oder Alkylreste sein können, wobei R1 mit R3 bzw. R1 mit R5 bzw. R4 mit R5 jeweils zusammen mit den zugehörigen Kohlenstoffatomen der angegebenen allgemeinen Formeln Kohlenwasserstoffringe bilden können und worin Ä ein über den Stickstoff gebundener Äthyleniminrest ist, der am Kohlenstoffsubstituiert sein kann, wobei diese Verbindungen gegebenenfalls auch in dimerer Form vorliegen können, erhält, wenn man Äthylenimin oder ein am Kohlenstoffatom substituiertes Äthylenimin mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel :
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worin R1 bis R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die entstandene Hydroxylgruppe verestert.
Die Epoxyde der angegebenen allgemeinen Formel können sich von konjugiert ungesättigten Verbindungen, wie konjugierten Dienen oder Diolefinen, herleiten.
Die einfachste Verbindung dieser Art ist das Butadien. Es kann auch durch Alkylreste beliebiger Anzahl und Art substituiert sein. Die Substituenten können auch funktionelle Gruppen tragen. Solche substituierten Butadiene sind, um nur zwei Beispiele zu nennen, Isopren und Sorbinsäure. Unter Diolefinen, von denen sich die Monoepoxyde herleiten können, sollen auch Abkömmlinge von cyclischen Olefinen verstanden werden, z. B. von Cyclohexen und Cycloocten, wie I-Vinylcyc1ohexen- (I) und Cyclohexadien sowie I-Vinylcyc1oocten- (I).
Die für die Umsetzung mit den Äthyleniminen in Betracht kommenden Monoepoxyverbindungen von Dienen kann man ausserdem nach bekannten Methoden, z. B. nach Pummerer und Reindel, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 66, Jahrg. 1933, Seite 335, erhalten. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der ungesättigten Epoxyverbindungen muss jedoch nicht ein Dien sein ; man kann z. B. auch 1, 2-Diole von geeigneter Struktur verwenden und diese nach üblichen Methoden in die Epoxyde überführen. Man erhält somit, betrachtet man nur die oben im einzelnen angeführten Diene, Butadienmonoxyd, Isoprenmonoxyd (3)-Methyl-butadien-
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(3, 4), Cyclohexadien- (1, 3)-mo-Erfindung mit ungesättigten Epoxyden umgesetzt werden können, sind z. B. C-Methyl-, C-Äthyl-, C-Propyl-, C-Butyl- oder Spirocyc1ohexanäthy- lenamin.
Zur Umsetzung der Epoxyde mit den Äthyleniminen kann man z. B. die Ausgangsstoffe, in äquimolaren Mengen vermischt, einige Zeit bei Raumtemperatur stehen lassen. Durch Erwärmen, zweckmässigerweise nicht über 1000 C, kann die Umsetzung beschleunigt werden. Es ist auch möglich, eine Komponente, vorzugsweise das Äthylenimin oder Äthyleniminderivat, im Überschuss zu verwenden. Diese wirkt somit als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel. Die Ausgangsstoffe setzen sich jedoch auch in Gegenwart von Lösungsmitteln miteinander um, die mit jenen unter den Reaktionsbedingungen keine oder keine nennenswerte Verbindung eingehen.
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Solche Lösungsmittel sind z. B. Wasser oder Benzol.
Das nach Abdestillieren zurückbleibende Umsetzungsgemisch kann von den durch Nebenreaktion entstandenen höhermolekularen Anlagerungsverbindungen durch Vakuumdestillation abgetrennt werden. Die Umsetzung der beiden Komponenten, d. h. des ungesättigten Epoxyds mit dem Äthylenimin, kann man auch bei Tem- peraturen unterhalb Raurntemperatur sich vollziehen lassen.
Nach dieser Erfindung erhaltene Verbindungen wirken cytostatisch. Dabei ist besonders bemerkenswert, dass einige von ihnen die bisher bekannten und therapeutisch verwendeten Cytostatika im Tierversuch in vieler Hinsicht übertreffen. Im Gegensatz zu beispielsweise 1, 4-Dimethylsulfonoxybutan, 6-Mercaptopurin und 2, 5Diäthyleniminobenzochinon sind nach der vorliegenden Erfindung erhaltene Produkte in Wasser unbeschränkt löslich und daher therapeutisch besonders leicht anwendbar. Sie können z. B. parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) und perkutan verabreicht oder aber in Tropfenform der Trinkflüssigkeit zugesetzt und dadurch peroral zugeführt werden. Es besteht auch die Möglichkeit, sie in gleicher Weise in andern Lösungsmitteln zu verabreichen oder sie zusammen mit geeigneten Trägerstoffen zu Pillen, Zäpfchen und Pasten zu verarbeiten.
Ein besonderer Vorzug der neuen Verbindungen ist, dass sie in Form der verdünnten Lösungen ver- sprüht und dadurch eingeatmet werden können.
Auf diese Weise können sie z. B. bei Lungentumoren direkt auf das erkrankte Gewebe einwirken ; das gleiche gilt auch für Spülungen von inneren Organen, z. B. bei Blasen-, Mastdarmoder Gebärmuttertumoren.
Auch hinsichtlich ihrer Haltbarkeit bieten die neuen Verbindungen Vorzüge, da z. B. Hexa- methylolmelamin und 2, 4, 6- Triäthylenimino-l, 3, 5- triazin bei längerem Stehen zum Teil oder vollständig in einen höhermolekularen Zustand übergehen. Dagegen ist z. B. die nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung in unverdünntem Zustand in geschlossenen Gefässen ohne besondere Vorsichtsmassnahmen praktisch unbeschränkt lange haltbar.
Besonders bemerkenswert ist die vorzügliche wachstumshemmende Wirkung der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen auf Tiertumoren, u. zw. in gut verträglichen Mengen, die keine oder keine wesentliche Gewichtsabnahme der Tiere herbeiführen. Dies haben Untersuchungsbefunde an z. B. Ehrlichschem Mäuseascitestumor, Sarkom 37 und Crockersarkom der Maus, Walkertumor 256 der Ratte, Benzpyrensarkom, Methylcholanthrensarkom und Yoshida-Ascitestumor der Ratte gezeigt. Ratten mit dem Yoshida-Ascitestumor konnten z. B. durch fünfmalige Behandlung mit je 10 mg je kg des nach Beispiel 1 hergestellten Äthylen-
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Tumorgewebe, während die zehn nicht behandelten Kontrolltiere innerhalb von durchschnittlich zwölf Tagen an ihrer Tumorerkrankung starben und bei der Sektion neben festem Tumorgewebe eine durchschnittliche Ascitesmenge von 11, 9 g aufwiesen.
Vergleicht man die Wirkung nach dieser Er- findung hergestellter Mittel mit der Wirkung von Verbindungen, die bereits seit langem als Cytostatika angewandt werden, an den oben genannten Tiertumoren z. B., so stellt man fest, dass keine der geprüften bekannten Vergleichsverbindungen an allen Tiertumoren wirksam ist, dass dagegen
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Verbindungen an allen Tumoren wirksam sind. Als wirksam wurden hiebei nur Verbindungen bezeichnet, die in verträglichen Mengen bei Ascitestumoren zu einer statistisch gesicherten Verlängerung der Lebensdauer oder Herabsetzung der Ascitesmenge, bei festen Tumoren zu einer statistisch bemerkenswerten Herabsetzung des Tumorgewichtes der behandelten gegenüber den Kontrolltieren führten.
Einige der neuen Verbindungen führen ausserdem im Tierversuch bei mehreren Verabreichungsarten zu einer starken Senkung der Leukozytenzahl, ohne dass hiebei das rote Blutbild beeinflusst wird, so dass sie auch bei leukämischen Erkrankungen verwendet werden können.
Für die Anwendung der Verfahrensprodukte in der Humanmedizin können folgende Vorschläge gemacht werden : a) Eine 1-50%igue Lösung des nach dem folgenden Beispiel 1 hergestellten Produktes in Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol vom ungefähren Molekulargewicht 400 oder in pflanzlichen Ölen ist zur peroralen Verabreichung (in Tropfenform ; zur beliebigen Weiterverdünnung in der Trinkflüssigkeit) bei Leukämien, Lymphogranulomatose, Carcinomen, Sarkomen u. a. neoplastischen Erkrankungen von Menschen und Tieren geeignet ; b) eine der unter a) genannten Lösungen, abgefüllt in Gelatinekapseln, ist zur peroralen Verabreichung bei den unter a) genannten Erkrankungen geeignet ;
c) zur Inhalation bei bösartigen Lungen- oder Bronchialtumoren oder aber zur Spülung (d. h. lokalen Behandlung) bei Tumoren der Harnblase, des Mastdarms oder des Uterus eignen sich 0, 01-0, 5%ige Lösungen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder z. B. Kamillenlösung. Die gleichen Lösungen können zur lokalen Behandlung von Hauttumoren oder ulcerierenden Carcinomen der Brust verwendet werden ; d) auch zur intravenösen Behandlung der unter a) genannten Erkrankungen eignen sich tige Lösungen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder Gemischen aus Wasser und Polyäthylenglykol vom ungefähren Molekulargewicht 400 bzw.
Propylenglykol ;
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e) zur Behandlung der unter a) angeführten Erkrankungen können 0, l-l% ige Lösungen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes in Wasser, pflanzlichen Ölen, Propylenglykol oder Poly- äthylenglykol, eventuell unter Zusatz eines Lokalanästhetikums, subkutan oder intramuskulär, injiziert werden.
Die nach dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen können weiteren Umsetzungen unterworfen werden, die an der Hydroxylgruppe, an der Doppelbindung oder am Stickstoffatom vor sich gehen. Durch Anlagerung von Äthylenoxyd kann man Glykol- und Polyglykoläther erhalten. Durch Anlagerung von Ketenen kann man Ester erhalten. Für die Veresterung kann man auch Säurechloride oder Säureanhydride verwenden. In diesem Fall muss jedoch ein säurebindendes Mittel zugegen sein, da andernfalls sich der Äthyleniminring öffnet.
Mit Hilfe von basischen Katalysatoren ist es möglich, an die Doppelbindung einen weiteren Äthyleniminrest anzulagern. Man kann jedoch auch die nach dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Polymerisationskatalysatoren in höhermolekulare Verbindungen durch Reaktion an den Doppelbindungen überführen.
Schliesslich kann der Äthyleniminring durch ringspaltende Mittel, z. B. Säuren, aufgespalten werden. So erhält man mit Salzsäure ein am Stickstoff substituiertes ss-Chloräthylamin. Man kann jedoch auch das tertiäre Stickstoffatom im intakten Äthyleniminring durch bekannte Mittel quaternieren.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 : Zu der Lösung von 1 Mol Bu-
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il Mol Wasser innerhalb von 1 Stunde getropft, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlung auf unterhalb 25 C hält. Nach weiterem sechsstündigen Stehen wird das Wasser der Mischung bei gewöhnlichem Druck und darauf bei 60 bis 63 C und 3 mm Druck das Äthyleniminoxybuten der mutmasslichen Formel
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als leichtbewegliche Flüssigkeit abdestilliert. Seine Jodzahl, durch Hydrierung ermittelt, beträgt 269 bei Verwendung eines Platinkatalysators, sie beträgt 211 bei Verwendung eines Palladiumkatalysators. In Anwesenheit von Borfluorid polymerisiert sich die Verbindung unter Temperaturanstieg zu einem zähen Harz.
Beispiel 2 : Zu 175 Teilen Butadienmonoxyd lässt man 210 Teile Äthylenimin tropfen. Nach einigen Minuten beginnt unter Selbsterwärmung
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Nach mehrstündigem Stehen werden 160 Teile des Reaktionsproduktes im Vakuum abdestilliert.
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15 Teile eines vermutlich trimeren Nebenproduktes abdestillieren. Der dimeren Verbindung kann die Formel
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zukommen.
Beispiel 3 : Zu 35 Teilen Butadienmonoxyd in 10 Teilen Wasser lässt man 50 Teile C-Butyl- äthylenimin innerhalb 1 Stunde tropfen und erwärmt noch 6 Stunden auf dem Wasserbad. Durch Destillieren der Mischung im Vakuum erhält man 30 Teile einer Verbindung der mutmasslichen Zusammensetzung
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Seite 335) werden 20 Teile Äthylenimin und 4 Teile Wasser gegeben. Nach dreitägigem Stehen der Mischung bei Zimmertemperatur destilliert man nach dem Entfernen der nicht umgesetzten Bestandteile das entstandene Äthyleniminooxycyclohexen bei Kpo, = 95-98'C ab. Man erhält 10 Teile der wasserlöslichen Verbindung.
Beispiel 6 : Zu 10 Teilen Isoprenmonoxyd gibt man unter Rühren 11 Teile Äthylenimin und 5 Teile Wasser, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlen auf unterhalb 35 C hält. Nach mehrstündigem Stehen der Mischung
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destilliert man die nicht umgesetzten Bestandteile und danach bei Kpo"= 40-43'C ungefähr 8 Teile des wasserlöslichen Äthyleniminooxy- isopentens ab.
Beispiel 7 : Zu 18 Teilen 1-Vinylcyclohexen-(1)-monoepoxyd-(1,2) (hergestellt nach der Methode von Pummerer und Reindel, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 66, 1933, Seite 335) gibt man unter Rühren 3 Teile Wasser und 13 Teile Äthylenimin. Man erwärmt die Mischung 10 Stunden auf 500 C und destilliert die nicht umgesetzten Bestandteile
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ab.
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 6 Teilen 1-Vi- nyl-cyclohexen- (1)-monoepoxyd- (1, 2), 6 Teilen C-Methyl-äthylenimin und 2 Teilen Wasser erwärmt man 5 Stunden unter Rühren auf 50 C, destilliert das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial und danach bei Kapo, 68#69 C ungefähr 4 Teile einer Verbindung vom Brechungsindex nf > 01, 485
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Formel
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zukommt. Ohne Zusatz von Wasser erhält man bei sonst analoger Arbeitsweise 5 Teile des genannten Produktes.
Beispiel 9 : Ein Gemisch von 10 Teilen Isoprenmonoxyd und 15 Teilen C-Methyl-äthylenimin wird unter Rühren 5 Stunden auf 55 C erwärmt. Man destilliert die nicht umgesetzten Anteile und danach bei Kp0, 44#46 C ungefähr 11 Teile einer Verbindung vom Brechungsindex n 1, 461 ab. Sie wird als l- (C-Methyl)- äthylen - imino - 2 - oxy - 2 - methyl - buten - (3) bezeichnet, der die Formel
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zukommt.
Beispiel 10 : Zu 10 Teilen Butadienmonoxyd gibt man 23 Teile Spirocyclohexan-äthylenimin
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Alkali auf 1-Amino-l-chlormethyl-cyclohexan erhält. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 8 Stunden auf 60"C erwärmt. Nach Abdestillieren der nicht umgesetzten Reaktionskomponenten erhält man bei Kip", 83-85'C ungefähr 5 Teile einer Verbindung vom Brechungsindex nail 1, 496. Sie wird als l- (Spirocyclohexan- äthylenimino)-2-oxy-buten- (3) bezeichnet, der die Formel
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zukommt.
Beispiel 11 : In 22 Teile Äthyleniminooxybuten werden bei erhöhter Temperatur (etwa 60 C) 26 Teile Äthylenoxyd eingeleitet. Das Reaktionsprodukt enthält pro Molekül 3 Äthoxygruppen. Die 1% igue wässerige Lösung hat eine Oberflächenspannung von 42.
Beispiel 12 : 11 Teile Äthyleniminooxybuten werden mit 0, 5 Teilen Natriummethylat und 52 Teilen Äthylenoxyd 24 Stunden auf 65#70 C erwärmt. Es werden dabei pro Molekül 10 Äthoxygruppen angelagert.
Beispiel 13 : Zu 11 Teilen Äthyleniminooxybuten (erhalten nach Beispiel 1), gelöst in 20 Teilen Benzol, gibt man 8, 4 Teile Diketen. Nach 24stündigem Stehen und Abdestillieren der nicht umgesetzten Stoffe erhält man eine Verbindung,
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zukommt :
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Beispiel 14 : Zu 22 Teilen Dimethylcarbaminsäurechlorid, gelöst in 50 Teilen Benzol, lässt man ein Gemisch von 20 Teilen Triäthylamin und 22 Teilen Äthyleniminooxybuten zutropfen.
Nach längerem Stehen bildet sich das Hydrochlorid des Triäthylamins, das abgetrennt wird.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und der nicht umgesetzten Stoffe verbleiben 23 Teile einer Verbindung der Formel
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