DE1229521B

DE1229521B - Verfahren zur Herstellung von blutdruck-steigernden basisch substituierten AEthern von 1-Phenyl-3, 3, 5-trimethylcyclohexanol-(1) bzw. deren physiologisch vertraeglichen Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1229521B
Application number: DET25901A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Boltze; Dipl-Chem Dr Hans-Dieter Dell; Dr Dietrich Lorenz; Dr Med Vet Gerhard Sagner
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1964-03-25
Publication date: 1966-12-01

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07d
Deutsche Kl.: 12 ο - 25

1 229 521
T25901IVb/12o
25. März 1964
!.Dezember 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden basisch substituierten Äthern von l-Phenyl-S^^-trimethylcyclohexanol-(l) der allgemeinen Formel

ο—α—ν:

CH₃

/R ^sRi

bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, in der A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und Ri niedere Alkylgruppen bedeuten, die auch durch eine Alkylengruppe mit dem Stickstoffatom zu einem Ring geschlossen sein können, in welchem wiederum eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff-, Stickstoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom ausgetauscht sein kann.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen eine besondere, von keiner ähnlichen bekannten Verbindung bisher festgestellte pharmakologische Wirkung auf.

Aus den deutschen Auslegeschriften 1090 201, 1Q96 347, 1110 155 und der USA.-Patentschrift 2 748 116 ist eine Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel

ο—α—n;

bekannt, in der A, R und Ri die oben angeführte Bedeutung haben, X für einen Phenyl- oder halogen-, methyl- bzw. methoxysubstituierten Phenylring und Y für einen Cycloalkylring mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen steht. Diese Verbindungen sind pharmakologisch in Richtung eines ausgeprägten zentral anticholinergischen Effektes wirksam mit starker zentralstimulierender Wirkung. Der blutdrucksteigernde Effekt dieser Verbindungen ist nur gering. Nach der deutschen Auslegeschrift 1 094 738 zeigen analoge Verbindungen der allgemeinen Formel, in Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden basisch substituierten Äthern von
l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) bzw.
deren physiologisch verträglichen Salzen und
quaternären Ammoniumverbindungen

Anmelder:

Tröponwerke Dinklage & Co.,

Köln-Mülheim, Berliner Str. 220

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Boltze,
Bensberg-Kippekausen;
Dipl.-Chem. Dr. Hans-Dieter Dell,
Köln-Holweide;
Dr. Dietrich Lorenz,
Kleinhurden, Post Immekeppel;
Dr. med. vet. Gerhard Sagner,
Wuppertal- Vohwinkel

der Y, A, R und Ri die angeführte Bedeutung haben, X aber einen Benzylrest bzw. halogen substituierten Benzylrest bedeutet, ein ähnliches pharmakologisches Wirkungsbild. Demgegenüber wurde nunmehr überraschend festgestellt, daß bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die sich chemisch im wesentlichen durch Einführung von drei Methylgruppen in den Cycloalkylrest Y von den oben angeführten bekannten Verbindungen unterscheiden, die zentralstimulierende Wirksamkeit nicht mehr nachweisbar ist und ein starker und langanhaltender blutdrucksteigernder Effekt im Vordergrund der pharmakologischen Wirkung steht. So steigern z. B. Dosen von 0,5 bis 5 mg/kg des [l-PhLnyl-3,3,5-trimethylphenylcyclohexyl-(l)]-^-piperidinoäthyläthers, intravenös verabreicht, am narkotisierten Meerschweinchen den Blutdruck um 20 bis 100%. Bei der künstlich erzeugten Hypotonie der Katze wird der Blutdruck durch Applikation der oben angeführten Dosen von 80 auf 160 mm Hg gesteigert, wobei dieser Effekt mehrere Stunden anhält. Die zum Vergleich herangezogene bekannteste chemisch ähnliche Verbindung, nämlich [1 - (p - Chlorphenyl) - cyclohexyl - (I)] - β - diäthylaminoäthyläther, zeigt eine etwa dreimal schwä-

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chere Blutdrucksteigerung. Ferner ist bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Tierexperiment im Gegensatz zu bereits bekannten ähnlichen Verbindungen eine zentralerregende Wirkung nichtfestzustellen, wobei auch hier [l-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl-(l)]-/?-diäthylaminoäther als Vergleichssubstanz herangezogen wurde. Während Gaben von 200 mg/kg per os oder 80 mg/kg intraperitoneal der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ohne jeden Einfluß auf den Bewegungstrieb von Ratten sind, wird er durch [l-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl-(l)]-/?-diäthylaminoäthyläther in einer Dosis von 70 mg/ kg per os oder 8 mg/kg intraperitoneal um das Doppelte gesteigert. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber den oben angeführten bekannten eine um etwa 50% geringere Toxizität. Das pharmakodynamische Wirkungsbild der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen läßt therapeutisch außerordentlich bedeutungsvolle Arzneimittel erwarten, da bei der Behandlung der verschiedenen Formen der Hypotonie Pharmaka mit langanhaltender Wirkung besonders erwünscht sind.

Die Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden, basisch substituierten Äthern von l-Phenyl-S^^-trimethylcyclohexylalkohol-(l) der allgemeinen Formel

Ο —Α —Ν

CH₃

R
Ri

bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren und deren quaternären Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden, in der A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und Ri niedere Alkylgruppen, die auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom zu einem Ring geschlossen sein können, und in dem ferner eine der Methylengruppen durch ein Sauerstoff-, Stickstoffoder alkylsubstituiertes Stickstoffatom ausgetauscht sein kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nach an sich bekannten Verfahren

a) l-Phenyl^j3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholaten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HaI-A-Ni

bzw. deren Salzen mit Mineralsäuren bei Raumoder erhöhter Temperatur kondensiert wird.

b) 1-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-il) mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hai — A — OH, in der A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel

O — A — OH

CH₃

in der A die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird und diese mit üblichen HaIogenierungsmitteln in die Halogenderivate und schließlich mit den entsprechenden Aminen umgesetzt werden,

c) l-Phenyl-S^.S-trimethylcyclohexyl-^-halogenide mit den Alkalisalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel

HO — A — N^

in der A, R und Ri die angegebene Bedeutung haben, bzw. an Stelle der Alkalisalze mit einem Überschuß an basischen freien Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-A-N^
umgesetzt oder *

d) l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-( l)-halogenide mit Verbindungen der allgemeinen Formel HO — A — Hai oder den Alkalihalbalkoholaten der Glykole der allgemeinen Formel HO-A-OH, in denen A die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden,

wobei zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, die, wie oben beschrieben, weiterverarbeitet werden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete und bisher nicht in der Literatur beschriebene l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) kann durch Grignard-Reaktion von Phenylmagnesiumbromid mit Dihydroisophoron hergestellt werden. Die anschließende Behandlung mit Chlorierungsmitteln, z. B. Thionylchlorid, liefert das ebenfalls bisher nicht beschriebene 1 - Phenyl - 3,3,5 - trimethylcyclohexyl - (1) - chlorid, Kp.o,₃₅ = 113°C; nl° = 1,5530.

B e i s ρ i el 1

a) l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l)

Die Verbindung entsteht durch Zutropfen von 25,2 g Dihydroisophoron in Äther zu einer Grignardlösung aus 31,4 g Brombenzol in Äther. Das entstandene Gemisch wird auf Eis gegeben, mit verdünnter Salzsäure zersetzt und das gebildete öl ausgeäthert, der ätherische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und im Hochvakuum destilliert Kp.o.oi = 90 bis 91⁰C; nf = 1,5297; Ausbeute: 92% der Theorie.

C15H22O:

Berechnet ... C 82,4, H 10,16%;
gefunden ... C 82,28, H 9,89%.

b) [l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-(l)]-/9-piperidinoäthyläther

In ein Gemisch aus 8 g Natriumamid in absolutem Toluol wird unter Rühren eine Lösung von 43,67 g l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) in Toluol eingetropft und das Gemisch mehrere Stunden gekocht. Anschließend werden 29,6 g /?-Piperidinoäthylchlorid zugetropft, die Lösung 5 Stunden gekocht, das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, ausgeäthert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand destilliert. Kp.o oi = 140 bis 142⁰C. Hydrochlorid: F. 177 bis 178°C (Aceton).

C₂₂H₃₅NO-HCl:

Berechnet ... C72,18, H9,91, N3,83, Cl9,69%; gefunden ... C72,06, H9,76, N4,01, Cl9,66%.

Jodmethylat, F. 197 bis 198°C; Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 2

[l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-(l)]-y-dimethylaminopropylätherhydrochlorid

25

Zu einer Suspension von 5,9 g Natriumamid in Toluol werden 30 g l-Phenyl-S^^-trimethylcyclohexanol-(l) zugetropft und das Gemisch mehrere Stunden gekocht. Anschließend werden 9 g y-Dimethylaminopropylchlorid zugetropft, die Lösung wird eine Zeitlang bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann 12 Stunden gekocht. Die entstandene Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert, die abgetrennte ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff gefällt. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Hydrochlorid bei 147 bis 148 ⁰C.

C₂₀H₃₃NO-HCl:

Berechnet C 70,63, H 10,08, N4,12, Cl 10,43%; gefunden C 69,95, H 9,88, N 4,32, Cl 10,25%.

Jodmethylat, F. 158 bis 159°C; Ausbeute: 81% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 3

[l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-(l)]-/3-diäthylaminoäthyläthylhydrochlorid

Zu einer Suspension von 3 g Natriumamid in Toluol wird unter Rühren eine Lösung auf 16,35 g l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) in Toluol zugetropft, das Gemisch anschließend mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich gekocht. Nach dem Abkühlen werden 10,1 g /J-Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft, das Gemisch wird eine Zeitlang bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend noch 5 Stunden gekocht. Die Lösung wird in Wasser gegeben, mit Äther extrahiert, die abgetrennte ätherische Schicht dann getrocknet und das Hydrochlorid durch Einleiten von Chlorwasserstoff gefällt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Hydrochlorid bei 149 bis 151°C.

C₂IH₃₅NO-HCl:

Berechnet C 71.3. H 10,29, N 3,96, Cl 10,01%; ₆, gefunden C 70,82, H 10,16, N 4,06%.

Jodmethylat, F. 185 bis 187°C; Ausbeute: 89% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 4

[l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-(l)]-ß-morpholinoäthyläther

Zu einer Suspension von 0,21 Mol Natriumamid in 150 ml absolutem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren langsam 0,2 Mol l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) zugetropft. Nach 4stündigem Rühren und 2stündigem Erwärmen auf 8O⁰C wird eine Lösung von 0,16 Mol ß-Morpholinoäthylchlorid in 30 ml absolutem Toluol zugetropft und das Gemisch 14 Stunden gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegeben, dann mit Äther extrahiert, die abgetrennte ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Hochvakuum nach Abdestillation des Äthers fraktioniert destilliert. Der erhaltene [1-Phenyl-3,3,5 - trimethylcyclohexyl - (I)] - β - morpholinoäthyläther hat einen Kochpunkt von 140° C bei 0,02 mm Hg. Das Hydrochlorid schmilzt bei 157 bis 159° C nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester.

C₂IH₃₃NO₂-HCl:

40 Berechnet
gefunden

Cl 9,64%;
Cl 9,44%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden basisch substituierten Äthern der allgemeinen Formel

,R

ο —α —ν;

CH₃

bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, in der A eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und Ri niedere Alkylgruppen bedeuten, die auch durch eine Alkylenkette mit dem Stickstoffatom zu einem Ring geschlossen sein können, in welchem wiederum eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Stickstoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom ausgetauscht sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannten Verfahren

a) l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholaten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal — A — NC

bzw. deren Salzen mit Mineralsäuren, in der A, R und Ri die oben angeführte Bedeutung hat, bei Raum- oder erhöhter Temperatur kondensiert wird,

b) l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexanol-(l) mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hai —A — OH, in der A die oben ange-

führte Bedeutung hat, in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel

in der A die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird und diese mit üblichen Halogenierungsmitteln in die Halogenderivate und schließlich mit den entsprechenden Ämjnen μπ^εβείζί werden,

HO — A — N<

in der A, R und Ri die angeführte Bedeutung haben, bzw. an Stelle der Alkalisalze mit einem Überschuß an basischen freien Verbindungen der allgemeinen Formel

/R

HO — A — N<

c) l-Phenyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl-(l)-halogenide mit den Alkalisalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel

umgesetzt oder

d) l-Phenyl-S^^-trimethylcyclohexyl-i^-halogenide mit Verbindungen der allgemeinen Formel HO — A — Hai oder den Alkalihalbalkoholaten der Glykole der allgemeinen Formel HO — A — OH, in" denen A die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden,

wobei zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, die, wie oben beschrieben, weiterverarbeitet werden.