DE1225187B - Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten

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DE1225187B
DE1225187B DED38498A DED0038498A DE1225187B DE 1225187 B DE1225187 B DE 1225187B DE D38498 A DED38498 A DE D38498A DE D0038498 A DED0038498 A DE D0038498A DE 1225187 B DE1225187 B DE 1225187B
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DE
Germany
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salt
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alkylxanthine
derivatives
preparation
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Application number
DED38498A
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English (en)
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Dr Karl Heinz Klingler
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Evonik Operations GmbH
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Degussa GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten Es ist aus der österreichischen Patentschrift 214 939 unter anderem bekannt, daß man basisch substituierte Alkylxanthinderivate der allgemeinen Formel
    T-(Alkylen)-NH-CH2-CH-R' (1)
    OH
    in der T einen 1,3- bzw. 3,7-Dialkylxanthinyl-(7 bzw. 1)-Rest und R' einen Dihydroxyphenylrest bedeutet, und deren Salze herstellen kann, indem man Ketone der allgemeinen Formel
    T - (Alkylen) - NH - C112 - C - R' (II)
    11
    0
    in der T und R' die angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
  • Es wurde nun gefunden, daß die L-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 den optisch inaktiven Racematen pharmakologisch überlegen sind.
  • Darüber hinaus haben die L-Formen eine größere therapeutische Breite als das Racemat. Ein Vergleich der broncholytischen Wirksamkeit und Toxizität von L-7- {2 - [2- (3,4- Dihydroxypheny]) -2 -hydroxy-äthylamino]-äthyl}-theophyllin-hydrochlorid (III) mit dem bekannten racemischen 7-{2- [2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -2 -hydroxy - äthylamino] - äthyl} - theophyllin - hydrochlorid(IV) hat eine deutliche Überlegenheit des Verfahrensproduktes III ergeben.
  • Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgte nach der Methode von Mill er und Tainter nach oraler und intraperitonealer Gabe. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.
  • Die broncholytische Wirkung wurde an isolierten Tracheen von Meerschweinchen untersucht, und zwar gegenüber dem durch Histamin erzeugten Spasmus.
  • Die Wirkung wurde in Relation zur broncholytischen Wirkung des Papaverins bestimmt. Auch am intakten Tier, am narkotisierten Meerschweinchen, wurde die broncholytische Wirkung gegenüber einem Serotoninspasmus bestimmt. Bei dieser Untersuchung wurde die Methode nach K o n z e t t und R o e s s l e r angewendet und die Dosis ermittelt, die den Spasmus um 500/o hemmt. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
    Broncholyse Meerschweinchen
    in vitro (isolierte Trachea) . Toxizität Maus
    Substanz Histaminspasmus in vivo Konzett-Roessler
    (Wirkung bezogen auf Serotoninspasmus LDso zu mg/kg
    Papaverin = 1) ED50, mg/kg i. v. i. p. | p. os.
    III | 0,99 0,88 | 780 | 6300
    IV | 0,179 l 1,84 l 600 l 1270
    Erfindungsgemäß werden die linksdrehenden Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise gewonnen, indem man a) das Salz der racemischen Base der allgemeinen FormelI mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, z. B. mit L-Weinsäure, herstellt oder b) ein Keton der allgemeinen Formel II mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende Salz überführt, dieses Salz dann hydriert und schließlich das nach der Arbeitsweise a) oder b) er- haltene gewünschte Salz durch fraktionierte Ausfällung oder Kristallisation von dem Isomeren abtrennt und gegebenenfalls in die optisch aktive freie Base oder in ein anderes Salz, z. B. Hydrohalogenid, überführt.
  • Das als Ausgangsstoff dienende Keton der allgemeinen Formel II wird, wie in der oben angegebenen Patentschrift beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 1 Zu einer Lösung von 61,0 g 7-{2-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-äthyl}-theophyllin in 180 cm3 Wasser gibt man die Lösung von 27,2 g L-(-)-Weinsäure in 97 cm3 Wasser und versetzt anschließend mit 100cm3 Äthylalkohol. Am nächsten Tag wird das ausgefallene Tartrat abgesaugt und aus 300 cm3 Wasser umkristallisiert. Nun löst man in 170 cm3 Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Das auskristallisierte L-7-{2-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-äthyl}-theophyllin-hydrochiorid wird abgesaugt und durch Auskochen mit Äthylalkohol gereinigt. Ausbeute: 18,0 g, Schmelzpunkt: 187 bis 189"C. [ 2O = -20,0 i 4°.
  • Beispiel 2 In der heißen Lösung von 6,8 g L-Weinsäure in 30 cm3 Wasser werden 15,0 g 7-(2-[2-(3,4-Diydroxyphenyl)-2-oxo-äthylamino]-äthyl}-theophyllin gelöst.
  • Nach dem Abkühlen wird das gebildete Tartrat abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17 g. Man löst das Tartrat in 1,6 1 Wasser und hydriert nach Zusatz von 2 g eines 50/igen Palladium-Bariumsulfat-Katalysators bei 60"C unter normalem Druck. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert, das Filtrat auf 85 cm3 eingeengt und 8.5 cm3 Äthylalkohol zugesetzt. Nach 2 Tagen wird abgesaugt, in heißem Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Ausbeute: 4,1 g L-7-{2- [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 188,5 bis 189"C. [a]'oO = -17,01 4 Beispiel 3 45,6 g des racemischen 7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propyl}-theophyllins werden mit 1 1 destilliertem Wasser verrührt; dazu wird eine Lösung von 19,4 g L-Weinsäure in 500 cm3 destilliertem Wasser gegeben, und das Gemisch wird in einem Wasserbad von 60"C so lange erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach 3tägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird abgesaugt und mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus destilliertem Wasser werden 28 g Tartrat erhalten, die in 240 cm3 destilliertem Wasser gelöst und mit 26 cm3 100/,der Salzsäure versetzt werden. Am nächsten Tag wird abgesaugt, mit Äthylalkohol aufgekocht und nach dem Erkalten wieder abgesaugt.
  • Man erhält 20,5 g L-7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- hydroxy - äthylamino] - propyl} - theophyllin - hydro -chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 222° C. [°;]eoso = -6,10".

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten der allgemeinen Formel T(Alkylen)NHCH2CHR' I OH
    in der T einen 1,3- bzw. 3,7-Dialkylxanthinyl-(7 bzw. 1)-Rest und R' einen Dihydroxyphenylrest bedeutet, und ihrer Salze, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise a) das Salz der racemischen Base der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure bildet oder b) das Salz eines Ketons der allgemeinen Formel T-(Alkylen)-NH-CH3-C-R' II 0
    mit einer optisch aktiven Säure bildet, dieses Salz dann hydriert und anschließend das nach der Arbeitsweise a) oder b) erhaltene gewünschte Salz durch fraktionierte Ausfällung oder Kristallisation von dem Isomeren abtrennt und gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 505 460; österreichische Patentschrift Nr. 214 939; H 0 u b e n - W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 4/2, 1955, S. 513 und 516.
DED38498A 1962-03-27 1962-03-27 Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten Pending DE1225187B (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE505460C (de) * 1920-10-26 1930-08-18 Chemische Ind Ges Verfahren zur Darstellung optisch aktiver aromatischer Aminoalkohole
AT214939B (de) * 1959-05-05 1961-05-10 Chemiewerk Homburg Zweignieder Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Theophyllinderivaten

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE505460C (de) * 1920-10-26 1930-08-18 Chemische Ind Ges Verfahren zur Darstellung optisch aktiver aromatischer Aminoalkohole
AT214939B (de) * 1959-05-05 1961-05-10 Chemiewerk Homburg Zweignieder Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Theophyllinderivaten

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BE630124A (fr) 1963-07-15

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