DE1220556B - Verfahren zur Herstellung von peroralen Griseofulvinpraeparaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C12d

Deutsche Kl.: 30h-6

Nummer: 1220 556

Aktenzeichen: G 32089IV a/30 h

Anmeldetag: 19. April 1961

Auslegetag: 7. Juli 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von peroralen Griseofulvinpräparaten, durch die ein erhöhter und protrahierter Griseofulvinblutspiegel erreichbar ist.

Von Griseofulvin wurde unlängst festgestellt, daß es beträchtlichen Wert bei der Behandlung von verschiedenen menschlichen und tierischen Krankheiten besitzt. Die Substanz wird im allgemeinen durch interne Verabreichung, insbesondere oral, gegeben, sie kann jedoch auch örtlich angewandt werden.

In der überwiegenden Zahl der Präparate ist das Griseofulvin in fester Form vorhanden, und das Antibioticum kann beispielshalber zur oralen Verabreichung in Tabletten, Kapseln oder Pillen einverleibt werden oder in einer Suspension in irgendeinem bequemen flüssigen Grundträgerstoff gegeben werden.

Bei Untersuchungen wurde gefunden, daß die Aufnahme von Griseofulvin in den Blutstrom nach oraler Verabreichung von festem Griseofulvin von der physikalischen Art des Feststoffes abhängig ist. Es wurde so gefunden, daß durch Verminderung der Teilchengröße des Feststoffes auf kleinere Abmessungen, als sie das bisher verwendete Material besaß, der Spitzenblutspiegel, der auf die orale Verabreichung einer gegebenen Dosis folgt, gesteigert wird. Die Wirkung der Steigerung des Aufnahmegrades in das Blut einer gegebenen Dosis von Griseofulvin führt zu einem protrahierten Effekt und besitzt den wichtigen Vorteil, daß eine nachweisbare Konzentration in dem Blut für einen längeren Zeitraum aufrechterhalten wird.

Die Untersuchung zeigte, daß eine verbesserte Aufnahme von festem Griseofulvin sichergestellt werden kann, wenn Griseofulvin in Teilchenform mit einer spezifischen Oberfläche von mindestens 0,75 · 10⁴ cm²/g hergestellt wird.

Das feste Griseofulvin soll in kristalliner oder mikrokristalliner Form zum Unterschied von der amorphen Form vorliegen.

Die Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Herstellung peroraler Griseofulvinpräparate, durch die ein erhöhter und protrahierter Griseofulvinblutspiegel erreichbar ist, wobei ein kristallines oder mikrokristallines Griseofulvin in Teilchengröße mit einer spezifischen Oberfläche von mindestens 0,75 • 10* cm²/g gebracht und auf übliche Weise in oral verabreichbare Präparatgrundmassen einverleibt wird.

Obwohl gute Ergebnisse mit festem Griseofulvin mit einer spezifischen Oberfläche von mindestens 0,75 · 10⁴ cm²/g erzielt werden können, werden noch bessere Ergebnisse erzielt, wenn die Teilchengröße weiterhin auf unter 0,9 · 10⁴ cm²/g und noch besser unterhalb 1,2 · 10⁴ cm²/g erniedrigt wird.

Verfahren zur Herstellung von peroralen
Griseofulvinpräparaten

Anmelder:

Glaxo Group Limited,

Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Kenneth Arthur Lees, Northwood, Middlesex

(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 19. April 1960 (13 725)

Eine noch weitere Verbesserung der Absorption wurde in einigen Fällen durch Verminderung der Teilchengröße auf unterhalb 1,5 und in Einzelfällen auf 1,7 · 10⁴ cm²/g beobachtet.

Die verbesserte Form des Griseofulvins kann erfindungsgemäß zur oralen Verabreichung in irgendeiner bequemen Form mit Hilfe eines geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffes erreicht werden. Derartige Präparate können in fester Form, beispielshalber Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder anderen Einheitsdosierungsformen oder als Pulver oder Granulat vorliegen.

Oral verabreichbare Präparate können ebenso in flüssiger Form als Suspensionen oder Dispersionen in einem geeigneten Trägerstoff, der von wäßriger oder öliger Art sein kann, hergestellt werden.

Die Herstellung von Griseofulvin in kleiner Teilchengröße kann erfindungsgemäß auf verschiedene Weise erzielt werden. Ein Verfahren zur Erzielung eines derartigen Materials durch direkte Kristallisation, das sich als besonders bequem erwies, ist in dem Patent 1184 900 vorgeschlagen. Griseofulvin mit einer kleinen Teilchengröße kann ebenso durch direkte Sprühtrocknung einer Lösung von Griseofulvin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielshalber Chloroform oder Aceton, erhalten werden. Das sprühgetrocknete Material kann Teilchen der gewünschten kleinen

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Teilchengröße, vermischt mit größeren Teilchen, enthalten, in welchem Fall die Auftrennung der Teilchen zu einer Fraktion der gewünschten Größe notwendig ist.

Andererseits kann Griseofulvin von größerer Teilchengröße, das beispielshalber durch Vermählen von Griseofulvin, welches nach den gebräuchlichen Techniken hergestellt wurde, erhalten wurde, weiterhin in der Größe vermindert werden, z. B. indem es durch eine geeignete Kolloidmühle oder Vibrationsmühle geleitet wird.

Um die Vorteile der verbesserten Form des Griseofulvins entsprechend der Erfindung zu erläutern, wurde eine Anzahl von Versuchen bei Versuchspersonen durchgeführt, um die durchschnittliche Aufnahme von Griseofulvin nach oraler Verabreichung von Tabletten, die das Antibioticum in unterschiedlichen Teilchengrößen enthielten, zu bestimmen.

Es wurden die Blutspiegel während verschiedener Zeiträume nach der Verabreichung von Griseofulvin in verschiedenen Feinheitsgraden bestimmt. Hierzu wurden an Versuchspersonen die erforderlichen Dosierungen verabreicht. Blutproben wurden durch Punktur einer Vene nach den angegebenen Zeitpunkten entnommen, und der Blutspiegel wurde durch doppelte spektrophotofluorometrische Untersuchung bestimmt. Die Ergebnisse der Versuche mit Griseofulvin sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Blutspiegel und effektive Dosis	Dosis je Person	Anzahl der	bei Griseofulvin	4	8	26
Versuchs- mimmer und Li*^^ f f^ Τ« Λ-* 4*		Personen	Blutspiegel an Griseofulvin (ug/ml) nach Stunden	0,47	0,56	0,28
.reinneii	(g)		(Mittelwert	0,87	0,69	0,28
(cm2/g)	0,5	12
I 0,36 · 10*	1,0	12	0,64	0,54	0,11
0,36-10*			0,88	0,86	0,33
II	0,5	12
0,41 · 10*	1,0	12	0,75	0,69	0,37
0,41 · 10*			1,00	0,80	0,70
III	0,5	22
1,0 -10*	1,0	22	0,68	0,42	0,30
1,0 -10*			0,97	0,71	0,47
IV	0,25	11
1,56 · 10*	0,5	12	0,47	0,48	0,30
1,56 · 10*			0,79	0,91	0,63
■f ν	0,25	11
2,43 · 10*	0,50	12
2,43-10*

mit Mahlmedien bis zu einer Höhe, gerade unterhalb der Oberfläche des Breies, beschickt war. Die Mahlmedien können aus Porzellan- oder Marmorkugeln, aus Zylindern von 12,7 mm bis 5,08 cm Durchmesser, die aus gesintertem Aluminiumoxyd hergestellt sind, oder aus rostfreien Stahlkugeln oder Stäben bestehen. Der Behälter, der den Griseofulvinbrei und die Mahlbeschickung enthält, wird auf eine Schwingmahlmühle geklammert, die mit einer geregelten Frequenzamplitude der Schwingung während eines Zeitraums betrieben wird, der von der spezifischen Oberfläche des Ausgangsmaterials und derjenigen des gewünschten Produktes abhängig ist. Dieser Zeitraum kann von einigen Stunden bis zu einigen Tagen variieren, und während des Mahlzeitraumes kann es notwendig sein, weitere geringe Mengen destilliertes Wasser der Aufschlämmung zuzufügen, um die Viskosität zu.senken, wenn die Teilchengröße des Griseofulvins absinkt. Proben werden aus der Aufschlämmung in Zwischen-

ao räumen entnommen, im Vakuum getrocknet und Bestimmungen der spezifischen Oberfläche durchgeführt, bis die gewünschte Teilchengröße erreicht ist. Der Brei wird dann aus der Mahlmühle entnommen, mit destilliertem Wasser verdünnt und zu einer Nutsche oder einem Porzellanfilter, das mit einem geeigneten Filtrierpapier versehen ist, geleitet. Vakuum wird angewandt, um das Wasser abzutrennen. Die Zurückführung des Filtrats wird angewandt, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Andererseits kann die Aufschlämmung zu einer geeigneten Zentrifuge geleitet werden. Die Mahlmedien und der Behälter werden wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen, um maximale Ausbeuten zu erzielen. Der nasse Kuchen wird dann von dem Filter oder von der Zentrifuge entfernt und im Vakuum bei Raumtemperatur bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das getrocknete Griseofulvin wird dann aufgebrochen, indem es durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 420 Mikron geleitet wird.

Obwohl eine gebräuchliche rotierende Kugelmühle zum Naßvermahlen der Aufschlämmung verwendet werden kann, kann eine größere Beschickung und eine verminderte Mahlzeit erzielt werden, wenn eine Schwingmühle mit gesinterten Aluminiumoxyd-Mahlmedien verwendet wird.

Claims (2)

Patentansprüche: Es ergibt sich eindeutig, daß bei feinstteiligem Griseofulvin von Anfang an ein weit höherer Blutspiegel erreicht wird als bei grobteiligem Griseofulvin und daß dieser Blutspiegel auch nach 26 Stunden in weit höherem Maße bei den feinteiligen als bei grobteiligen Produkten beibehalten wird. Im folgenden wird beispielsweise eine Beschreibung eines Verfahrens zur Erzielung von Griseofulvin mit kleiner Teilchengröße durch Verwendung einer Schwingmühle gegeben. Eine Griseofulvinmenge aus einem normalen Herstellungsansatz mit einer angenäherten spezifischen Oberfläche von 0,4 ■ 10* cma/g wurde mit destilliertem Wasser gemischt, um eine 40%ige Aufschlämmung zu ergeben. Der Brei wurde in einen geeigneten Mahlbehälter eingebracht, der beispielshalber aus einem Polyäthylengefäß oder Porzellanfüllraum bestand, der

1. Verfahren zur Herstellung peroraler Griseofulvinpräparate, durch die ein erhöhter und protrahierter Griseofulvinblutspiegel erreichbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein kristallines oder mikrokristallines Griseofulvin in Teilchengröße mit einer spezifischen Oberfläche von mindestens 0,75 · 10* cm²/g gebracht und auf übliche Weise in oral verabreichbare Präparatgrundmassen einverleibt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline oder mikrokristalline Griseofulvin auf eine Teilchengröße mit einer spezifischen OberflächevonmindestensO,9 · 10*cm²/g und vorzugsweise von mindestens 1,2 · 10⁴ cm²/g gebracht wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 040 187;
F. Hauschild, »Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie«, 1956, S. 12 bis 13 und 20 bis 24.

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