DE1210875B

DE1210875B - Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-aminoalkylaminen und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1210875B
Application number: DEB70924A
Authority: DE
Inventors: Dr Erich Haack; Dr Alfred Popelak; Dr Gustav Lettenbauer; Dr Wolfgang Schaumann; Dr Klaus Ritter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1963-02-28
Filing date: 1963-02-28
Publication date: 1966-02-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. σ.:

C07c

C07d

Deutsche Kl.: 12 q - 3

Nummer: 1210 875

Aktenzeichen: B 70924IV b/12 q

Anmeldetag: 28. Februar 1963

Auslegetag: 17. Februar 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Diphenyl-aminoalkylaminen der allgemeinen Formel I

Ν—(CH₂)„—Ν—CH- CHr-«
CH₃

R₂

R₃ (D

in welcher R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Aralkoxyreste bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, sowie ihrer Salze.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen coronargef äßerweiternde Wirkungen besitzen; sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich üblichen Methoden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Amine der allgemeinen Formel II Verfahren zur Herstellung von Diphenylaminoalkylaminen und ihren Salzen

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H., Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. Alfred Popelak, Mannheim; Dr. Gustav Lettenbauer, Lampertheim (Hess.); Dr. Wolfgang Schaumann, Mannheim-Waldhof; Dr'. Klaus Ritter, Mannheim

N — (CHiOn — NH (II)

in welcher R₁ und η die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III

= C-CH₂-/ K
J \=^R8

CH₃

(III)

in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert oder

b) Diphenylamin mit einem Halogenid der all-

gemeinen Formel IV
Ri

Hal—(CHa)_n-N-CH-CH₂
CH₃

R₂

(IV) in welcher R₁, R₂, R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, umsetzt oder

c) Amine der allgemeinen Formel V Ri

HN — CH — CH₂ —f X ^N=*R₈

CH₃

(V)

in welcher R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

N — (CH₂)„ — Hai

(VI)

in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, umsetzt.oder

609 508/241

d) Carbonsäureamide der allgemeinen. Formel VII bzw. VIII

-N-CH-CH₂
CH₃

(VII)

/ S

-C-N-CH-CH₂^ 5·

R₂

N=A-T:

CH₃

in welchen R₁, R₂,' R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden Aminen reduziert, .

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich am Stickstoff alkyliert bzw. — sofern R₂ und R₃ Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten — in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umwandelt und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz im Rahmen der Erfindung nicht beansprucht.

Bei der Methode a) kann das Amin der Formel II auch zuerst mit den Phenylpropanonen der Formel III umgesetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt anschließend reduziert werden. Die Reduktion wird in jedem Fall durch katalytische Hydrierung oder mittels naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder aber elektrolytisch bewirkt. Zur Durchführung der katalytischen Reduktion verwendet man die bekannten Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, Nickelkatalysatoren oder Raney-Katalysatoren, in üblichen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen.

Bei der Umsetzung des Diphenylamine mit den Halogeniden der Formel IV bzw. der Amine der Formel V mit den Halogeniden der Formel VI wird zweckmäßig ein zweites Mol des verwendeten Amins zum Binden des frei werdenden Halogenwasserstoffs angewandt. Es können aber auch andere übliche Stoffe, wie Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, sowie organische Basen, z. B. Pyridin und Triäthylamin, eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in üblichen Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, cyclischen Äthern und halogenierten Kohlenwasserstoffen.

Die Reduktion der Carbonsäureamide der FormelVII und VIII wird mittels komplexer Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) in dazu geeigneten Lösungsmitteln (Äther, Tetrahydrofuran) ausgeführt.
Die nachträgliche N-Alkylierung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I (falls R₁ = Wasserstoff) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart entsprechender Aldehyde, durch Acylierung und anschließende Reduktion mittels komplexer Metallhydride oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden. Für den Fall, daß R₂ und R₃ Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind, können die Verfahrensprodukte nachträglich in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden; dies·erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid oder durch katalytische Hydrierung.

Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. in Frage Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronen-

25 säure.

Vergleichsversuche

A. 2 - (3,3 - Diphenyl - propyl - (1) - diäthylaminoacetylamino)-l-phenyl-propan [deutsche Auslegeschrift 1114 501];

B. N- [2-(Phenylisopropyl-methylamino)-äthyl]-diphenylamin [Beispiele der vorliegenden Erfindung];

C. N-[3-(p-Benzyloxyphenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenylamin [Beispiel 4 der vorliegenden Erfindung];

D. N-[2-(3',4'-Dimethoxyphenyl-isopropyl)-methylamino-äthyl]-diphenylamin [Beispiel 7 der vorliegenden Erfindung];

E. N-[3-(Phenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenylamin [Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung].

Die obengenannten Verbindungen wurden am isolierten Herzpräparat nach Langendorff (in der Modifikation nach Ryser Wilbrandt, Arch. int. Pharmacodyn., 96, S. 136 [1953]) untersucht. In der folgenden Tabelle ist die Stärke der Coronardilatation in Prozent, bezogen auf die Wirksamkeit der Vergleichssubstanz A (= 100%)> angegeben.

Substanz	Coronardilatation	Dauer
	Stärke	100
A	100	100
B	620	300
C	175	100
D	158	100
E	122

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzen die neuen Verbindungen B, C, D und E eine bessere coronarerweiternde Wirkung als die Vergleichssubstanz A; die neue Verbindung B ist etwa sechsmal stärker wirksam als A, während die neue Verbindung C sich besonders hinsichtlich der Dauer der Wirksamkeit auszeichnet.

5 6

Beispiel 1 mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird nach

N-[3-(Phenyl-isopropylamino)-propyl]- ff „Trocknen über Natriumsulfat mit ätherischer

diphenylamin Salzsaure angesäuert und das ausgefallene Hydro-

chlorid abgesaugt (12,65 g). Aus Methanol umkristalli-

11,3 g (0,05 MoJ) 3-Diphenylaminopropylamin und 5 siert schmilzt das Hydrochlorid bei 160 bis 163° C.
7,4 g (0,055 Mol Phenylaceton werden in 30 ml Benzol

gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen- Beispiel 5

gelassen. Nach Abtrennen des abgeschiedenen Wassers N-[3-(p-Hydroxyphenyl-isopropylamino)-propyl]-

destilhert man im Vakuum das Benzol ab und lost den * ^J diphenylamin

Rückstand in Methanol. Anschließend wird die io

Methanollösung über 0,2 g PtO₂ bis zur Beendigung 7,5 g des nach Beispiel 4 hergestellten N-[3-(p-Ben-

der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach wird der zyloxyphenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenylamin-Katalysator abgetrennt und das Methanol im Vakuum hydrochloride werden in 200 ml Methanol über 100 mg abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 18,1 g eines 10%iger Palladium-Kohle bis zur Beendigung der zähen Öles, welches in Äther gelöst und mit ätherischer 15 WasserstofFauf nähme hydriert. Nach" Abfiltrierung des Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das Katalysators wird das Methanol im Vakuum abdestil-Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus liert und der Rückstand nach Zugabe von 20 ml ge-Isopropanol bei 140 bis 141⁰C. sättigter Natriumbicarbonatlösung mit Methylen

chlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung

Beispiel2 2° wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

N-[3-(3',4'-Methylendioxyphenyl-isopropyl- ?,^{ur T}™<*^ne gebracht. Die als Rückstand verbleibende

amino)-propyl]-diphenylamin Base (5,35 g, eine glasige Masse) wird in Isopropanol

gelost und mit der berechneten Menge Maleinsäure

6,2 g 3-Diphenylaminopropylamin und 5,8 g versetzt. Das dabei erhaltene Maleinat schmilzt nach 3',4'-Methylendioxyphenylaceton werden in 200 ml 25 dem Umkristallisieren aus Methanol—Methylenchlo-Methanol gelöst und die Lösung nach 2 Stunden über rid bei 174 bis 176° C.
200 mg PtO₂ bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Kataly- Beispiel 6

sator wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, die N-[2-(Phenyl-isopropylamino)-äthyl]-diphenylamin

erhaltene Base (etwa 11,5 g, em zähes öl) in Äther 30 ^v j r vj j j j r j

gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydro- 9,8 g N-Diphenyl-chloracetamid (Fp. 118 bis 119⁰C)

chlorid übergeführt. Ausbeute 9,5 g; nach Umkristalli- und 10,8 g Benzedrin werden in Benzol 6 Stunden

sieren aus Isopropanol—Methylenchlorid schmilzt das unter Rückfluß erhitzt und das Benzol anschließend

Hydrochlorid bei 157 bis 16O⁰C. im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit

35 Äther digeriert und die Ätherlösung vom Benzedrin-

Beispiel 3 hydrochlorid abgesaugt. Als Rückstand der Äther-

N-[3-(3',4'-Methylendioxyphenyl-isopropyl-methyl- ^lösun? ^Slhf ^man _T ¹⁴'⁶5 S «-(Phenyl-isopropylamino)-

amino)-propyl]-diphenylamin essigsaure-diphenylamid. Diese Substanz wird m

200 ml absolutem Äther gelost und zu einer Suspension

3,5 g des nach Beispiel 2 hergestellten N-[3-(3',4'-Me- 40 von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100ml Äther thylendioxyphenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenyl- unter Rühren zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden amins werden in 100 ml Methanol gelöst und nach am Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen des Reaktions-Zugabe von 2 ml 40%igem Formaldehyd über 200 mg gemisches mit einer gesättigten Ammonchloridlösung PtO₂ hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Still- wird vom Aluminiumhydroxyd abgesaugt und der Äther stand kommt. Der nach Abtrennen des Katalysators 45 mit Wasser gewaschen. Der Äther wird im Vakuum ab- und Abdestillieren des Methanols erhaltene Rück- destilliert, wobei 12,5 g eines farblosen, öligen Rückstand (3,7 g) wird in Benzol gelöst und zur Reinigung Standes erhalten werden. Der Rückstand wird an an 50 g Aluminiumoxyd mit Benzol als Lösungsmittel 100 g Aluminiumoxyd mit Äther als Lösungsmittel chromatographiert. Ausbeute: 3,3 g zähes, farbloses chromatographisch gereinigt; Ausbeute etwa 11,5 g. öl. 50 Aus einer Lösung der Base in Äther wird in üblicher

Das hieraus in üblicher Weise erhaltene Oxalat der Weise das Hydrochlorid hergestellt, welches nach UmBase schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol kristallisieren aus Isopropanol—Methylenchlorid bei bei 178 bis 179⁰C. 179 bis 180°C schmilzt.

Beispiel4 55 Beispiel7

N-[3-(p-Benzyloxyphenyl-isopropylammo)-propyl]- N-[2-(3',4'-Dimethoxyphenyl-isopropyl)-methyl-

diphenylamin amino-äthyl]-diphenylamin

6,8 g 3-Diphenylaminopropylamin und 10,8 g p-Ben- Zu einer Suspension von 1,7 g (= 1,1 Mol) 50%igem zyloxyphenylaceton (Fp. 59 bis 60° C) werden in Benzol 60 Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird unter gelöst. Nach 2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur Stickstoff eine Lösung von 6,04 g (1,1 Mol) Diphenylwird das abgeschiedene Wasser, abgetrennt und das amin in 50 ml Dimethylformamid zugetropft und Benzol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird 30 Minuten gerührt. Anschließend tropft man 8,9 g in 150 ml Methanol aufgenommen, portionsweise mit (lMol) 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl-isopropylmethyll,9,g Natriumborhydrid versetzt und anschließend 65 amino)-äthylchlorid (Fp. des Hydrochlorids: 146⁰C) 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann in 50 ml absolutem Benzol zu und rührt unter Erwird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rück- wärmen auf'80° C 3 Stunden weiter unter Rückfluß, stand im Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure

neutralisiert und das Dimethylformamid im Vakuum weitgehend abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Methylenchlorid wirdmehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Aiethylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand (12,7 g) wird in Äther gelöst und mit O,5.n-Salzsäure erschöpfend ausgeschüttelt. Im Äther verbleibt nicht umgesetztes Diphenylamin (2,6 g); die wäßrige Salzsäure liefert nach Alkalischstellen und Ausschütteln mit Methylenchlorid 7,8 g der Base als farbloses, sehr. zähes Öl. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methyläthylketon—Methylenchlorid bei 191 bis 192° C.

Beispiele

N-[2-(Phenylisopropyl-methylämino)-äthyl]-diphenylamin

Analog Beispiel 7 werden -1,5 g Natriumhydrid (50%ig) und 5,2 g Diphenylamin mit 6 g N-Phenylisopropyl-N-methyl^-aminochloräthan (Fp. des Hydrochlorids: 142 bis !46⁰C) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute an Base: 8,2 g. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester bei 144 bis 146°C. .

Beispiel 9

N-[3-(N-Phenylisopropyl-methylamino)-propyl]-diphenylamin

3 g des nach Beispiel 1 hergestellten N-[3-(Phenylisopropylamino)-propyl]-diphenylamins werden mit 2 ml 40%igem Formaldehyd in 100 ml Methanol über 100 mg PtO₂ hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Anschließend wird vom Katalysator abgetrennt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen und an Aluminiumoxyd gereinigt. Ausbeute: 2,9 g der Base als zähes, farbloses Öl. Das Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol—Methylenchlorid bei 174 bis 176°C.

Beispiel 10

N-[3-(3',4'-Dimethoxyphenyl-isopropyl-methylamino)-propyl]-diphenylamin

45

Analog Beispiel 1 werden 3-Diphenylaminopropylamin und 3',4'-Dimethoxyphenylaceton zum N-[3-(3', 4'-Dimethoxyphenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenylamin umgesetzt. 4,2 g des so erhaltenen zähen Öles werden mit 4 ml 40⁰/₀igem Formaldehyd in 100 ml Methanol über 100 mg PtO₂ hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist, und analog Beispiel 9 aufgearbeitet. Aus der Base (3,8 g) wird das Oxalat hergestellt. Das Oxalat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol—Methylenchlorid bei 156 bis 16O⁰C.

Beispiel 11
N-[3-(Phenyl-isopropylamino)-propyl]-diphenylamin

5,06 g N-(3-Chlorpropyl-diphenylamin (zähes Öl vom Kp.o,₂ 132 bis 135° C) und 5,9 g 1-Phenyl-isopropylamin werden 5 Stunden auf 14O⁰C erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit je /50 ml 0,5 η-Salzsäure, Wasser, 1 n-ArnmÖniak und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase liefert 6,64 g Rückstand, der in Benzol gelöst an 20 g basischem Aluminiumoxid (Akt. Γ) chromatographisch gereinigt wird. Es werden 5,25 g N - [3 - Phenyl - isopropylamino) - propyl] - diphenylamin als farbloses öl erhalten, welches analog Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 140 bis 141⁰C und ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 12

N-[3-(N'-p-Benzyloxyphenyl-isopropyI-N'-äthylamino)-propyl]-diphenylamin

5,8 g des nach Beispiel 4 hergestellten N-[p-Benzyloxyphenyl - isopropylamino)·- propyl] - diphenylamine werden in 70 ml Methylenchlorid gelöst, mit 4 g Essigsäureanhydrid und 5 g Pyridin versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2n-Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Die so erhaltene N-Acetylverbindung (6,5 g) wird in 50 ml absolutem Äther gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 0,675 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Äther zugetropft. Anschließend wird unter Rühren noch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser und üblicher Aufarbeitung erhält man 6,5 g farblosen öligen Rückstand, der mit Oxalsäure in das Oxalat übergeführt wird. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 6,8 g Oxalat des N-[3-(N'-p-Benzyloxyphenyl - isopropyl - N' - äthylamino) - propyl] - diphenylamine in Form farbloser Kristalle, die bei 138° C echmelzen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Heretellung von Diphenyl-aminoalkylaminen der allgemeinen Formel I

Ri
N—(CHs)_n-N-CH-CH*

CH₃

(D

in welcher R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Aralkoxyreste bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Amine der allgemeinen Formel II

N — (CH₂)_ra — NH (II)

in welcher R₁ und η die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III

(IH)

I
CH₃

in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert oder

b) Diphenylamin mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

Ri

Hai—<CH₂)n—

CH₃

in welcher R₁, R₂, R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Cregenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, umsetzt oder

c) Amine der allgemeinen Formel V

in welcher R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

N —(CH₂)_re —Hai

(VI)

35

in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogen-Wasserstoff bindenden Mitteln, umsetzt oder

10

d) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VlI bzw. VIII

Ri

N — CH — CH₂
CH₃

R₂
R₃

(VII)

O Ri

II I

(VIII)

I
CH₃

in welchen R₁, R₂, R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden Aminen reduziert,

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich am Stickstoff alkyliert bzw. — sofern R₂ und R₃ Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten — in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umwandelt und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.

609 508/241 2.66 © Bundesdruckerei Berlin