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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffderivaten Die
vorliegende Erfindung betrifft Sulfonylharnstoffderivate der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
der Acetyl- oder Propionylrest, ein Chlor- oder Bromatom ist, sowie deren physiologisch
verträgliche Salze mit Basen.
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Das erfindungsgemaße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise a) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel
in der R die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I, mit Cyclohexen-(3)-yl-l-isocyanat
der Formel
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Substanz umsetzt, b)
ein Benzolsulfonylderivat der allgemeinen Formel
in der R1-N=C=O oder -NHCOOR2 bedeutet, wobei R2 ein Alkylrest ist und R die gleiche
Bedeutung wie in Formel 1 hat, mit Cyclohexen43kyl-1-amin der Formel
umsetzt, c) ein Di-(benzolsulfonyl)-harnstoffsalz mit einem Cyclohexen-(3pyl-1-amin
der allgemeinen Formel V pyrolysiert und die wäßrigen Reaktionslösungen gegebenenfalls
ansäuert.
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Zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten gemäß Formel 1 wird
Verfahren a) vorzugsweise verwendet. Die Reaktion wird vorwiegend unter
Erhitzen
in Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid als Lösungsmittel sowie mit Natrium-
oder Kaliumcarbonat, Trimethylamin oder Triäthylamin als basischen Verbindungen
durchgeführt. Bei Verwendung sehr starker Basen, d. h.
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Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wird die Reaktion vorzugsweise bei etwa
10"C ausgeführt. Wenn bei Verfahren b) R1 NHCOOR2 ist, wird die Reaktion vorzugsweise
bei etwa 60 bis 150°C durchgeführt.
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Ferner wird die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt, doch ist dies nicht absolut notwendig.
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Die bei den obigen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen
Cyclohexen-(3)-yl-l -isocyanat und Cyclohexen-(3>yl-1-amin sind ebenfalls bisher
unbekannte Verbindungen. Cyclohexen-(3)-yl-l-amin läßt sich durch eine modifizierte
Hofmann-Umlagerungnach E. Magni en und F. Baltzly (J. Org. Chem., 23, S. 2029, 1958)
aus Cyclohexen43)-yl-l-carbonsäureamid erhalten. Cyclohexen-(3)-yl-I-isocyanat kann
z. B. durch die Reaktion von Cyclohexen3yl-l -carbonsäurechlorid mit Natriumazid
dargestellt werden.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.
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Unter den physiologisch zuträglichen Salzen der Sulfonylharnstoffderivate
der allgemeinen FormelI sind das Natrium-, Kalium, Calcium- und Ammoniumsalz von
besonderer Bedeutung. Diese neuen
Salze werden entweder durch eines
der obigen Verfahren oder aus den entsprechenden Sulfonylharnstoffverbindungen durch
die bekannten Reaktionen erhalten.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen sind hypoglycemisch
aktiv. Ihre Wirksamkeit wird durch den folgenden Vergleich mit einem bekannten hypoglycemisch
aktiven Mittel deutlich.
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Bei dem Versuch wurde männlichen Ratten nach 24stündigem Fasten 50
mg der Testsubstanz je Kilogramm Lebendgewicht per os verabreicht. Der Blutzuckerspiegel
der Ratten wurde bei Beginn des Tests und nach 3, 6 und 9 Stunden bestimmt. Für
die Erprobung jeder einzelnen Substanz dienten sechs Ratten; die in der folgenden
Tabelle gegebenen Zahlen sind Durchschnittswerte.
| Blutzuckerspiegel, |
| Änderung, |
| verglichen mit dem |
| Anfangawert, |
| Verbindung in 010 nach Ablauf |
| von |
| 31619 |
| Stunden |
| N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-butylharn- |
| stoff -16 -16 -17 |
| N - (p - Tolylsulfonyl) - N' - (cyclo- |
| hexen-(3)-yl-1-harnstoff) ...... -40 -40 -32 |
| N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-N'- (cy- |
| clohexen-(3)-yl-1)-harnstoff ... -50 -50 -33 |
Die neuen Verbindungen gemäß Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht und
lassen sich wirksam bei der Behandlung von Patienten einsetzen, die an Diabetes
mellitus leiden. Eine tägliche Dosis von 250 bis 1250 mg hat sich in jenen Fällen
als ausreichend erwiesen, die auf diesen Typ hypoglycemischer Mittel ansprechen.
Es ist ferner bemerkenswert, daß die neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen
zeigten.
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An Hand der folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert-werden.
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Herstellung der Ausgangsstoffe a) Eine Mischung von 5,3 g Cyclohexen-(3)-yl-1-carbonsäureamid,
72 ml einer Natriumhypochloritlösung und 24 ml Dioxan wurde unter Rühren langsam
auf 50°C erwärmt, 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mittels Wasserdampf
in vorgelegte verdünnte Salzsäure überdestilliert. Die Salzsäurelösung wurde bei
40°C zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und darauf
die erhaltene Mischung filtriert. Durch Behandlung des Filtrates mit Ather fielen
3,4 g Cyclohexen-(3)-yl-1-aminhydrochlorid aus, die; abfiltriert wurden. Das Hydrochlorid
wurde in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung wurde nach Zusatz von Natriumcarbonat
mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wurde über KOH getrocknet, das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und durch Destillation des Rückstandes wurde Cyclohexen-(3)-yl-j
-amin als farbloses Öl vom Siedepunkt 128 bis 130°C erhalten. b3 Eine Lösung von
- 17,5 g Cyclohexen-(3)-yll-carbonsäurechlorid in - 40 ml Aceton wurde im Verlauf.
einer halben Stunde unter starkem Rühren
zu einer Lösung -von 13 g Natriumazid in
40 ml Wasser bei 10°C zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei
100C gerührt. Die Acetonschicht wurde daraufhin abgetrennt, getrocknet und in 150
ml Benzol eingegossen, das auf 60°C erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde 1
Stunde lang auf 70°C erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Die Vakuumdestillation des Rückstandes ergab 8,5 g Cyclohexen-(3)-yl-l-isocyanat
als farbloses Öl; Siedepunkt 72 bis 73°C/ 20 mm.
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Beispiel 1 3 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat wurden langsam bei 20°C
unter Rühren zu einer Lösung von 1,6 g Cyclohexen-(3)-yl-l-amin in 10 ml Benzol
zugegeben.
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Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand darauf in einer Lösung
von 2 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert,
und zum Filtrat wurde Salzsäure gegeben. Kristalle von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-l)-harnstoff
fielen aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol einen
Schmelzpunkt von 163 bis 165°C hatten.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 2,2 g p-Toluolsulfonamid. 2,1 g Kaliumcarbonat
und 100 ml Aceton wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
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Nachdem eine Lösung von 1,5 g Cyclohexen43)-yll-isocyanat in 10 ml
Aceton zugetropft worden war, wurde die Mischung unter Rühren fur weitere 3 Stunden
zum Sieden erhitzt. Beim Stehen über Nacht fiel das Kaliumsalz des N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoffs
aus. Der Bodenkörper wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Die erhaltene Mischung
wurde erneut abfiltriert, und durch Versetzen des Filtrats mit Salzsäure wurden
2 g des farblosen kristallinen N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoffs,
Schmelzpunkt 163 bis 165"C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol), erhalten.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 0,4 g Natriumhydroxyd in Methanol wurde
zu einer Lösung von 2,9 g N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl- 1)-harnstoff
in 50 ml Athanol zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und der Rückstand wurde in 5 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe
von 30 ml Ather fiel das Natriumsalz des N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoffs
aus. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet; Schmelzpunkt 145 bis 1600C.
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Beispiel 4 Eine Mischung von 2,0 g p-Acetylbenzolsulfonamid, 1,6
g Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht. Nachdem eine Lösung von 1,2 g Cyclohexen-(3)-yl-1-isocyanat in 10 ml Aceton
langsam zugefügt worden war, wurde die Lösung unter Rühren weitere 3 Stunden am
Sieden erhalten. Beim Stehen über Nacht fiel das Kaliumsalz des N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-l)-harnstoffs
aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Wasser
gelost und
die erhaltene Mischung erneut filtriert, und durch Zugabe von Salzsäure zum Filtrat
wurden 2 g des farblosen kristallinen N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoffs
Schmelzpunkt 179 bis 182°C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol) erhalten.
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Beispiel 5 Eine Mischung von 2,6 g p-Chorobenzolsulfonamid, 2,1 g
Kaliumcarbonat und 120 ml Aceton wurde unter Rühren 1 Stunde lang am Rückflußkühler
gekocht.
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Nachdem eine Lösung von 1,7 g Cyclohexen-(3)-yl-I-isocyanat in 10
ml Aceton zugetropft worden war, wurde die Mischung unter Rühren weitere 5 Stunden
am Sieden gehalten. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag vom Kaliumsalz des
N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoffs, der abfiltriert.
mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert,
und durch Zugabe von Essigsäure wurden 1,9 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoff
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 172°C (nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Benzol) ausgefällt.
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Bei spiel 6 Eine Lösung von 1,5 g Athyl-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminat
in 30ml Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung
von 1 g Cyclohexen {3} yl-1-amin in 10ml Toluol im Verlauf von 10 Minuten zugegeben
und die Lösung für weitere 4 Stunden am Sieden gehalten.
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Das Toluol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in einer
Lösung von 2 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser gelöst, die erhaltene wäßrige Lösung
wurde filtriert, und durch Zugabe von Salzsäure zum Filtrat wurde N-(4-Chlorbenzosulfonyl)-N'cyclohexen3)-yl-
1 )-harnstoff ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und
zweimal aus Aceton-Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt 170 bis 172°C.
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Beispiel 7 Eine Mischung von 2,5 g p-Methoxybenzolsulfonamid, 2,1
g Kaliumcarbonat und 120 ml Aceton wurde unter Rühren 1 Stunde lang am Rückfluß
kühler gekocht. Eine Lösung von 1,5 g Cyclohexen {3} yl-l-isocyanat in 10 ml Aceton
wurde darauf langsam zugegeben und die Mischung für weitere 6 Stunden unter Rühren
am Kochen erhalten. Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag des Kaliumsalzes des
N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-l)-harnstoffs wurde abfiltriert
und in 200 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde flitriert, und zu dem Filtrat
wurde Salzsäure zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet
und dreimal aus Benzol umkristallisiert, so daß 2 g N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-l)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C erhalten wurden.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 2,5 g 3-Methylbenzolsulfonylisocyanat
und 1,9 g Cyclohexen-(3)-yl-1-amin in 50ml Toluol wurde 2 Stunden lang gerührt.
Die Toluollösung wurde darauf zweimal mit je 50ml
einer 1%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung
ausgeschüttelt Zu den vereinigten wäßrigen Phasen wurde Salzsäure zugegeben, und
der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol-Wasser
umkristallisiert, wodurch Kristalle von N-(3-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(cyclohexen-(3)-yl-1)-harnstoff
erhalten wurden.
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Beispiel 9 3,9 g N,N'-Di-(4-methylbenzolsulfonyl)-harnstoff wunden
in einer kleinen Menge verdünnter Ammoniaktösung gelöst. Durch Zugabe von 1 g Cyclohexen-(3)-yl-1-amin
zu der Lösung wurde ein Niederschlag vom Cyclohexen-(3)-yl-l -aminsalz des N,N'-Di-(4-methylbenzolsulfonyl)-harnstoffs
erhalten, der abfiltriert und getrocknet wurde. 2,5 g dieses Salzes wurden 1 Stunde
lang auf 120 bis 1300C erhitzt.
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Die abgekühlte Schmelze wurde darauf mit 1%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
behandelt, worauf die erhaltene Mischung abfiltriert wurde.
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Beim Ansäuern des Filtrates mit Essigsäure fiel N - (4- Methylbenzolsulfonyl)
- N' - (cyclohexen - (3)-yl-1»hamstoff aus; Schmelzpunkt 163 bis 165°C (nach Umkristallisieren
aus Äthanol-Wasser.