DE1197460B - Verfahren zur Herstellung von sehr reinen Alkalisalzen des alpha-Aminobenzylpenicilli - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

Nummer: 1197 460

Aktenzeichen: F 37738 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 4. September 1962

Auslegetag: 29. Juli 1965

Verfahren zur Herstellung von Salzen des a-Aminobenzylpenicillins, die sich zur Herstellung von Injektionslösungen eignen, wurden bisher nicht beschrieben. Es mag dies daran liegen, daß wäßrige Lösungen solcher Salze des a-Aminobenzylpenicillins, die man sich beispielsweise durch Lösen des a-Aminobenzylpenicillins in der berechneten Menge einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung herstellen kann, nicht sehr beständig sind.

Dampft man zur Gewinnung des Salzes solche Lösungen unter den schonendsten Bedingungen ein (Rotationsverdampfer; Gefriertrocknung), so wird dabei ein Salz gewonnen, in welchem das a-Aminobenzylpenicillin bereits etwa zur Hälfte zerstört ist. Es scheint also nicht möglich zu sein, Salze des a-Aminobenzylpenicillins aus wäßrigen Lösungen zu isolieren, ohne daß dabei beträchtliche Zersetzung des a-Aminobenzylpenicillins stattfindet.

Es wurde nun gefunden, daß man sehr reine Salze des a-Aminobenzylpenicillins erhält, wenn man rohes «-Aminobenzylpenicillin mit einem Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Salz umsetzt, Verunreinigungen abfiltriert und aus dem Filtrat durch Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das Alkalisalz des a-Aminobenzylpenicillin ausfällt.

Zur Aufnahme des Trialkylaminsalzes des a-Aminobenzylpenicillins eignen sich Methylenchlorid, Chloroform und Methanol. Unter den Trialkylaminen hat sich besonders das Triäthylamin bewährt, aber auch Trimethylamin, Methyldiäthylamin, Tripropylamin usw. sind geeignet. Um das a-Aminobenzylpenicillin in diesen Lösungsmitteln in Lösung zu bringen, benötigt man 1 Mol Trialkylamin pro Mol a-Aminobenzylpenicillin. Man verfährt dabei beispielsweise wie folgt:

Das «-Aminobenzylpenicillin wird in dem betreffenden Lösungsmittel suspendiert, die Suspension auf etwa 0⁰C abgekühlt, das Trialkylamin zugegeben, dann etwa 45 Minuten bei O⁰C gerührt und von ungelöst gebliebenen Verunreinigungen abfiltriert. Dann gibt man zu dem Filtrat eine Lösung eines Alkalisalzes einer Carbonsäure in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise eine ätherische oder acetonische Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylhexancarbonsäure. Dann fällt sofort das Kaliumsalz des a-Aminobenzylpenicillins aus und kann abgesaugt werden. Auch das Kaliumsalz des a-Aminobenzylpenicillins ist in Wasser sehr gut löslich und kann dabei zur Herstellung von Injektionslösungen verwendet werden.

Ebenso kann durch Zugabe einer Lösung von Natriumdiäthylacetat in Isopropanol das Natriumsalz

Verfahren zur Herstellung von sehr reinen
Alkalisalzen des a-Aminobenzylpenicillins

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld;

Hansheinz Daab, Köln-Nippes

des a-Aminobenzylpenicillins ausgefällt werden. Das erhaltene Natriumsalz zeichnet sich durch eine sehr hohe Hitzebeständigkeit aus. So verändert sich selbst nach lOOstündigem Erhitzen auf 100⁰C die mikrobiologische Wirksamkeit nicht. Das Natriumsalz des a-Aminobenzylpenicillins ist weiß, löst sich leicht blank und farblos in Wasser und ist zur Herstellung von Injektionslösungen physiologisch besonders gut geeignet.

Es zeigt sich, daß ein erfindungsgemäß erhaltenes Natriumsalz des a-Aminobenzylpenicillins sich von dem Handelsprodukt, welches durch Sprühtrocknung hergestellt wurde, sowie von einem nach dem bekannten Lyophilisationsverf ahren hergestellten Produkt wesentlich unterscheidet. Das Erzeugnis des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt nämlich deutliche Interferenzringe, die auf einen geordneten Zustand hindeuten, während die Vergleichsprodukte lediglich ein diffuses Röntgendiagramm zeigen.

Beispiel 1

30 g a-Aminobenzylpenicillin (Reinheit 86,5 %) werden mittels 11,25 g Triäthylamin in 385 ecm Methyllenchlorid gelöst; Verunreinigungen werden abfiltriert, und es wird mit 30 ecm Methylenchlorid nachgewaschen. Zu den vereinigten Filtraten wird bei 0°C so viel einer acetonischen Kaliumsalzlösung der 2-Äthylcapronsäure (50 g Kalium im Liter enthaltend) gegeben, bis nichts mehr ausfällt. Man läßt noch 30 Minuten bei 0⁰C stehen, saugt dann das ausgeschiedene Kaliumsalz des a-Aminobenzylpenicillins ab,

wäscht es mit insgesamt 150 ecm Äther und trocknet über Phosphorpentoxyd im Exsikkator.
Ausbeute: 20,5 g (72 % der Theorie). Reinheit: 98 %.

509 628/380

Die Reinheitsangaben beziehen sich auf eine jodometrische Bestimmung des jö-Lactamringes.

Beispiel 2

10 g «-Aminobenzylpenicillin — welches auf Grund einer mikrobiologischen Gehaltsbestimmung 8,45 g reines «-Aminobenzylpenicülin enthält —· werden in der Mischung von 120 ml Methylenchlorid und 4,4 g Triäthylamin gelöst; zur Lösung (die einige Verunreinigungen in ungelöster Form enthält) wird 10 g gepulvertes, wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben, ¹I₂ Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, abgesaugt, mit etwas Methylenchlorid nachgewaschen, zu den vereinigten Filtraten dann unter Rühren 26 ml einer wasserfreien, ätherischen Lösung von 2-äthylcapronsaurem Natrium, die im Liter 22 g Natrium enthält, im Laufe von etwa 10 Minuten zugetropft, anschließend 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, dann 120 ml Äther zugegeben, 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, zweimal auf der Nutsche (Glasfrittennutsche) mit je 50 ml Äther und anschließend zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid sorgfältig gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 9 g Natriumsalz des «-Aminobenzylpenicillins. Reinheit: 91,45 °/₀·

Beispiel 3

44,0 g «-Aminobenzylpenicillin entsprechend 35,0 g 100 %igem «-Aminobenzylpenicillin werden mit 700,0 g Methylenchlorid angeschlämmt und durch Zugabe von 20,0 g Triäthylamin gelöst, wobei der Ansatz in Eiswasser gekühlt wird. Um das im Ansatz durch die Umsetzung frei werdende Wasser zu binden, werden 20,0 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Nachdem der Ansatz kurz umgerührt worden ist, wird von dem Ungelösten abfiltriert. Inzwischen wurden 16,0 g Natriumdiäthylacetat in 45,0 g Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird zu der a-Aminobenzylpenicillin-Triäthylamin-Lösung gegeben. Nach kurzer Zeit bildet sich eine Ausscheidung des Natriumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Als Ausbeute erhält man 20,7 g schneeweißes Natriumsalz des a-Aminobenzylpenicillins.

Beispiel 4

2,026 kg Triäthylaminsalz des a-Aminobenzylpenicillins entsprechend 1,470 kg 100⁰/_oigem «-Aminobenzylpenicillin werden in 24 kg Methylenchlorid unter Rühren gelöst; wobei der Ansatz in Eiswasser gekühlt wird. Durch Zusatz von 0,300 kg Triäthylamin wird der Ansatz auf einen pH-Wert von 9 gebracht. Zu der blank filtrierten Lösung gibt man die Lösung von 0,675 kg Natriumdiäthylacetat in 2 kg Isopropanol. Das Gemisch bleibt ohne Umrühren für rund 20 Minuten stehen, wobei sich das gebildete Natriumsalz des «-Aminobenzylpenicillins abscheidet. Es wird dann abgesaugt und zuerst mit Methylenchlorid und schließlich mit Äther ausgewaschen. Das Produkt wird ohne Wärmeeinwirkung im Vakuumschrank getrocknet. Als Ausbeute erhält man 1,2 kg weißes Natriumsalz von a-Aminobenzylpenicillin. Das Salz enthält im mikrobiologischen Test 86,6 % Säure, was einer Ausbeute von 69 % entspricht.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von sehr reinen Alkalisalzen des «-Aminobenzylpenicillins, dadurch gekennzeichnet, daß man rohes «-Aminobenzylpenicillin mit einem Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Salz umsetzt, Verunreinigungen abfiltriert und aus dem Filtrat durch Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das Alkalisalz des a-Aminobenzylpenicillins ausfällt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel zur Aufnahme des Trialkylaminsalzes Methylenchlorid, Chloroform oder Methanol verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA-Patentschrift Nr. 2 985 648;
Unterlagen des südafrikanischen Patents Nr.59/3827; Brummer und M a c h e k, »Die Antibiotika«, Bd. I/l, 1962, S. 344 bis 345 und 348;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 12,1962, S. 797 bis 803.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Versuchsbericht und eine Tafel Röntgendiagramme

ausgelegt worden.

509 628/380 7.65 © Bundesdruckerei Berlin