DE1193949B

DE1193949B - Verfahren zur Herstellung von 1-Acylazetidinen (1-Acyl-trimethyleniminen)

Info

Publication number: DE1193949B
Application number: DEL34976A
Authority: DE
Inventors: Emilio Testa; Luigi Fontanella
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1958-12-23
Filing date: 1959-12-19
Publication date: 1965-06-03

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-Acylazetidinen (1-Acyl-trimebhyleniminen) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1-Acylazetidinen (1-Acvl-trimethvleniminenl der allgemeinen Formel in der Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R2 und R3 niedere Alkyl-, Cycloalkyl, Phenyl- oder Phenylalkylreste bedeuten, bei dem man in an sich bekannter Weise 3-substituierte Azetidine der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Anwesenheit tertiärer Amine, bei 0 bis 120°C mit Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R3 - COOH umsetzt. Die Reaktionsprodukte werden dann nach üblichen Methoden isoliert; z. B. kann man die Reaktionsmasse in Wasser gießen, gegebenenfalls, je nach dem ausgewählten Acylierungsmittel, mit einer Mineralsäure ansäuern, oder mit einem Alkalihydroxyd oder -carbonat bis zu schwach saurer Reaktion behandeln, mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel extrahieren, das Lösungsmittel entfernen und den Rückstand destillieren oder aus einem Lösungsmittel umkristallisieren.
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen stellen stark wirksame Analgetika, Antiepileptika und krampflösende Mittel dar.

Die Überlegenheit der Verfahrensprodukte bei ihrer therapeutischen Anwendung als krampflösende

Gegen Elektroschock

Letale Dosis wirksame Therapeutischer

therapeutische Dosis Index

mg/kg kg/kg

N-Methyl-a-phenyl-a-methylsuccinimid . . . . . . . . . . . 900 100 9

1-Propionyl-3-phenyl-3-äthylazetidin ............. 800 20 40

1-Valeryl-3-phenyl-3-äthylazetidin ............... 750 15 47

1-Propionyl-3-phenyl-3-benzylazetidin . . . . . . . . . . . . 600 10 60

Das 1-Propionyl-3-phenyl-3-äthylazetidin besitzt außerdem eine dem bekannten Analgeticum 4-Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 -propionyloxybutan überlegene analgetische Wirkung.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Mittel gegenüber bekannten krampflösenden Mitteln, z. B. dem N-Methyl-a-phenyl-a-methylsuccinimid, ergibt. sich aus der nachfolgenden tabellarischen Zusammenstellung, in der die letale Dosis, die gegen Elektroschock wirksame therapeutische Dosis (intraperitoneal verabreicht) und- der therapeutische Index von N - Methyl - a - phenyl - a - methylsuccinimid und einigen Verfahrensprodukten in Vergleich gesetzt sind. Die angegebenen Werte wurden an Mäusen ermittelt. Beispiel 1 1-Acetyl-3-äthyl-3-phenylazetidin Zu 32,2 g 3-Athy1-3-phenylazetidin werden langsam unter Kühlen 8 g Acetylchlorid gegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen bei etwa 0°C und Istündigern Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse in 100 ccm Eiswasser gegeben und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert und die bei 160 bis 170°C/0,4 mm übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 29 g (7101o).
Beispiel 2 1-Acetyl-3-äthyl-3-phenylazetidin Eine Mischung von 32,2 g 3-Äthyl-3-phenylazetidin und 50 ccm Trimethylamin wird unter Kühlen langsam mit 50 ccm Acetylchlorid versetzt. Nach 10 Minuten langem Stehen bei 0 bis 5°C und 30 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse in 100 ccm Eiswasser gegossen, mit 10%iger Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird wie bei Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 27,5 g (67%).

Beispiel 3 1-Aretyl-3,3-di-n-propylazetidin Eine Mischung von 46 g 3,3-Di-n-propylazetidin und 140 ccm Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 110 bis 115°C erhitzt. Die noch heiße Reaktionsmasse wird langsam unter Rühren in 350 ccm auf 60°C vorgewärmtes Wasser gegeben. Nach dem Abkühlen wird die Masse durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat auf den pH-Wert 6 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem

Beispiele 6 bis 12

Nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels werden ferner die folgenden Azetidine hergestellt:

Ausbeute Kp.

1-Valeryl-3-phenyl-3-äthylazetidin ............................. 73% Kp.o,5 150°C

1-Isovaleryl-3-phenyl-3-äthylazetidin .. . , .. .. .... . . ... ..... ... 810% Kp.o,5 145 bis 150°C

1-tert.-Valeryl-3-phenyl-3-äthylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660/0 Kp.o,4140°C, F. 72 bis 74°C

1-Benzyl-3-phenyl-3-äthylazetidin .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . 55% Kp.0,5 190 bis 195°C

1-Phenyläthyl-3-phenyl-3-äthylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450% Kp.o,s 180 bis 190°C

1-Benzoyl-3-phenyl-3-äthylazetidin............................. 25% F. 63 bis 64°C

1-Propionyl-3-phenylazetidin.................................. 80% Kp.o,s 1250C

Beispiel 13 1-Propionyl-3-phenyl-3-methylazetidin Eine Mischung von 29,4 g 3-Phenyl-3-methylazetidin und 150 ccm Propionsäureanhydrid wird 2 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Die noch heiße Reaktionsmasse wird langsam unter Rühren in

Beispiele 14 bis 22

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren werden außerdem die folgenden Azetidine hergestellt:

Ausbeute Kp. bzw. F.

1-Acetyl-3-phenyl-3-methylazetidin . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . 55010 Kp.o,4 135 bis 140°C

1-Propionyl-3-phenyl-3-propylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 56% Kp.o,2 135 bis 145°C

1-Acetyl-3-phenyl-11-butylazetidin ...... . ....... .... .... . . .. ... 42% Kp.o,2 155 bis 165°C

Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die bei 96 bis 100°C/0,4 mm übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 44 g (730%). Beispiel 4 1-Propionyl-3-phenyl-3-äthylazetidin Zu 32,2 g 2-Äthyl-3-phenylazetidin werden langsam unter Kühlen 9 g Propionylchlorid gegeben. Nach 15 Minuten langem Stehen bei etwa 0°C und 1/2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse in 100 ccm Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 130 bis 150°C/0,6 mm übergehende Fraktion wird gesammelt. Ausbeute 35 g (80%).

Beispiel 5 1-Butyryl-3-phenyl-3-äthylazetidin Eine Mischung von 32,2 g 3-Athyl-3-phenylazetidin und 50 ccm Triäthylamin wird unter Kühlen langsam mit 65 ccm Butyrylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten langem Stehen bei 0 -bis 5°C und 1stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Masse in 150 ccm Eiswasser gegeben, mit 10%iger Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und mit Diäthyläther .extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei die bei 140°C/0,2 mm übergehende Fraktion gesammelt wird. Ausbeute 40 g (860%). 300 ccm Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 6 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert: Kp.o,4 150 bis 160°C, Ausbeute 29 g (71%).

Fortsetzung

Ausbeute Kp. bzw. F.

1-Acetyl-3-phenyl-3-benzylazetidin . . . ...... . . ... . .. . . . : . .. . .. . 650% F. 115 bis 117°C

1-Propionyl-3-phenyl-3-benzylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45% F. 79 bis 80°C

1-Acetyl-3,3-dimethylazetidin . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70% Kp.ls 80 bis 90°C

1-Acetyl-3,3-diäthylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75% Kp.0,4 85 bis 90°C

1-Propionyl-3,3-diäthylazetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55% Kp.o,2 85 bis 90°C

1-Acetyl-3,3-dibutylazetidin ..... . . ... .... . .. .. .... . . . ....... 75% Kp.o,4 108 bis 110°C

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 1-Acylazetidinen (1-Acyltrimethyleniminen) der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R2 und R3 niedere Alkyl-, Cycloalkyl, Phenyl- oder Phenylalkylreste bedeuten, d a -durch gekennzeichnet, daB man in an sich bekannter Weise 3-substituierte Azetidine der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Anwesenheit tertiärer Amine, bei 0 bis 120°C mit Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren der allgemeinen Formel umsetzt. R3 - COOH In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1044 085; R. C. E 1 d e r f i e 1 d , Heterocyclic Compounds, Bd. 1 (1950), S. 88.