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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acylazetidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acylazetidinen der allgemeinen Formel :
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in welcher RI Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R und R3 einen niederen Alkyl- oder Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylkalylrest bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Stoffe und besitzen insbesondere eine hohe Wirksamkeit als Analgetika, Antiepileptika und krampflösende Mittel. Obwohl diese Eigenschaften viele Verbindungen der obigen Klasse kennzeichnen, zeichnen sich jedoch die folgenden durch besondere Wirksamkeit aus : l-Propionyl-3-phenyl-3- äthylazetidin zeigt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse eine mittlere wirksame Dosis (EDo) von ungefähr 20 mg/kg, welche die Tiere gegen Elektroschock schützt. Bei l-Valeryl- 3-phenyl-3-äthylazitidin liegt die entsprechende ED50 um l5 mgfkg und bei 1-Propionyl-3- phenyl-3-benzylazetidin um 10 mg/kg. Die erste der obigen Verbindungen besitzt ausserdem eine dem D-Propoxyphen überlegene analgetische Wirkung.
Wie gesagt, die anderen Glieder der Reihe zeigen vergleichbare pharmakologische Eigenschaften.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-substituiertes Azetidin der allgemeinen Formel :
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in welcher R 1 und R 2 die obige Bedeutung haben, mit dem Chlorid bzw. Anhydrid einer Carbonsäure der Formel R3-COOH, in welcher R3 die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Aminbase bei einer zwischen 0 und 120 C liegenden Temperatur umsetzt. Das Produkt wird dann nach üblichen Methoden isoliert ; z.
B. wird die Reaktionsmasse in Wasser gegossen, gegebenenfalls, je nach dem gewählten Acylierungsmittel, mit einer Mineralsäure angesäuert, oder mit einem Alkalihydroxyd oder - carbonat bis zu schwach saurer Reaktion behandelt, mit einem geeigneten organischen, wasserunlöslichen Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert oder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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langsam und unter Kühlung 8 g Acetylchlorid gegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei zirka 0 und einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Masse in 100 cm 3 Eiswasser geworfen und mit Diäthyläther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert und die bei 160-170 C/0, 4mm übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 29 g (71%).
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2 : l-Acetyl-3-äthyl-3-phenylazetidin.Kühlung und langsam mit 50 cm Acetylchlorid versetzt. Nach 10 Minuten bei 0-5 C und 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse in 100 cm3 Eiswasser gegossen, mit 10% iger Salzsäure auf PH 1 angesäuert und mit Diäthyl- äther extrahiert. Der Extrakt wird wie im vorigen Beispiel aufgearbeitet.
Ausbeute 27, 5 g (67%).
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din und 140 cm3 Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 110-115 C erhitzt. Die noch heisse Reaktionsmasse wird langsam und unter Rühren in 350 cm bei 60 C vorerwärmtes Wasser geworfen.
Nach Abkühlen wird die Masse auf PH 6 durch Zusatz von Natriumcarbonat (gesät. Lösung) neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die bei 96-110 C/ 0, 4 mm übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 44 g (73%).
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Beispiel 4 : 1-Propionyl-3-phenyl- 3 - äthyl- azetidin.
Zu 32, 2 g 2-Äthyl-3-phenylazetidin werden langsam und unter Kühlung 9 g Propionylchlorid gegeben. Nach weiteren 15 Minuten bei zirka 0 und einer halben Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse in 100 cm3 Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 130-150 C/0,6 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Ausbeute 35 g (80%).
Beispiel 5 : l-Butyryl-3-phenyl-3-äthyl- azetidin.
Eine Mischung von 32, 2g 3-Äthyl-3-phenyl- azetidin und 50 cm3 Triäthylamin wird unter Kühlung mit 65 cm3 Butyrylchlorid langsam versetzt. Nach 20 Minuten bei 0-5 C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Masse in 150 cm3 Eiswasser gegossen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert.
Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand
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Beispiele 6 bis 12 :
Nach der Arbeitsweise des vorigen Beispieles werden die folgenden Azetidine hergestellt. Ausbeute und Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt werden angegeben. l-Valeryl-3-phenyl-3-äthyl, A. 73%, Sdp. 150 C/0, 5mm, l-Isovaleryl-3-phenyl-3-äthyl, A. 81%, Sdp. 145-150 C/0, 5mm, l-ter.-Valeryl-3-phenyl-3-äthyl, A. 66%, Sdp. 140 C/0, 4mm, Smp. 72-74 C, l-Benzyl-3-phenyl-3-äthyl, A. 55%, Sdp. 190-195 C/0, 5mm,
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3mm,l-Propionyl-3-phenyl, A. 80%, Sdp. 125 C/0, 6 mm.
Beispiel13 :1-Propionyl-3-phenyl-3-methylazetidin.
Eine Mischung von 29, 4 g 3-Phenyl-3-methylazetidin und 150 cm3 Propionsäureanhydrid wird 2 Stunden bei 100-110 C erhitzt. Die noch heisse Reaktionsmasse wird langsam und unter Rühren in 300 cm3 Wasser gegossen. Nach Abkühlen wird die Mischung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung bis PH 6 neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert ; Sdp.
150-160 C/0,4mm.
Ausbeute 29 g (71%).
Beispiele 14 bis 22 :
Nach der im Beispiel 13 angegebenen Arbeitsvorschrift werden die folgenden Azetidine hergestellt : (Ausbeute und Siedepunkte bzw.
Schmelzpunkt werden angegeben.)
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4mm,1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acylazetidinen der allgemeinen Formel :
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in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R2 und R3 einen niederen Alkyl-, oder Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-substituiertes Azetidin der allgemeinen Formel :
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in welcher RI und R2 die obige Bedeutung haben, mit dem Chlorid bzw. Anhydrid einer Carbonsäure der Formel R3-COOH, in welcher R die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, bei einer zwischen 0 und 120 C liegenden Temperatur umsetzt.