DE3005562C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanolInfo
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Description
JO
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
(Propranolol-Base) durch Reaktion zwischen Λ-Natriumnaphtholat und Λ-Epichlorhydrin in wäßriger
Phase bei erhöhter Temperatur und anschließende Kondensierung des erhaltenen Glycidethers mit Isopropylamin
in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur, wobei die Abtrennung des überschüssigen Epichlorhydrins
unter azeotroper Destillation erfolgt und die Propranolol-Base durch Kristallisation aus einem
organischen Lösungsmittel gereinigt wird.
Es ist bereits bekannt, 1-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
durch Reaktion zwischen Λ-Naphthol und Λ-Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natriumhydroxid
herzustellen, wobei das mit Isopropylamin hergestellte Produkt bei Siedetemperatur der Reaktionsmasse
kondensiert wird.
Es ist weiterhin bekannt, Propranolol-Base herzustel- w
len durch Reaktion zwischen Λ-Naphthol. «-Epichlorhydrin
und Natriumhydroxid im Molverhältnis von 1:1 bis 2:1 bei Temperaturen unter 35°C, Extraktion des
Produktes mit Diethylether und, Beseitigung des Ethers durch Destillation und Kondensierung des Zwischen-Produkts
mit Isopropylamin in alkoholischer Lösung.
Eine weitere bekannte Möglichkeit zur Herstellung von Propranolol ist die Reaktion zwischen Λ-Naphthol
und Λ-Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natriumhydroxid bei 100—1200C. Der Überschuß von Λ-Epichlor- wi
hydrin wird durch azeotrope Destillation mit Wasser beseitigt. Das Zwischenprodukt wird mit Isopropylamin
in wäßriger Lösung kondensiert und das Produkt direkt aus der Reaktionsmasse durch Verdünnung mit Wasser
isoliert.
Die bekannten Verfahren verwenden einen sehr großen Λ-Epichlorhydrinüberschuß. Weiterhin verwenden
sie bei den verschiedenen Verfahrensstufen sehr flüchtige Lösungsmittel, die eine besondere Arbeitstechnik
verlangen. AU das führt schließlich zu einem
unreinen 1 -(1 -Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
(Fp 90-930C gegenüber 95-96° C für das reine
Produkt).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, diese Nachteile zu vermeiden und insbesondere ein
Verfahren zu schaffen, das ein qualitativ besseres Produkt in höherer Ausbeute ergibt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Veretherungsreaktion durch Zugabe einer
wäßrigen Lösung von Ä-Natriumnaphtholat zu a-Epichlorhydrin
im Molverhältnis 1 :2 bei 85—90°C erfolgt,
das nicht umgesetzte Λ-Epichlorhydrin durch azeotrope Destillation kontinuierlich beseitigt wird, das erhaltene
Zwischenprodukt mit Isopropylamin in 7O°/oiger wäßriger Lösung unter Rückfluß kondensiert wird, wonach
das überschüssige Isopropylamin durch Destillation bei atmosphärischem Druck beseitigt wird und die erhaltene
1 -(I -NaphthoxyJ-S-isopropyl-amino^-propanol-Base
mit Toluol bei 40—6O0C extrahiert und nach
Trocknung, heißer Filtration und Kühlung auf — 100C
aus der Toluollösung durch Filtration abgetrennt wird.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert:
Man bereitet eine Lösung von «-Natriumnaphtholat aus 144 g (IMoI) Λ-Naphthol und 40 g (1 Mol)
Natriumhydroxid in 140 ml Wasser, die stufenweise unter Rühren zu 185 g (2MoI) Λ-Epichlorhydrin bei
85—900C gegeben werden; zwecks vollständiger
Durchführung der Reaktion wird das Gemisch eine Stunde bei 85—900C gehalten. Der bei der Reaktion
unbeteiligte Teil von Λ-Epichlorhydrin wird durch azeotrope Destillation mit Wasser in kontinuierlichem
System beseitigt, wobei Λ-Epichlorhydrin aus dem System eliminiert und das Wasser rückgeführt wird. Das
Gemisch wird auf 25—300C gekühlt und es werden
337 g Isopropylamin (4 Mol) als 70%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Daraufhin wird unter Rühren
erwärmt, zwei Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach der Isopropylaminüberschuß destilliert und
wiederverwendet wird. Zu dem auf 40—5O0C gekühlten
Reaktionsgemisch werden 600 ml Toluol hinzugefügt, weitere 15 Minuten gerührt und absitzen gelassen. Die
untere wäßrige Schicht wird beseitigt und die obere Schicht, die aus einer Toluollösung der Propranolol-Base
besteht, wird zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird durch azeotrope
Destillation getrocknet, entfärbt und mit 5 g Kohle in der Wärme filtriert.
Nach Kühlung unter Rühren auf — 100C wird die
Propranolol-Base filtriert und auf dem Filter mit kaltem Toluol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man
182 g l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 95—960C.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Propranolol-Base weist die folgenden Vorteile auf:
— man erhält ein qualitativ besseres Produkt im Vergleich zu Produkten, die nach den bekannten
Verfahren erhalten werden;
— es verwendet eine leicht industrialisicrbiire Technologie
und
— schafft höhere Ausbeuten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Propranolol-Base) durch Reaktion zwischen Λ-Natriumnaphtholat und Λ-Epichlorhydrin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur und anschließende Kondensierung des erhaltenen Glycidethers mit Isopropylamin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur, wobei die Abtrennung des überschüssigen Epichlorhydrins unter azeotroper Destillation erfolgt und die Propranolol-Base durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt wird, d a durch gekennzeichnet, daß die Veretherungsreaktion durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von a-Natriumnaphthoiat zu Λ-Epichlorhydrin im Molverhältnis 1 :2 bei 85—900C erfolgt, das nicht umgesetzte Λ-Epichlorhydrin durch azeotrope Destillation kontinuierlich beseitigt wird, das erhaltene Zwischenprodukt mit Isopropylamin in 70°/oiger wäßriger Lösung unter Rückfluß kondensiert wird, wonach das überschüssige Isopropylamin durch Destillation bei atmosphärischem Druck beseitigt wird und die erhaltene l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-Base mit Toluol bei 40—60°C extrahiert und nach Trocknung, heißer Filtration und Kühlung auf — 100C aus der Toluollösung durch Filtration abgetrennt wird.
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