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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidins der Formel
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(3H)-pyrimidinonüberführt und dieses mit Ammoniak in reiner oder wässeriger Form, gewünschtenfalls in einem der üblichen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Toluol, Wasser usw. oder Gemischen hievon, umsetzt.
Eine besonders geeignete tertiäre organische Base ist Dimethylanilin. Die Umsetzung des 2-Äthoxy-5- fluor-4 (3H)-pyrimidinons kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und LOCPC, gewünschtenfalls auch unter erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Zwecks Erhöhung der Ausbeute arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuss des POCI3'Bei einem Überschuss von jeweils etwa 50% an POCl3 und Dimethylanilin gegenüber den stöchiometrischen Verhältnissen erhält man das 2-Äthoxy-4-chlor-5-fluorpyrim idin beispielsweise in einer Ausbeute von etwa 97%.
Die Umsetzung des erhaltenen 2-Äthoxy-4-chlor-5-fluorpyrimidins mit Ammoniak kann bei normaler oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Bevorzugt ist eine Temperatur von 20 bis 80 C und ein Überdruck von 1 bis 2 atm (bar).
Das 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin kann durch Hydrolyse in 5-Fluorcytosin übergeführt werden, das ein bekanntes Antimykoticum und besonders wirksam gegen die Erreger der Kandidiase, Kryptokokkose und Chromoblastomykose ist. Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, vor-
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bei konzentrierte Salzsäure bevorzugt ist. Als Lösungsmittel können polare protische verwendet werden, wie Wasser, Alkohole oder Gemische hievon. Vorzugsweise arbeitet man in wässeriger Lösung.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter er-
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trierte wässerige Salzsäure beispielsweise etwa 80 bis 110 C. Im allgemeinen wird man mit einem Überschuss an Säure, zweckmässigerweise der 2,5 bis 3fachen Gewichtsmenge, arbeiten, so dass man das entsprechende Salz erhält, das, gewünschtenfalls unter vorgängiger Isolierung aus der Lösung, in der üblichen Weise in die freie Base übergeführt werden kann. Dies kann mit einer Lauge wie KOH, NaOH oder vorzugsweise mit Ammoniak geschehen.
Das erfindungsgemäss in guter Ausbeute erhältliche neue 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin stellt ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung des 5-Fluorcytosins dar.
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Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt : Zu einem Gemisch aus 45,4 g Natriummethylat und 175 ml Methylenchlorid wurden unter Ruhen und
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im Bereich von 29 bis 310C blieb. Es wurde 30 min beidieser Temperatur gerührt, mit 59, 4 g Fluoressigsäureäthylester versetzt, 4 h bei einer Temperatur von
34 bis 37 C gerührt und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 45 C abgezogen. Das erhaltene Produkt wurde bei 45 C einem Gemisch aus 50 g Harnstoff in 130 g Diäthylsulfat und 19, 1 g Natrium in 200 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 45 C gerührt.
Zur
Entfernung des Methanols wurde bei einer Badtemperatur von 550C unter Wasserstrahlvakuum destilliert und der Rückstand nach Aufnahme mit jeweils 300 ml Wasser noch viermal unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 350 ml Wasser aufgenommen, die Lösung filtriert, das Filtrat auf 65 C erwärmt und mit 65 ml 80%iger Essigsäure versetzt. Nach Kühlung auf 35 C wurden weitere 17 ml 80%ige Essigsäure zugesetzt. Dann wurde auf 5 C abgekühlt, der erhaltene kristalline Niederschlag abgenutscht und bei 500C getrocknet. Es wurden 66,53 g rohes 2-Athoxy-5-fluor-4 (3H)-pyrimidinon erhalten. Das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 171 bis 174 C.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele illustriert : Be ispie l : In einem Sulfierkolben (1, 51), ausgerüstet mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler, Kalziumchlorid-Rohr und Ölbad mit Thermostat, werden 154 g 2-Äthoxy-5-fluor-4 (3H) -pyrimidinon nach- einander mit 180 ml Dimethylanilin und 475 ml Toluol versetzt. Dann werden unter Rühren 130 ml Phos- phoroxychlorid zugetropftundder Kolbeninhalt wird mit einem auf 105 C thermostatisierten Ölbad erwärmt.
Nach zirka 15 min ist eine Temperatur von 980C erreicht und die Reaktionslösung klar. Es wird 2h bei dieser Temperatur gerührt.Nach dem Abkühlen auf 25 Cwir die Lösung innerhalb 10 min unter Kuhlen in einem Kältebad (002/Aceton) und Rühren bei 28 bis 35 C zu 1100 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 45 min bei dieser Temperatur weitergerührt, in einen 3 1 Scheidetrichter gegossen, die untere, wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit je 400 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann im Hochvakuum (0,3 bis 1 Torr) (40 bis 133 Pa) bei einer Badtemperatur von 80 bis 95 C und einer Kopftemperatur von 50 bis 55 C destilliert.
Man erhält 162, 7g 2-Äthoxy-4-chlor-5-fluorpyrimidin in form eines farblosen Destillats, Kp. 1730Cj n = 1,498.
Das erhaltene Produkt wird im Autoklaven in 800 ml Alkohol und 48 ml Wasser gelöst. Die Apparatur wird auf zirka 150 Torr evakuiert. Dann wird Ammoniak aus einer Bombe eingeleitet, bis der Druck auf
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lung auf 23 C gebracht. Über Nacht wird bei 230C und 4, 5 atü Druck (4, 5 bar Überdruck) gerührt, am Morgen der Überdruck vorsichtig abgelassen. Dabei kühlt sich die Reaktionsmischung ab. Sie wird auf 20 C erwärmt und bei einer Badtemperatur von 50 bis 60 C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockne eingedampft. Der weisse, feste Rückstand wird In 300ml Wasser aufgeschlämmt, die Suspension auf 200C gekühlt, filtriert und mit Wasser nachgewaschen.
Der Filterkuchen wird mit 150 ml hochsiedendem Petroläther angerührt und nochmals abfiltriert. Man erhält so 136,2 g 2-Äthoxy-4-am ino-5-fluorpyrimidin (91,4%), Fp. 1130C.
Beispiel 2:75g 2-Äthoxy-5-fluor-4(3H)-pyrimidinon werden nacheinander mit 86,6 g Dimethylanilin und 100 g Toluol versetzt. Dann werden unter Rühren 109 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 93 bis 98 C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25 C wird die Lösung unter Kühlen und Rühren bei 28 bis 35 C zu 540 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 30 min bei dieser Temperatur weitergerührt, in einen Scheidetrichter transferiert und nachgespült, die untere, wässerige Phase abgetrennt und zuerst mit 40 g, dann mit 20 g Toluol extrahiert.
Das erhaltene Produkt wird im Autoklaven mit 355 ml Alkohol und 50 ml Wasser versetzt. Die Apparatur wird auf zirka 150 Torr (etwa 200 mbar) evakuiert. Dann wird geheizt und Ammoniak aus einer Bombe
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Über Nacht wird bei 70 C und 1, 5 atü Druck (1, 5 bar Überdruck) gerührt und am Morgen der Überdruck vorsichtig abgelassen. Die Reaktionsmischung wird bei einer Badtemperatur von 50 bis 60 C im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockne eingedampft.
Anschliessend wird der Rückstand in 85 ml Wasser und 60 ml Petroläther aufgeschlämmt, die Suspension auf 20 C gekühlt, filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält zirka 60 bis 71 g 2-Äthoxy-4-amino-5- fluorpyrimidin.
Beispiel 3:450g 2-Äthoxy-5-fluor 4(3H)-pyrim idinon werden nacheinander mit 548 ml Dimethyl- anilin und 600 ml Toluol versetzt. Dann werden unter Ruhen 311 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und der Kolbeninhalt wird auf 94 bis 96 C erwärmt. Es wird 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 250C wird die Lösung unter Kühlen und Rühren bei 28 bis 35 C zu 3240 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 45min bei dieser Temperatur weitergerührt, in einen Scheidetrichter transferiert und nachgespült, die untere, wässerige Phase abgetrennt und zuerst mit 280 ml, dann mit 145 ml Toluol extrahiert.
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Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft.
DerRückstandwird im Autoklaven mit 2130 ml Alkohol und 600 ml Wasser versetzt. Die Apparatur wird auf zirka 150 Torr (etwa 200 mbar) evakuiert. Dann wird geheizt und Ammoniak aus einer Bombe eingelei-
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wird bei 70 C und 1, 5 atü Druck (1, 5 bar Überdruck) gerührt, am Morgen der Überdruck vorsichtig abgelassen, die Reaktionsmischung bei einer Badtemperatur von 50 bis 600C im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 405 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in 175 ml Wasser und 85 ml Petrol äther aufgeschlämmt, die Suspension auf 20 C gekühlt, filtriert und mit Wasser nachgewaschen, Man erhält so zirka 400 g 2-Äthoxy-4-amino-5-fluor- pyrimidin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrim idins, dadurch gekennaeichnet,dassman2-Äthoxy-5-fluor-4 (3H)-pyrimidinonderFormel
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durch Umsetzung mit POCK, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, ohne oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie z. B. Toluol, Benzol, Hexan, Trichloräthylen oder Methylenchlorid, in 2-Äthoxy-4-chlor-5-fluorpyrimidin der Formel
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überführt und dieses mit Ammoniak in reiner oder wässeriger Form, gewünschtenfalls in einem der üblichen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Toluol, Wasser usw.oder Gemischen hievon,umsetzt.