DE1193938B - Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren einschliesslich des Mesoisomeren von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren einschliesslich des Mesoisomeren von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat)Info
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Description
- Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren einschließlich des Mesoisomeren von Butan-1,2,3,4-tetroli,4-di-(methansulfonat) Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren, einschließlich des Mesoisomeren, von Butan-l ,2,3,4-tetrol-1 ,4-di-(methansulfonat).
- Entsprechend der üblicherweise angewandten Nomenklatur werden die oben angeführten Verbindungen im folgenden als DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat), n-Threit - 1,4 - di - (methansulfonat), L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) und Erythrit- 1 ,4-di-(methansulfonat) bezeichnet.
- Bekanntlich sind diese Verbindungen gegen gewisse Formen von Leukämie mehr oder weniger aktiv.
- So hemmt beispielsweise L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) den Walker-256-Rattentumor vollständig in einer Dosis, die keine offensichtlichen Anzeichen von Toxizität hervorruft.
- Nach früher beschriebenen Verfahren können die genannten Verbindungen durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, 1 ,4-Dibrombutan-2,3-diol oder 1 ,4-Dijodbutan-2,3-diol mit einem geeigneten Salz von Methansulfonsäure, wie dem Silbersalz, oder durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren von 1,2,3,4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure erhalten werden.
- Es wurde gefunden, daß das Racemat oder die Stereoisomeren, einschließlich des Mesoisomeren, von Butan-1,2,3,4-tetrol-l,Sdi-(methansulfonat) auf eine weit vorteilhaftere Weise dadurch erhalten werden können, daß die Methansulfonsäuregruppen in ein vorher gebildetes cyclisches 2,3-0-Acetal oder in ein cyclisches 2,3-0-Ketal der entsprechenden stereoisomeren Form von Butan-1,2,3,4-tetrol eingeführt werden, in welcher Verbindung die Hydroxylgruppen in den 2- und 3-Stellungen vorübergehend geschützt sind, wodurch eine selektive Methansulfonierung ihrer endständigen Hydroxylgruppen möglich ist, und daß hierauf das erhaltene Produkt durch eine einfache Solvolyse in die gewünschte stereoisomere Form von Butan- 1,2,3,4-tetrol- 1,4-di-(methansulfonat) übergeführt wird.
- Die cyclischen 2,3-O-Acetale und cyclischen 2,3-0-Ketale von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfo nat), die obenerwähnt sind, sind bisher unbekannte Verbindungen, deren Herstellung wie folgt durchgeführt wird: Ein geeigneter 1,4-Diester der Weinsäure, welche die gleiche stereoisomere Konfiguration wie das herzustellende Butantetrolderivat hat, wird mit dem in Frage stehenden Aldehyd oder Keton umgesetzt, wobei das entsprechende cyclische 2,3-0-Acetal oder cyclische 2,3-0-Ketal des 1,4-Diesters der Weinsäure gebildet wird. Diese Verbindung läßt sich durch Reduktion leicht in das cyclische 2,3-0-Acetal oder 2,3-0-Ketal eines Butantetrols überführen, das schließlich mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat von Methansulfonsäure umgesetzt wird, wobei das cyclische 2,3-0-A.cetal oder 2,3-0-Ketal eines Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonats) mit mit der entsprechenden stereoisomeren Konfiguration erhalten wird.
- Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt.
- Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Stereoisomer oder das Racemat eines cyclischen 2,3-O-Acetals oder cyclischen 2,3-0-Ketals von Butan-1,2,3 ,4-tetrol- 1 ,4-di-(methansulfonat) der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder R1 und R2 zusammen ein unsubstituiertes alicyclisches Ringsystem, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bilden, mit Wasser oder einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält, die zur Spaltung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt, worauf das auf diese Weise gebildete Racemat oder entsprechende Stereoisomere von Butan-l ,2,3,4-tetrol-l,4-di-(methansulfonat) nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.
- Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, für welchen Zweck Methansulfonsäure geeignet ist, es können jedoch andere Säuren und vorzugsweise auch starke Säuren als Katalysatoren verwendet werden.
- Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das als Ausgangsmaterial verwendete cyclische Acetal oder cyclische Ketal in einem geeigneten Medium, das ferner Wasser oder die alkoholische Komponente enthält, mit der das Acetal oder Ketal umgesetzt werden soll, gelöst oder suspendiert, oder das Wasser oder die alkoholische Komponente können selbst als Reaktion medium dienen, in welchem Falle sie vorzugsweise in Mengen verwendet werden, welche die äquivalenten Mengen bei weitem übersteigen.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird das verwendete Acetal oder Ketal beispielsweise in Wasser suspendiert, das eine geringe Menge einer starken Säure enthält, und hierauf wird die Suspension zum Sieden erhitzt, und der Aldehyd oder das Keton, die bei dieser Umsetzung freigesetzt werden, werden aus der Reaktionsmischung durch Abdestillieren eines Teiles des Wassers während der Umsetzung entfernt, worauf dann die auf diese Weise gebildete stereoisomere Form von 1 ,2,3,Butantetrd-l ,4-di-(methansulfonat) isoliert wird.
- Gemäß einer besonders günstigen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung in einem wäßrigen organischen Medium durchgeführt, in welchem das als Ausgangsmaterial verwendete Acetal oder Ketal löslich ist und das eine Menge an Wasser enthält, die ausreichend ist, um die Spaltung zu bewirken; insbesondere wird die Reaktion in wäßrigen Medien durchgeführt, in welchen als organische Komponente ein Alkohol vorliegt.
- Die Umsetzung gemäß der Erfindung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird jedoch vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und zweckmäßig beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
- Die Reaktion wird über einen Zeitraum ausgeführt, der ausreicht, um weitgehende Spaltung zu erreichen.
- Üblicherweise ist die Umsetzung, wenn die Temperatur in dem Bereich zwischen 25 und 100"C liegt, im Verlauf von 2 bis 8 Stunden beendet, doch kann sie in bestimmten Fällen, beispielsweise wenn die Mischung kein Wasser enthält, langsam vor sich gehen, so daß eine erhöhte Reaktionszeit erforderlich ist, um den gewünschten Umsetzungsgrad herbeizuführen.
- Entsprechend der österreichischen Patentschrift 214417 ist es bekannt, 1,6-Alkansulfonsäureester von Hexiten dadurch herzustellen, daß Mono- oder Diacetale von Hexiten mit Alkansulfonsäureahalogeniden umgesetzt und anschließend die Acetalgruppen abgespalten werden. Auf die erfindungsgemäß erwähnten 2,3-O-Acetale wurde dieses bekannte Verfahren, soweit feststellbar, jedoch noch nicht angewendet.
- Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung wurden die Produkte des Verfahrens nach der Erfindung verglichen mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 917432 bekannten Tetramethylester der Methansulfonsäure der Formel: CH3-SO2-OCH2-CH2-CH2-CH2-O-SO2-CH3 der sich, wie ersichtlich, nur durch das Fehlen von zwei Hydroxylgruppen von den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unterscheidet. Als Arzneimittel wird dieser bekannte Ester zwar bei chronischer granulocytischer Leukämie empfohlen, jedoch wird vor seiner Anwendung bei akuter Leukämie, Hodgkinscher Krankheit und festen Tumoren gewarnt, da er in diesen Fällen wirkungslos ist (s. )>New and Nonofficial Drugs«, 1959, S. 183 bis 184).
- Diesem bekannten Produkt gegenüber erwiesen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Arzneimittel überraschenderweise als wesentlich überlegen, und zwar sowohl hinsichtlich der Toxizität als hinsichtlich der pharmazeutischen Wirkung.
- Vergleichsversuche, die in neuerer Zeit angestellt wurden und in »Cancer Chemotherapie Reports«, Bd. 10 (1960), S. 99, 104 und 106, veröffentlicht sind, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Produkte in Form des L-Stereoisomeren gegenüber dem bekannten 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan. In der Veröffentlichung wird festgestellt, daß das Threitbis-methansulfonat bei der Behandlung der Dunning-Leukämie bei tFischer«-Ratten dem 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan bedeutend überlegen ist. Abgesehen von einer auffallenden Herabsetzung der Toxizität wird dem Mittel nach der Erfindung eine *sehr viel größere chemotherapeutische Wirksamkeit« bescheinigt. Da inzwischen eine gleich gute Wirkung für das D-Isomere festgestellt wurde, kommt diese selbstverständlich auch dem Racemat zu.
- Diesen positiven Ergebnissen gegenüber sei noch einmal auf die Wirkungslosigkeit des Esters nach der USA.-Patentschrift 2917 432 bei festen Tumoren hingewiesen (s. das oben zitierte Jahrbuch »New and Nonofficial Drugs«, 1959). Es ist zweifellos überraschend, daß eine so geringe Abwandlung der Struktur zu derart deutlichen Unterschieden in der chemotherapeutischen Wirkung führt.
- Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 L-Threit- 1 ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2,3-O-Isopropyliden-L-threit- 1,4-di-(methansulfonat) wurden unter Rückfluß 6 Stunden in 50 ml Äthanol, der 0,5 ml Methansulfonsäure enthielt, zum Sieden erhitzt, und hierauf wurde die Mischung abgekühlt. Dabei kristallisierte L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) aus. Die ausgefallene Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der dann islolierte Stoff hatte einen F. von 102 bis 103"C und ein [O;]2a = -5,3 (c = 2% in Aceton).
- Wird an Stelle von 2,3-O-Isopropyliden-L-threit-1 ,di-(methansullonat) 2,3-O-Isopropyliden-DL-threit-1,4-di-(methansulfonat) wie vorstehend behandelt, so wird nL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) mit einem F. von 99,5 bis 101,0°C erhalten.
- Beispiel 2 Erythrit-l ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2,3-O-Benzyliden-erythrit-1,4-di-(methansulfonat) wurden in 100 ml Wasser suspendiert und der Suspension 0,5 ml Methansulfonsäure zugesetzt. Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, und aus der Reaktionsmischung wurden im Verlaufe von 11/2 Stunden 50 ml Wasser abdestilliert, wodurch der bei der Umsetzung freigesetzte Benzaldehyd gleichzeitig entfernt wurde. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und hierauf der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
- Die auf diese Weise isolierten Kristalle von Erythrit-1,4-di-(methansulfonat) hatten einen F. von 121,5 bis 123,5"C.
- Wird an Stelle von 2,3-O-Benzyliden-erythrit-1 ,4-di-(methansulfonat) 2, 3-O-Cyclohexyliden-D-threit-1,4-di-(methansulfonat) wie vorstehend behandelt, so wird D-Threit-1,4-di-(methansulfonat) mit einem F. von 102 bis 103"C und [o;]20 = +5,40° (c = 20/0 in Aceton) erhalten.
- Beispiel 3 L-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) 8 g 2, 3-O-Phenyläthyliden-L-threit- 1 ,4-di-(methansulfonat) wurden unter Rückfluß 60 Stunden in 40 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 0,4 g konzen- trierter Schwefelsäure erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wies die siolierte Verbindung einen F. von 102 bis 103" C und [a]2o0 = - 5,30 (c = 20/o in Aceton) auf.
- Beispiel 4 L-Threit- 1 ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2, 3-O-Cyclohexyliden-L-threit 1,4di-(methansulfonat) wurden in 10 mol von 2n-H2SO4 suspendiert, und die Mischung wurde unter Rückfluß 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der bei der Umsetzung freigesetzte Aldehyd aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit Äther entfernt und hierauf die wäßrige Phase im Vakuum auf ein Volumen von 25 bis 30 ml eingeengt. Beim Abkühlen fiel L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) in Form von Kristallen mit einem F. von 102 bis 103"C und [a]'00 = ~ 5,30 (c = 20/0 in Aceton aus.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren, einschließlich des Mesoisomeren, von Butan- 1,2,3,4-tetrol- 1,4- di- (methansulfonat), dadurch gekennzeichnet, daß das Racemat oder das entsprechende Stereoisomere eines cyclischen 2,3-O-Acetals oder cyclischen 2,3-O-Ketals von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonat) der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder R1 und R2 zusammen ein unsubstituiertes oder substituiertes alicyclisches Ringsystem, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bilden, mit Wasser oder einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält, die zur Spaltung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt wird und das so gebildete Racemat oder entsprechende Stereoisomere von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfo nat) nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird. in Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 214 417; USA.-Patentschrift Nr. 2917 432.
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| GB1193938X | 1961-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1193938B true DE1193938B (de) | 1965-06-03 |
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ID=10881344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEL43100A Pending DE1193938B (de) | 1961-10-02 | 1962-10-02 | Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren einschliesslich des Mesoisomeren von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1193938B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020064819A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Lyophilisate of treosulfan |
| WO2020064815A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Crystalline form of treosulfan |
| WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2917432A (en) * | 1954-10-05 | 1959-12-15 | Burroughs Wellcome Co | Leukemia treatment |
| AT214417B (de) * | 1958-09-19 | 1961-04-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen 1,6-Alkylsulfonsäureestern von Hexiten |
-
1962
- 1962-10-02 DE DEL43100A patent/DE1193938B/de active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2917432A (en) * | 1954-10-05 | 1959-12-15 | Burroughs Wellcome Co | Leukemia treatment |
| AT214417B (de) * | 1958-09-19 | 1961-04-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen 1,6-Alkylsulfonsäureestern von Hexiten |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020064819A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Lyophilisate of treosulfan |
| WO2020064815A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Crystalline form of treosulfan |
| WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
| CN112739421A (zh) * | 2018-09-26 | 2021-04-30 | 默德克学会特殊临床公司 | 曲奥舒凡的晶型 |
| EP4257122A2 (de) | 2018-09-26 | 2023-10-11 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Lyophilisat von treosulfan |
| US12178914B2 (en) | 2018-09-26 | 2024-12-31 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Lyophilisate of treosulfan |
| US12286394B2 (en) | 2018-09-26 | 2025-04-29 | Medac Gesellschaft Für Klinische Spezialpraparate MBH | Crystalline form of treosulfan |
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