DE1179201B - Verfahren zur Herstellung von in 1ª‡- und/oder 7ª‡-Stellung durch die Acetylthiogruppe substituierten 17ª‡-Methyl-testosteron-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 1ª‡- und/oder 7ª‡-Stellung durch die Acetylthiogruppe substituierten 17ª‡-Methyl-testosteron-derivaten

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DE1179201B
DE1179201B DEM46979A DEM0046979A DE1179201B DE 1179201 B DE1179201 B DE 1179201B DE M46979 A DEM46979 A DE M46979A DE M0046979 A DEM0046979 A DE M0046979A DE 1179201 B DE1179201 B DE 1179201B
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methyl
testosterone
acetylthio
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testosterone derivatives
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DEM46979A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
Dr Josef Gillissen
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Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
BIBLIOTHEK DES !K PATEKTAKTES
Internat. KL: C 07 c
Deutsche KL: 12 ο-25/04
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
M 46979 IVb/12 ο
29. Oktober 1960
». Oktober 1964
Es wurde gefunden, daß Πα-Methyl-testosteronderivate der allgemeinen Formel I
CH3
OH
II
worin X die angegebene Bedeutung hat und das in 1(2)- und/oder 6(7)-Stellung ungesättigt ist, mit
worin X H,H oder =CH2 bedeutet und die in la- und/oder 7a-Stellung durch die CHeCOS-Gruppe substituiert sind, eine hervorragende anabole Wirkung bei oraler Applikation besitzen. Das Verhältnis der androgenen zur anabolen Wirkung dieser Verbindungen ist besonders günstig, da die androgene Wirkung gegenüber dem unsubstituierten 17a-Methyl-testosteron stark herabgesetzt ist, während andererseits die anabole Wirkung erhöht ist.
Diese hervorragenden physiologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen sind überraschend, da R. M. D ο d s ο η und Robert C. T w e i t in Journal of the American Chemical Society, Bd. 81, S. 1224 (1959), angeben, daß die Einführung sowohl einer 7- als auch einer 1-Acetylthiogruppe in Testosteron oder dessen 17-Ester sowie in 4-Androsten-3,17-dion eine Reduzierung sowohl der androgenen als auch der anabolen Wirkung der genannten Steroide bewirkt.
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden aus den zugrunde liegenden 17a-Methyl-testosteron-derivaten erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der eingangs genannten Formel I durch an sich bekannte Behandlung eines Steroids der allgemeinen Formel II
Verfahren zur Herstellung von in la- und/oder
7a-Stellung durch die Acetylthiogruppe
substituierten 17a-Methyl-testosteron-derivaten
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner,
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher,
Dr. Josef Guussen, Dannstadt
Thioessigsäure. In einigen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung unter Bestrahlung mit UV-Licht durchzuführen. Ferner kann es zweckmäßig sein, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu arbeiten. Lösungsmittel dieser Art sind z. B. Benzol, Dioxan, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden die folgenden Steroide erhalten: 7a-Acetylthio-17a-methyl - testosteron, 1 α - Acetylthio -17α - methyl - testosteron, 1 α,7α - Di - acetylthio -17α -methyl -testosteron, 7α- Acetylthio -16 -methylen -17α- methyl - testosteron, 1 α- Acetylthio- 16-methylen- 17a-methyl-testosteron, laJa-Di-acetylthio-lö-methylen-na-methyl-testosteron.
Es sei noch bemerkt, daß die Verfahrensprodukte mit einer 16-ständigen Methylengruppe gegenüber den in 16-Stellung unsubstituierten eine noch weiter herabgesetzte androgene, jedoch gleichbleibende anabole Wirkung besitzen. Das Verhältnis von androgener zu anaboler Wirkung ist somit bei den Verbindungen der Formel II, worin X = CH2 bedeutet, besonders vorteilhaft.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen, neuen Substanzen eignen sich insbesondere als anabol wirksame Arzneimittel für orale Applikation* Sie lassen sich unter Zuhilfenahme der üblichÄ pharmazeutischen Hilfsstoffe zu Tabletten, Pillfth, Dragees, Lösungen oder Emulsionen verarbeiten/*
Beispiel 1
7 g 6-Dehydro-17a-methyI-testosteron werden in 20 ml Thioessigsäure 1,5 Stunden auf dem Dampfbad
409 690BS7
erwärmt. Danach wird unter Vakuum die Thioessigsäure abgezogen und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Das 7a-Acetylthio-17a-methyltestosteron schmilzt bei 162 bis 163°C; kmax = 238 πΐμ, EJl = 500. [a]D = -69,3°.
Beispiel 2
4 g 17a- Methyl -1,4,6-androstatrien -1 Iß- öl - 3-on werden in 12 ml Thioessigsäure P/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und aus dem Rückstand nach Behandlung mit Methanol das la,7a-Di-acetylthio-17a-methyl-testosteron kristallisiert; Schmp. 202 bis 2040C; [a]a = -74,6° (Dioxan); lmax = 237,5 ηΐμ, Eil = 449.
Beispiel 3
2,9 g 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron werden in 10 ml Thioessigsäure gelöst und 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Das erhaltene la-Acetylthio-17a-methyl-testosteron schmilzt bei 160 bis 16PC; [a]D = +98° (Chloroform); Amax = 240 ηΐμ, Eil = 426.
Beispiel 4
3.25 g 1 - Dehydro - 16 - methylen - 17a - methyltestosteron werden in 15 ml Thioessigsäure 1 1Jz Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung unter Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Äther—Petroläther kristallisiert und das erhaltene 1 - Acetylthio -16 - methylen -17a - methyl - testosteron durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt. Schmp. 154 bis 155°C. Nach weiterem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 157 bis 160°C; [a]„ ■= +30° (Dioxan); lmax = 240 mμ. Eil = 450.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 wird aus 6-Dehydro-16-methylen - 17a - methyltestosteron das 7a - Acetylthio-16 - methylen - 17a - methyl - testosteron hergestellt. F. 147 bis 149°C; lmax = 238 πΐμ, Eli = 500; [a]B = -149,3° (Dioxan).
Beispiel 6
Analog Beispiel 2 wird aus 16-Methylen-17a-methyl-l,4,6-androstatrien-3-on-17£-ol das IaJa-Diacetylthio -16- methylen -17a- methyl -testosteron dargestellt. F. 194 bis 196°C; Wr = 238 ηΐμ, Eil = 421; [a]0 = -136° (Dioxan).
Die anabolen Wirksamkeiten wurden an Hand der Gewichtszunahme des Musculus levator ani bei oraler Gabe an Ratten bei verschiedenen Dosierungen bestimmt (Literatur: L. G. Hershberg e r und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 83, S. 175 [1953]). Die Werte wurden berechnet nach der Gleichung
ermitteltes Gewicht — Kontrollgewicht des levator ani
Kontrollgewicht des levator ani
Die Werte sind bezogen auf diejenigen des 1-De- 35 wünschte androgene Nebenwirkung. Daher ist bei hydro-17a-methyl-testosterons (Tabelle 1). ihnen die Angabe des therapeutischen Index
Anabolika besitzen im allgemeinen eine uner-
anabole Wirksamkeit androgene Wirksamkeit
wichtiger als die Angabe der absoluten anabolen Wirksamkeit. Die androgene Wirksamkeit wurde mit Hilfe des Samenblasengewichtstests (a. a. O.) an Ratten ermittelt. Die Indexwerte sind berechnet nach der Gleichung
experimentell ermitteltes Gewicht des levator ani — Kontrollgewicht des levator ani experimentell ermitteltes Gewicht der Samenblase — Kontrollgewicht der Samenblase
und ebenfalls auf 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron bezogen (Tabelle 2).
Untersuchte Verbindungen
Verfahrensprodukte
55 I 7a-Acetylthio-17a-methyl-
testosteron (Beispiel 1)
II 1 aJa-Diacetylthio-na-methyl-
testosteron (Beispiel 2)
III la-Acetylthio-na-methyl-
testosteron (Beispiel 3)
IV 1 α- Acetylthio- 16-methylen-
17a-methyltestosteron (Beispiel 4)
Vergleichssubstanz:
D 1 -Dehydro-17a-methyl-testosteron
Tabelle 1
Anabole Wirkung A (bezogen auf Verbindung D)
Dosis oral
mg/Tier		 D I II III
I 1 2,1 1,5 _
5 1 1,9 1,3 2,0
10 1 1,0 1,4 1,7
Tabelle 2
Index / (bezogen auf Verbindung D)
Dosis oral
mg/Tier		 D I II III IV
1 1 1,4 1,8
5 1 2,0 2,5 1,5 1,6
10 1 1,0 1,7 1,3 1,2

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in la- und/oder 7a-Stellung durch die Acetylthiogmppe substituierten 17a-Methyl-testosteron-derivaten der allgemeinen Formel
    IO
    15
    worin X H,H oder == CH2 bedeutet und die in la- und/oder 7a-Stellung durch die CH3COS-Gruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel
    worin X die angegebene Bedeutung hat und das in 1(2)- und/oder 6(7)-Stellung ungesättigt ist, mit Thioessigsäure, gegebenenfalls unter Bestrahlung mit UV-Licht sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise behandelt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschriften Nr. 2 837 535, 2 859 222;
    Journ. Org. Chem., Bd. 24 (1959), S. 1109 ff.
    409 690/337 9.64 © Bundesdruckerei Berlin
DEM46979A 1960-10-29 1960-10-29 Verfahren zur Herstellung von in 1ª‡- und/oder 7ª‡-Stellung durch die Acetylthiogruppe substituierten 17ª‡-Methyl-testosteron-derivaten Pending DE1179201B (de)

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