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Verfahren zur Herstellung von Corticosteroid-21-phosphorsäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-phosphorsäureester
und ihrer Alkalisalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind 21-Phosphate der
16a,17a-Acetal- oder -Ketalderivate von 16a,17a-Dihydroxysteroiden und haben
| die allgemeine Formel 0 |
| 11 |
| i H2-O-P-(OH)2 |
| R## C-0 |
| R, 0 \\ C / P |
| U |
| X |
| O |
| Y |
in der die 1(2)-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist und R ein Wasserstoffatom,
R' eine ß-orientierte Hydroxylgruppe oder R und R' zusammen ein Carbonylsauerstoffatom
bedeuten, X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Halogenatom, vorzugsweise
das Fluoratom, und P und Q ein Wasserstoffatom oder eine niedrigrnolekulare Alkylgruppe
bedeuten, wobei höchstens einer der Reste P und Q ein Wasserstoffatom ist.
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Besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, in denen die 1(2)-Stellung
eine Doppelbindung aufweist, R ein Wasserstoffatom und R' eine ß-Hydroxygruppe ist
oder R und R' zusammen ein Carbonylsauerstoffatom, X ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Fluoratom, und jede Gruppe P und Q eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Steroid der allgemeinen
| Formel CH20H |
| C= |
| R# O |
| R'#'# O@C/P |
| ___ O/ \Q |
| U |
| X |
| O |
| v |
in der die l(2)-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist und R, R', X, Y, P und Q
die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines Überschusses
eines tertiären organischen Amins, wie Pyridin, Triäthylamin od. dgl., zweckmäßig
bei Temperaturen unter 0 ° C umsetzt. Der als Zwischenprodukt erhaltene Dichlorphosphorsäureester
wird dann in Gegenwart des gleichen organischen tertiären Amins vorsichtig mit Wasser
hydrolysiert, wobei der gewünschte 21-Phosphorsäureester erhalten wird. Gegebenenfalls
kann das Alkalisalz des 21-Phosphats hergestellt werden, indem man die erhaltene
Verbindung mit einer basischen Alkaliverbindung, z. B. mit einem Alkalihydroxyd,
wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd od. dgl., einem Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat od. dgl., behandelt. Es können sowohl die Mono- als auch die Dialkalisalze
hergestellt werden.
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Es ist bereits bekannt, Corticosteroid-21-ole, die in 16- oder 17-Stellung
keine Hydroxylgruppe tragen, mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines überschusses
eines tertiären organischen Amins, wie Pyridin, unter schonenden Bedingungen in
die entsprechenden 21-Phosphorsäureester überzuführen und davon in Wasser leichtlösliche
Alkalisalze herzustellen. 21-Phosphate von Corticosteroiden, wie Cortexonphosphat,
wurden aus den entsprechenden 21-Diazoverbindungen durch Umsetzung mit Phosphorsäure
erhalten.
Bei 17a-Hydroxysteroiden versagt jedoch dieses Verfahren. Die 21-Phosphate der 17a-Hydroxysteroide
können aus den 17a-Hydroxy-21 jod-20-ketonen mit Silberdihydrogenphosphat (1 Mol
Ag3P04 + 2 Mol H3P04) gewonnen werden. Offensichtlich wird durch die 17a-Hydroxygruppe
die 21-Hydroxygruppe sterisch abgeschirmt. Dementsprechend war es überraschend,
daß man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 21-Phosphorsäureester von 16a,17a-Acetal-
oder -Ketalderivaten der Corticosteroide durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid
und anschließende Verseifung des intermediär entstehenden 21-Dichlorphosphorsäureesters
herstellen kann. Überdies hätte man erwarten können, daß bei der Verseifung des
21-Dichlorphosphats auch eine Spaltung der Ketal- bzw. Acetalgruppierung erfolgt.
Weiterhin wäre bei der Behandlung der verfahrensgemäß eingesetzten Steroide mit
einer 11 ß-Hydroxylgruppe mit POC13/tertiärem organischem Amin Elimination der llß-OH-Gruppe
zu erwarten gewesen (vgl. S. B e r n s t e i n und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc.,
78, 5693 [l956]). Überraschenderweise treten jedoch im erfindungsgemäßen
Verfahren diese Komplikationen nicht auf.
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Beispiele für geeignete Steroide, die verfahrensgemäß als 16a,17a-Acetal-
oder -Ketalderivate im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind
6a-Halogen-1 6a-hydroxyhydrocortisone, z. B. 6a-Fluor-16a-hydroxyhydrocortison,
6a-Halogen-16a-hydroxycortisone, 6a-Halogen-16a-hydroxyprednisolone, 6a-Halogen-16a-hydroxyprednisone,
6a,9a-Dihalogen-16a-hydroxyhydrocortisone, z. B. 6a,9a-Difluor-16a-hydroxyhydrocortison,
6a,9a-Dihalogen -16a - hydroxycortisone, 6a,9a - Dihalogen-16a-hydroxyprednisolone,
z. B. 6a,9a-Difluor-16a-hydroxyprednisolon, 6a,9a-Dihalogen-16a-hydroxyprednisone,
6a-Halogen-9a-alkyl-16a-hydroxyhydrocortisone mit niedrigmolekularer Alkylgruppe,
z. B. 6a - Fluor - 9a - methyl - 16a - hydroxyhydrocortison, 6a - Halogen - 9a -
alkyl - 16a - hydroxycortisone mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, 6a Halogen-9a-alkyl-16a-hydroxyprednisolone
mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, 6a-HaIogen-9a-alkyl-16a-hydroxyprednisone mit
niedrigmolekularer Alkylgruppe.
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Die Acetale bzw. Ketale leiten sich von niedrigen aliphatischen Aldehyden,
wie Paraldehyd, Propionaldehyd, Chloralhydrat, Trifluoracetaldehydhemiacetal, Heptafluorbutanaläthylhemiacetal
oder Capronaldehyd, und niedrigen aliphatischen Ketonen, wie Aceton, Diäthylketon,
Dibutylketon, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, ab.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben glucocorticoide
und antiphlogistische Eigenschaften. Sie können daher z. B. zur Behandlung von Gelenkrheumatismus
und Dermatosen verwendet werden. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstellung
beständiger, wasserlöslicher Präparate.
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Das Dikaliumsalz des 6a-Fluortriamcinolon-16a,17a-acetonid-21-phosphats
wirkt subkutan injiziert doppelt so stark glucocorticoid und entzündungshemmend
wie das Triamcinolon-16a,17a-acetonid in äquivalenter Dosis.
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Nachstehend sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen angegeben,
bei denen die beiden vorgenannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur
Förderung der Ablagerung von Leberglykogen untersucht wurden.
| Leberglykogentest (Ratte) |
| Verbindung Dosis % G13 |
| y koger |
| 40 3,47 |
| 6a-Fluortriamcinolon-16a, i7a-ace- 20 3,48 |
| tonid-21-phosphatdikaliumsalz .. 10 2,67 |
| 5 1,50 |
| 2,5 0,54 |
| 40 3,38 |
| 20 2,67 |
| Triamcinolon-16a,17a-acetonid ... 10 1,62 |
| 5 0,96 |
| 2,5 0,25 |
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel Herstellung
von 6a-Fluortriamcinolon-16a,17a-acetonid-21-phosphatdikaliumsalz Eine Suspension
von 500 mg 6a-Fluortriamcinolon in 75 ml Aceton wird mit 0,05 ml 72ojoiger Perchlorsäure
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während der Umsetzung lösen sich
die Kristalle allmählich auf. worauf die klare Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatiösung
neutralisiert und das Aceton im Vakuum entfernt wird. Nach dem Abfiltrieren der
erhaltenen Kristallsuspension werden die Kristalle mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus 95o/oigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält reines 6a-Fluortriamcinolon-16a,17a-acetonid.
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Eine Lösung von 0,08m1 frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in
2 ml Pyridin wird innerhalb 10 Sekunden mit einer Lösung von 200 mg 6a-Fluortriamcinolonacetonid
in 3 ml wasserfreiem Pyridin unter Rühren bei -23° C versetzt. Die Temperatur steigt
während der Zugabe auf -IO°C. Das Umsetzungsgemisch wird dann weitere 3 Minuten
stehengelassen. Der entstandene 21-Dichlorphosphorsäure ester wird mit 0,16 ml Wasser
in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Umsetzungstemperatur -10°C nicht übersteigt.
Das Gemisch wird dann 12 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Pyridin
ohne äußere Wärmezufuhr im Vakuum entfernt wird. Der erhaltene dicke Sirup wird
in Chloroform aufgenommen und das entstandene 6a - Fluortriamcinolon -16a,17a -
acetonid-21-phosphat mehrmals mit Wasser extrahiert.
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Die wäßrige Lösung des 21-Phosphats wird mit einer Kaliumcarbonatlösung
bis auf einen pH-Wert von 7 vorsichtig neutralisiert und dann gefriergetrocknet.
Das erhaltene weiße Pulver (515 mg) wird in Methanol aufgenommen und die erhaltene
Suspension zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt, im Vakuum
konzentriert und erneut in Methanol aufgenommen, worauf das Zentrifugieren, Abtrennen
und Verdunsten der überstehenden Flüssigkeit so lange wiederholt werden, bis das
beim Eindampfen der überstehenden Flüssigkeit erhaltene Material vollständig in
Methanol löslich ist. Bei der Zugabe von Äther zu der Lösung der Substanz in Methanol
wird das kristalline Dikaliurnsalz
von 6a-Fluortriamcinolon-16a,17a-acetonid-21-phosphat
ausgefällt. Beim Trocknen der Substanz bei 137° C verliert sie 11,17% ihresGewichts.
bis 3,0 (breit), 5,83, 6,02 und 6,14#L. C24H2909K2S2P (608,64) Berechnet
... C 47,35, H 4,80, K 12,85, P 5,09; gefunden ... C 45,81, H 5,25,
K 11,28, P 5,03.