-
Verfahren zur Herstellung von 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin
Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]-pyrimidin
der Formel
und von dessen Salzen mit Säuren.
-
Diese neue Verbindung ist pharmakologisch z. B. fiebermildernd, schmerzlindernd
und entzündungshemmend wirksam. Die fiebermildernde Wirksamkeit des neuen Pyrazolo[2,3-a]pyrimidinderivates
dauert länger als jene des bekannten fiebermildernden 4 - Dimethylamino - 2, 3 -
dimethyl - 1 - phenyl - pyrazolons-(5). Wird das neue Pyrazolo[2,3-a]pyrimidinderivat
subkutan einer Maus vom Gewicht von 15 bis 17,5 g mit einer Dosis von 100 mg/kg
Körpergewicht verabreicht, so wird die Körpertemperatur mehr als 180 Minuten erniedrigt.
Dagegen verursacht das bekannte 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1-phenyl-pyrazolon-(5)
bei gleicher Dosierung nur 2 eine weniger als 120 Minuten dauernde Senkung der Körpertemperatur,
wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
| Temperaturunterschied (°C) |
| Testverbindung Zeit nach Verabreichung in Minuten |
| 0 30 60 120 180 240 |
| 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin ..... 0' -2,39
-2,47 -1,17 -1,03 -0,48 |
| 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-pyrazolon-(5) 0 -2,58
-2,l4 +0,38 r0,35 nicht auf- |
| genommen |
Die akute Toxizität (LD5o) des 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidins
war an Mäusen 408 mg/kg, die des 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1-phenyl-pyrazolons-(5)
354,5 mg/kg.
-
Das 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin wirkt auch stärker
schmerzlindernd und entzündungshemmend als das 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-pyrazolon-(5).
An Ratten zeigte 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin eine 1,15mal größere
schmerzlindernde und eine 2mal größere entzündungshemmende Wirksamkeit als das 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1-phenyl-pyrazolon-(5).
-
2;3,6-Trimethyl-7-amino-pyr;ilolo[2,3-a]pyrimidin und seine Salze
werden dadu.;ch hergestellt, daß man 3,4-Dimethyl-5-amino-pyrazol der Formel
bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer Säure und eines Lösungsmittels mit
einem a-Dialkoxymethylpropionitril der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
z. B. die
Methyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe, bedeutet, oder mit einem a-Alkoxymethylenpropionitril
der allgemeinen Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Salz des 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]-pyrimidins
durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt und gegebenenfalls
diese mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz umwandelt.
-
Als Säure, die bei der Kondensation zugesetzt wird, kommt z. B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel z. B. Methanol,
Äthanol, Propanol, Aceton, Essigsäure, Dioxan oder Dimethylformamid in Frage. Wird
das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt, so beträgt die Reaktionsdauer gewöhnlich
4 bis 8 Stunden. Sowohl höhere als auch niedrigere Temperaturen als die Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches können angewendet werden, wobei eine niedrigere Temperatur
gewöhnlich eine längere Reaktionsdauer bedingt.
-
Das entstandene Salz des 2,3,6-Trimethyl-7-aminopyrazolo[2,3-a]pyrimidins
kann in die freie Verbindung in üblicher Weise durch Behandlung des Salzes mit einer
Base, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat
oder wäßriges Ammoniak, übergeführt werden. Die freie Base kann in ihre pharmakologisch
unbedenklichen Salze mit Säuren umgewandelt werden durch Behandlung mit einer geeigneten
anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Cinnamonsäure,
Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Sulfanilsäure, Methionin, Lysin oder Arginin, in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Ather oder Aceton.
-
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,4-Dimethyl-5-aminopyrazol kann
z. B. durch Erhitzen von a-Acetopropionitril mit Hydrazin in Gegenwart einer Säure
in einem niederen Alkanol (vgl. britische Patentschrift 788 140) hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten a-Dialkoxymethylpropionitrile bzw. a-Alkoxymethylenpropionitrile
können z. B. durch Reduktion von a-Dialkoxymethylacrylnitril in einem niederen Alkanol
unter Benutzung von Palladium als Katalysator (vgl. Journ. Pharm. Soc. Japan, 78,
632 [1958]) bzw. durch Erhitzen des so erhaltenen a-Dialkoxymethylpropionitrils
in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wobei Alkanol abgespalten wird (vgl. Journ.
Pharm. Soc. Japan, 79, 814 [1959]), hergestellt werden.
-
Beispiel Eine Lösung von 5,0 g 3,4-Dimethyl-5-aminopyrazol-acetat
in 60 ml 99%igem Äthanol wird mit 4,6 g a-(Methoxyäthoxymethyl)-propionitriI und
3,1 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und die so erhaltene Lösung
6 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht
wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck auf die Hälfte seines Volumens
eingedampft. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus 99%igem Äthanol umkristallisiert;
man erhält 1,8 g 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin-hydrochlorid in
Form farbloser Nadeln; F. 293 bis 295'C (Zersetzung). Analyse für C9Hi2N4 - HCI:
Berechnet .... N 26,35%; gefunden .... N 26,65%. Das so erhaltene Hydrochlorid wird
mit wäßrigem Natriumcarbonat behandelt und liefert die freie Base, welche aus verdünntem
Äthanol kristallisiert wird; man erhält das 2,3,6-Trimethyl-7-amino-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin
in Form von farblosen Prismen; F.231 bis 232°C (Zersetzung). Analyse für C9Hi2N4:
Berechnet .... C 61,34%, H 6,86%, N 31,80%; gefunden .... C 61,18%, H 6,95%, N 31,52%.