DE1173099B - Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Trifluormethylsulfonyl-phenthiazinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/05

Nummer: 1173 099

Aktenzeichen: S 58547IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 9. Juni 1958

Auslegetag: 2. Juli 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in ΙΟ-Stellung basisch substituierten Trifluormethylsulfonylphenthiazinen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind insbesondere als Antibrechmittel, Beruhigungsmittel, Antihistamine, Spasmolytica, Antischockmittel und Potenzierungsmittel verschiedener Depressionsmittel für das zentrale Nervensystem, wie Analgetica oder Anästhetica, geeignet. Von besonderer Bedeutung ist ihre Eignung als Antibrech- und Beruhigungsmittel. Außerdem besitzen die Verbindungen chemotherapeutische oder antimikrobielle Eigenschaften, z. B. antituberkulöse, antibakterielle und fungicide Eigenschaften, und sind wirksam gegen Aussatz. Ungewöhnliche fungicide und antibakterielle Aktivitäten besitzen sie beispielsweise gegenüber Diplococcus Pneumoniae Typ I, hämolytische Streptokokken, Micrococcus pyrogenes var. aureus, Klebsiella pneumoniae und Candida albicans. Es wurde gefunden, daß die durch eine Trifluormethylsulfongruppe substituierten PhenthiazinVerbindungen der Erfindung bekannten Phenthiazinverbindungen, die an Stelle der Trifluormethylsulfonylgruppe ein Halogenatom enthalten, in vielen Fällen überlegen sind.

Das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Trifluormethylsulfonylphenthiazinen der allgemeinen Formel

10

^3l— SO₂CF₃

A-N-

R,

worin A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, welche die Stickstoffatome, an die sie angelagert ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und R₁ und R₂ entweder je eine Methylgruppe sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Alkylpiperazino- oder N-Hydroxyalkylenpiperazinorest bedeuten, deren Alkylengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Alkylgruppen jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und deren Salzen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein in 4- oder 4'-Stellung durch eine Trifluormethylsulfonylgruppe substituiertes 2-Amino-2'-halogendiphenylsulfid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Erhitzung zu 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin zyklisiert und dieses in einem organischen Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung
basisch substituierten Trifluormethylsulfonylphenthiazinen

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Paul Norman Craig, Roslyn, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 10. Juni 1957 (664 463),
vom 16. April 1958 (728 773)

Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HO —A-N

R₁

R,

oder einem sauren Additionssalz hiervon kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft auch die Herstellung der Salze der beschriebenen Basen mit nicht giftigen organischen und anorganischen Säuren. Solche Salze lassen sich nach bekannten Verfahren leicht herstellen. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter Isolierung des Salzes durch Konzentrierung und Abkühlung oder mit einem Überschuß der Säure in mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz unmittelbar abscheidet. Zur Salzbildung geeignete organische Säuren sind beispielsweise: Malein-, Fumar-, Benzoe- und Ascorbinsäure, die 2,2'-Dihydroxy-1,1 '-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure und die Bernstein-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-,

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Zitronen-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, Glutamin- und Benzolsulfonsäure. Zur Salzbildung geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin, Phosphor- und Salpetersäure. Natürlich können diese Salze auch durch doppelte Umsetzung geeigneter Salze hergestellt werden.

Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt.

Das bei der Zyklisierung verwendete säurebindende Mittel soll in einer Menge zugesetzt werden, die zur Neutralisierung der während der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoffsäure ausreicht. Geeignete säurebindende Mittel sind die Carbonate. Vorzugsweise besteht das bei der Herstellung des 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazins verwendete Säurebindungsmittel aus Natrium- oder Kaliumcarbonat. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, in welchen die Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, sind beispielsweise: Dioxan, Dimethylanilin, Diäthylformamid, Methylformamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

Die besten Ausbeuten werden dann erhalten, wenn die Zyklisierung des durch einen Trifluormethylsulfonylrest substituierten 2-Amino-2'-halogendiphenylsulfids in Gegenwart von Kupfer oder Kupferbronzepulver erfolgt. Die zugegebenen Mengen können z. B. bis zu 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die verwendete Menge 2-Amino-2'-halogendiphenylsulfid betragen. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch während längerer Zeit, z. B. 4 bis 60 Stunden, auf etwa 100 bis 220° C erhitzt, und als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn die Reaktionsmischung unter Rühren beim Siedepunkt des Lösungsmittels etwa 8 bis 24 Stunden erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann durch Kühlung, Filtrierung und Zugabe von Wasser aufgearbeitet. Das abgetrennte Produkt wird gewaschen, umkristallisiert und zweckmäßig sublimiert, wodurch das 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin, gewöhnlich in gelben Kristallen erhalten wird.

Zur Alkylierung des erhaltenen 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazins zu den Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I ist jeder reaktionsfähige tertiäre Aminoalkylester geeignet, der den oben definierten Rest

R₁

_a —n:'

enthält. Vorzugsweise verwendet man als Aminoalkylester einen Halogenwasserstoff- oder einen Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, und die Alkylierungsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa 30 bis 160° C durchgeführt. Die Alkylierungsreaktion erfolgt in vorteilhafterweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten, aromatischen Lösungsmittel, in welchem mindestens einer der Reaktionsteilnehmer löslich ist, unter Rückfluß. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Zweckmäßig erfolgt die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkaliamids, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid. Vorzugsweise wird Natriumamid verwendet. Andere geeignete säurebindende Mittel sind Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, oder Alkaliaryl- oder -alkylverbindungen, vorzugsweise Phenyl- oder Octylnatrium. Wenn das saure Salz des reaktionsfähigen Esters benutzt wird, muß die Menge an zugesetztem, säurebindendem Mittel entsprechend erhöht werden.

Das bevorzugte Alkylierungsverfahren wird in der Weise durchgeführt, daß das 3-TrifiuormethylsuIfonylphenthiazin mit dem Dimethylaminoalkylchlorid oder

ίο -bromid unter Zusatz eines geringen Überschusses an Natrium- oder Kaliumamid in Benzol oder Toluol während 30 Minuten bis 36 Stunden, vorzugsweise 3 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.

Die Isolierung des 10-(Dimethylaminoalkyl)-3-trifluormethylsulfonylphenthiazins erfolgt bevorzugt wie folgt: zu der gekühlten Reaktionsmischung wird ein Überschuß an Wasser gegeben. Die organische Schicht wird dann mit verdünnter Säure, vorzugsweise verdünnter Salzsäure, extrahiert. Die sauren

ao Extrakte werden dann vereinigt, neutralisiert und mit Benzol extrahiert, worauf die wasserfreien Benzolauszüge eingedampft werden.

Wenn A eine verzweigte Alkylenkette ist und ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet wird, können optische Isomere vorliegen. Die angegebenen allgemeinen Formeln schließen alle Isomeren sowie die Gemische dieser Isomeren ein. Gewünschtenfalls können die Isomeren nach bekannten Trennmethoden, wie fraktionierte Kristallisation, z. B. der d-Tartratsalze der entsprechenden 10-(Aminoalkyl)-3-trifluormehtylsulfonylphenthiazinderivate getrennt werden. Andererseits kann auch eine Synthese, bei welcher eine optisch aktive Ausgangsverbindung verwendet wird, das gewünschte optische Isomere liefern.

Die Überlegenheit zweier Verfahrensprodukte gegenüber bekannten Chlorphenthiazinderivaten hinsichtlich ihrer beruhigenden Wirkung ist aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich:

Die Versuche wurden nach der von Leonard Cook und Edwin W i d 1 e y in »The Pharmacology of Psychotominetic and Psychotherapeutic Drugs«, New York Academy of Science, Bd. 66, Aufsatz 3, 1957, beschriebenen Methode durchgeführt. Danach werden die Versuchstiere (Ratten) in einem Käfig mit einer Glocke, einem isolierten Kletterpfahl (Sicherheitszone) und einem Boden, der aus elektrisch aufladbaren Drähten besteht, zunächst wiederholten Stimulierungen ausgesetzt. Die Stimulierung besteht darin, daß durch den Boden des Käfigs Stromstöße geschickt werden, wobei die Glocke gleichzeitig anschlägt. Um den Stromstößen auszuweichen, erklettern die Versuchstiere den isolerten Kletterpfahl. Je nach Training der Tiere erklettern sie die Sicherheitszone immer schneller und schließlich bereits ohne Stromstoß, bei alleinigem Anschlagen der Glocke. Derart vortrainierte Tiere werden für die eigentlichen Testversuche benutzt, bei denen ihnen vor Einwirkung einer neuen Stimulierung die zu prüfenden Verbindungen injiziert werden. Die Stimulierungen können durch alleinigen Anschlag der Glocke oder durch gleichzeitiges Anlegen einer Spannung bewirkt werden. Die Reaktion auf eine durch Anschlagen der Glocke bewirkte Stimulierung wird als anerzogene Reaktion und die Reaktion auf eine durch einen Stromstoß bewirkte Stimulierung als nicht anerzogene Reaktion bezeichnet.

Die folgende Tabelle enthält die bei verschiedenen Dosierungen erzielten maximalen Blockierungen anerzogener Reaktion in Prozent sowie die abgerundeten

ED₆₀-Dosen, d. h. die effektiven Dosen der Substanzen, die bei der Hälfte der untersuchten Tiere eine entsprechend beruhigende Wirkung ergaben.

Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, daß die effektiven Dosen bei den Trifluormethylsulfonylverbindungen gemäß der Erfindung wesentlich geringer sind als die entsprechenden Dosen bei den zum Vergleich herangezogenen Chlorverbindungen.

Verbindung	Dosis in mg/kg	Maximale Blockierung anerzogener Reaktion	ED50-Dosis in mg/kg
1. 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin I 2. 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethyl- I sulfonylphenthiazin | 3. 10-[3'-(N-Methylpiperazino)-propyl]-3-chlor- I phenthiazin 1 4. 10-[3'-(N-Methylpiperazino)-propyl]-3-trifluor- J methylsulfonylphenthiazin 1	5 10 20 2,5 5 10 2,5 5 10 1 2 3	23 38 84 34 50 90 25 50 100 33 50 70	10 4,5 4,4 1,7

Die erfindungsgemäß hergestellte Dimethylaminoverbindung Nr. 2 der Tabelle wurde in Dosen bis zu 100 mg/kg an Ratten geprüft, ohne daß eine Toxizität festzustellen war. Die entsprechende erfindungsgemäße Methylpiperazinoverbindung Nr. 4 der Tabelle wurde in ähnlicher Weise in Dosen bis zu 15 mg/kg geprüft, ohne daß Toxizität festzustellen war. Da diese verabreichten Mengen beträchtlich über den festgestellten wirksamen Dosen (ED₅₀ = 4,5 bzw. 1,7 mg/kg) liegen, können die Substanzen ohne Gefahr einer Toxizität verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung nach der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von Chromsäureanhydrid (8 g), 8 g Schwefelsäure und 25 cm³ Wasser wurde mit 15,4 g 3-Nitro-4-chlorphenyltrifluormethylsulfid vermischt und 15 Stunden bei 120 bis 130° C gerührt. Durch Dampfdestillation des Reaktionsgemisches wurde 3-Nitro-4-chlorphenyltrifluormethylsulfon erhalten.

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 30 cm³ Wasser wurde zu 18,9 g 2-Bromthiophenol in 250 cm³ Äthanol gegeben, worauf der entstehenden Mischung eine Lösung von 28,9 g 3-Nitro-4-chlorphenyltrifluormethylsulfon in 100 cm³ Äthanol zugefügt wurde. Die erhaltene Suspension wurde dann drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandenen festen Reaktionsprodukte wurden von dem heißen Reaktionsgemisch abfiltriert und mehrmals mit heißem Äthanol gewaschen. Die vereinigten alkoholischen Lösungen wurden dann mit einer geringen Wassermenge verdünnt und abgekühlt, wodurch 2'-Brom-2-nitro-4-trifluormethylsulf onyldiphenylsulfid gewonnen wurde. Darauf wurde eine Lösung von 225,7 g Stannochlorid in 750 cm³ konzentrierter Salzsäure sorgfältig mit 44,2 g 2'-Brom-2-nitro-4-trifluormethylsulf onyldiphenylsulfid vermischt. Die Mischung wurde gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde dann filtriert und der abgetrennte feste Metallkomplex durch 1 stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 10%igem Ätznatron aufgespalten und mit Benzol gewaschen. Aus den vereinigten Benzollösungen wurde das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes wurde 2'-Brom-2-amino-4-trifluormethylsulfonyldiphenylsulfid erhalten.

Eine Suspension aus 20,6 g dieses 2'-Brom-2-amino-4-trifluormethylsulfonyldiphenylsulfides, 8,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,4 g Kupferbronzepulver in 200 cm³ Dimethylformamid wurde gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde im Vakuum unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule (175 bis 195° C) zu reinem 3-Trifluormethylsulfonylphenothiazin sublimiert und umkristallisiert.

Eine Suspension aus 33,1 g 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin und 2,4 g Lithiumamid in 100 cm³ wasserfreiem Toluol wurde heftig gerührt, langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde langsam eine Lösung von 13,3 g 3-Chlor-l-dimethylaminopropan in 10 cm³ Toluol zugegeben. Die entstandene Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzung des überschüssigen Lithiumamids durch Zusatz von 10 cm³ Wasser wurde die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Aus der vom Wasser befreiten Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand mittels Tonerde chromatographiert. Erhalten wurde 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethylsulfonylphenthiazin (Kp._Oi4 mm = 235 bis 240° C) in einer Ausbeute von mehr als 19%·

Durch Behandlung einer Lösung von 1,0 g der Base in 25 c,m³ wasserfreiem Äther mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wurde das Hydro-Chlorid (F. = 174 bis 175° C) erhalten.

Beispiel 2

Eine Suspension von 6,6 g 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin (hergestellt wie im.Beispiel 1 beschrieben), 1,2 g Kaliumamid und 2,7 g 2-Chlor-l-dimethylaminopropan in 100 cm³ Toluol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Mineralsäure

extrahiert. Die sauren Extrakte wurden dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Nach Extraktion mit Benzol wurde das verbleibende basische öl mit Bismethylensalicylsäure in Essigsäureäthylesterlösung umgesetzt. Nach der Reinigung wurde 10-(Dimethylaminoisopropyl)-3-trifluormethylsulfony]phenthiazinbismethylensalicylat in einer Ausbeute von mehr als 19% erhalten. Die freie Base zeigt den Kp._{o 35} = 230 bis 236° C.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 16,5 g 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben), 2,4 g Natriumamid und 10,5 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin in 200 cm³ Xylol wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser extrahiert und die abgetrennte Xylolschicht anteilweise mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten sauren Extrakte wurden dann mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, und das Produkt wurde in Benzol aufgenommen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie über Tonerde wurde 10-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyl]-3-trifluormethylsulfonylphenthiazin in einer Ausbeute von mehr als 19% erhalten. Kp. = 230 bis 240° C (Molekulardestillation).

Beispiel 4

Eine Suspension von 16,5 g 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin und 3,9 g Natriumamid in 150 cm³ Xylol wurde unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei anteilweise 13,6 g 3-Brom-l-pyrrolidinopropan-hydrobromid zugegeben wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 15 Stunden gerührt und erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde dann sorgfältig mit Eiswasser behandelt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Nach Verdampfung des Äthers wurde 10 - (3' - Pyrrolidinopropyl) - 3 - trifluormethylsulfonylphenthiazin (Kp.₀₎₃ = 235 bis 240° C) in einer Ausbeute von mehr als 19% erhalten.

Beispiel 5

Eine Suspension von 33,1 g 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) und 2,4 g Lithiumamid in 125 cm³ Xylol wurde langsam bei 100° C mit einer Lösung von 22,7 g 3-Brom-l-piperidinopropan in 100 cm³ Xylol vermischt. Die Mischung wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde mit Säure extrahiert, und die sauren Extrakte wurden mit Ammoniumhydroxydiösung neutralisiert. Die entstehende Lösung wurde dann mit Benzol extrahiert. Danach wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt.

45

50

55 sulfonylphenthiazin (Kp.₀,₁₀ = 210 bis 215° C) in einer Ausbeute von mehr als 19%.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Trifluormethylsulfonylphenthiazinen der allgemeinen Formel

ίο ³ — SO₂CF₃

A —N

worin A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, welche die Stickstoffatome, an die sie angelagert ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und R₁ und R₂ entweder je eine Methylgruppe sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Alkylpiperazino- oder N-Hydroxyalkylenpiperazinorest bedeuten, deren Alkylengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Alkylgruppen jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein in 4- oder 4'-Stellung durch eine Trifluormethylsulfonylgruppe substituiertes 2-Amino-2'-halogendiphenylsulfid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Erhitzung zu 3-Trifluormethylsulfonylphenthiazin zyklisiert und dieses in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HO-A-N

oder einem sauren Additionssalz hiervon kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung in Gegenwart von Kupfer oder Kupferbronzepulver erfolgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminoalkylester ein Halogenwasserstoffsäureester ist und die Alkylierungsreaktion bei einer Temperatur von etwa 30 bis 160^G C durchgeführt wird.

Zurück blieb 10-(3'-Piperidinopropyl)-3-trifluormethyl- 60 bis 1196. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 910 301, 969 904; schweizerische Patentschrift Nr. 298 685; britische Patentschriften Nr. 731 016, 757 794; USA.-Patentschriften Nr. 2 534 237, 2 766 235; »Industrie chimique beige«. Bl. 19, 1954, S. 1176

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