DE1165013B

DE1165013B - Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen

Info

Publication number: DE1165013B
Application number: DEV21039A
Authority: DE
Inventors: Guido Cavallini; Elena Massarani
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1960-08-09
Filing date: 1961-07-21
Publication date: 1964-03-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen Es ist bekannt, daß die Kondensationsprodukte von Aminoguanidin mit verschiedenen Carbonylverbindungen eine gute bakteriostatische Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen und Salzen derg selben, die eine gesteigerte antibakterielle Wirksamkeit gegenüber bekannten Verbindungen besitzen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet: worin R eine C6H5CH2-, C6H5 - CH2 - CH2-, C6H5 - CH = CH-Gruppe oder eine

NH2-C-NH-N --CH-C8H4-CH2-,

II

NH

NH2-C-NH-N CH-C6H4-CH2-CH2-,

NH

NH2-C-NH-N CH-CßH4-CH = CH-

II

NH

und

NH0 - C - NH - N = CH - C6H4 - S-Gruppe

II

NH

darstellt.
Die erfindungsgemäßen Guanylhydrazone werden hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel R'- -CHO worin R' eine C6H5 - CH2-, C6H5CH2-CH2-, C6HsCH = CH-, OHC - C6H4CH2-, OHC C6H4CH2- - CH2-, OHC C6H4 CM CM-oder OHC - C6H4 - S-Gruppe darstellt, mit Aminoguanidin, das frei oder in Form eines Salzes mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegt, umsetzt.
Die Kondensationsreaktion, die in an sich bekannter Weise erfolgt, wird durchgeführt, indem man den Ausgangsaldehyd sowie auch eine Additionsverbindung, wie das Hydrat, das Acetal oder die Alkali- bisulfitadditionsverbindung, mit der berechneten Menge Aminoguanidin umsetzt. Im allgemeinen wird der Aldehyd in einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst, und die Lösung wird in eine wäßrige Lösung eines Aminoguanidinsalzes tropfen gelassen. Besonders geeignete Lösungsmittel sind die Alkohole oder auch andere sauerstoffhaltige, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran.
Vorteilhafte Umsetzungstemperatur ist die des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, und sie schwankt von 50 bis 100"C. Im allgemeinen wird die Mischung 30 Minuten bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Alkalizusatz wird das Guanylhydrazon als freie Base ausgefällt, und es kann durch Zentrifugieren oder Abfiltrieren leicht abgetrennt werden. Um die entsprechenden Salze herzustellen, arbeitet man, wie üblich, indem man die erhaltenen Hydrazone in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Lösung mit der gewünschten Säure behandelt und dann mit Äther ausfällt.
Die Ausgangsaldehyde sind allgemein bekannt, mit Ausnahme von 4,4'-Bis-formyl-diphenylsulfid und -stilben. Die Herstellung dieser Aldehyde wird üblicherweise über die entsprechenden 4,4'-Dimethylderivate oder nach der Sommelet-Reaktion durchgeführt. Der Stilben-4,4'-dialdehyd kann auch durch Umsetzung der Diazoverbindung des p-Aminobenzaldehyds mit der p-Formylzimtsäure nach M e e r w e i n hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Guanylhydrazone besitzen eine bedeutende antibakterielle Wirkung mit ausgcdehntem Wirksamkeitsspektrum. Sie hemmen schon bei seF.r niedrigen Konzentrationen das Wachstum von grampositiven und gramnegativen Bakterien, wie z. B. Salmonella tiphi, Sarcina lutea, Streptococcus pyogens var. aureus, Streptococcus haemolyticus, Corynebacterium diphtheriae, Eschesichia coli, und auch von einigen Pilzstämmen, wie z. B. Candida albicans und Neurospora sitophila; ihre Wirkung ist gegen Streptococcus pyogens var. aureus besonders wertvoll.
Die Guanylhydrazone sind gegenüber den aus der britischen Patentschrift 768 089 bekannten Verbindungen, Diphenyl-4,4'-bis-formylguanylhydrazon und Diphenyläther-4,4'-bis-formylguanylhydrazon, überlegen, wie in der folgenden Tabelle erläutert, worin die niedrigsten Konzentrationen (y/cm3), wobei die verglichenen Verbindungen das Wachstum von beispielsweise Streptococcus pyogens var. aureus hemmen, angegeben werden.

Bakteriostatische Wirkung gegen Streptococcus pyogens var. aureus

Verglichene Verbindungen γ/cm²

Stilben-4formylguanylhydrazon .... . 1,25

Diphenylmethan-4-formylguanylhydrazon . . 3

Diphenyläthan-4-formylguanylhydrazon ... 3

Diphenylmethan-4,4'-bis-formylguanyl-

hydrazon .. .. 3

Diphenyläthan-4,4'-bis-formylguanyl-

hydrazon ... ...... ...... 3

Diphenylsulfid-4,4'-bis-formylguanyl-

hydrazon ................................. 1,5

Diphenyl-4,4'-bis-formylguanylhydrazon ... 12,5

Diphenyläther-4,4'-bis-formylguanyl-

hydrazon ................................ 6

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 In einem mit Tropfentrichter und mechanischem Rührer versehenen Dreihalskolben fügt man 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 30 cm3 Wasser hinzu; der so erhaltenen Lösung gibt man 2 cm3 konzentrierte Salzsäure zu, dann läßt man eine Lösung von 3,88 g 4-Diphenylmethanaldehyd in 50 cm3 Äthanol hinzutropfen. Nach 15 Minuten ist der Zusatz des Aldehyds beendet. Die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann kühlt man ab und verdünnt mit Wasser. Man stellt mit Natronlauge und Phenolphthalein alkalisch und zentrifugiert den entstehenden Niederschlag, indem man mit Wasser gut auswäscht. So erhält man Diphenylmethan-4-formylguanylhydrazon als weißen kristallinen Körper, der nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 177 bis 178"C schmilzt. Ausbeute 83 0/,.
Das so erhaltene Produkt wird in wasserfreiem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt.
Durch Ätherzusatz fällt das entsprechende kristalline Chlorhydrat aus; F. 198 bis 200°C.
Auf gleiche Weise erhält man das Diphenyläthan-4-formylguanylhydrazon, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 176 bis 177°C schmilzt.
Ausbeute 82%. Das üblicherweise erhaltene Chlorhydrat schmilzt bei 228 bis 229°C.
Beispiel 2 Einer Aminoguanidinchlorhydratlösung, die aus 2,72 g des entsprechenden Carbonats erhalten wurde, fügt man tropfenweise 4,1 g 4Stilbenaldehyd in 60 cm3 Dioxan hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man das Stilben-4-formylguanylhydrazonchlorhydrat, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 286 bis 287"C schmilzt.
Ausbeute 82°/o.
Beispiel 3 a) Einer Mischung von 93 g Diphenylsulffid,1000cm3 Eisessig, 400 cm3 40%igem Formaldehyd, 350 cm8 konzentrierter Salzsäure und 20 g Aluminiumchlorid fügt man langsam bei 40"C 400 cm3 konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Nach 6 stündigem Stehen bei 50°C wird das Reaktionsgemisch in 3 1 Wasser gegossen, mit Äther ausgezogen und mit einer Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die ätherischen Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft; der Rückstand destilliert bei 170°C/ 0,2 Torr. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4,4'-Bis-chlormethyl-diphenylsulfid; F. 95 bis 96°C. 7,08 g des so erhaltenen 4,4'-Bis-chlormethyl-diphenylsulfids werden mit 60 cm3 Chloroform und 11 g Hexamethylentetramin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Chloroform eingedampft und der Rückstand mit 70 cm3 50%iger Essigsäure 3 Stunden bei 80"C erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Äther ausgezogen und dann zuerst mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit Wasser gewaschen. Die getrockneten und eingedampften ätherischen Auszüge liefern das 4,4'-Diformyl-diphenylsulfid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 129 bis 130°C schmilzt. Ausbeute 4 g. b) Zu einer wäßrigen Aminoguanidinchlorhydratlösung, die aus 5,44 g des entsprechenden Carbonats erhalten wurde, läßt man eine Lösung von 5,1 g 4,4'-Diformyl-diphenylsulfid in 60 cm3 Tetrahydrofuran langsam eintropfen. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge und Phenolphthalein alkalisch gestellt. Man saugt den entstehenden Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. So erhält man das Diphenylsulfid-4,4'-bis-formylguanylhydrazon, das nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser bei 265"C schmilzt. Ausbeute 750/o. Die Base kristallisiert mit 2 Molekülen Wasser.
Das Diphenylsulfid-4,4'-bis-formylguanylhydrazon verhindert das Wachsen des Micrococcus piogenes var. areus, des Bacterium coli comm. (Escherichia coli) und des Salmonella tiphi bei Konzentrationen von 1,5, 3 bzw. 3 y/cm8. Das Produkt ist ähnlichen, bereits bekannten Verbindungen überlegen; beispielsweise ist es wirksamer als das aus der österreichischen Patentschrift 190 941 bekannte Diphenyldisulfid-4,4'-bis-guanylhydrazon, das das Wachsen der obigen Mikroorganismen bei Konzentrationen von 1,5 bis 3,5, 15 bis 31 bzw. 15 y/cm3 verhindert.
Beispiel 4 In eine Aminoguanidinchlorhydratlösung, die aus 5,44 g des entsprechenden Carbonats erhalten wurde, läßt man eine Lösung von 5,7 g 4,4'-Diphenyläthandialdehyd-tetramethylacetal in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol langsam eintropfen. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man stellt mit Natronlauge und Phenolphthalein alkalisch und zentrifugiert den entstehenden Niederschlag, indem man mit Wasser gut auswäscht. So erhält man das Diphenyläthan - 4,4' - bis - formylguanylhydrazon, das nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 271°C schmilzt.
Auf gleiche Weise stellt man das Diphenylmethan-4,4'-bis-formylguanylhydrazon, F. 268 bis 270"C, her, das zum entsprechenden Chlorhydrat, F. 2620 C, üblicherweise umgewandelt wird.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel worin R eine C6H5CH2-, C6H5-CH2-CH2-, C6H5-CH = CH-Gruppe oder eine NH2-C-NH N -N=CH¼H4 CH2--CHr, II NH NH2-C-NH-N =CH-CßH4-CH =CH- II NH und NH2-C-NH-N =CH-C6H4-S-Gnippe NH

darstellt, und deren Salzen, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel worin R' eine C6H5-CH2-, C8H5CH2 - CHr, C6H5CH = CH-, OHC - C8H4CH2-, OHC - C8H4 - CH2 - CH2-, OHC - C8H4 - CH = CH-oder OHC - C6H4 - S-Gruppe darstellt, mit der berechneten Menge Aminoguanidin oder dessen Salzen umsetzt und dann das so erhaltene Guanylhydrazon als freie Base oder in Form eines Salzes isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 190941.