DE1158979B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrrolderivaten und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrrolderivaten und deren Salzen

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DE1158979B
DE1158979B DER25834A DER0025834A DE1158979B DE 1158979 B DE1158979 B DE 1158979B DE R25834 A DER25834 A DE R25834A DE R0025834 A DER0025834 A DE R0025834A DE 1158979 B DE1158979 B DE 1158979B
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Germany
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salts
pyrrole derivatives
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DER25834A
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English (en)
Inventor
Richard Rips
Nguyen-Phuc Buu-Hoi
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NGUYEN PHUC BUU HOI
Original Assignee
NGUYEN PHUC BUU HOI
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrrolderivaten und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur HerstellLng von basisch substituierten Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel in der R und R1 Alkyl- oder Arylreste, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carboxogruppe, R2 einen Alkylenrest und Ra und R4 Alkylreste bedeuten und die Gruppe sich in o- oder m-Stellung des Phenylrestes befindet, sowie deren Salzen.
  • Diese Pyrrolderivate und ihre Salze, z. B. die Hydrochloride, besitzen krampflösende Wirkung, vor allem bei Muskelkrämpfen.
  • Man erhält die basisch substituierten Pyrrolderivate der angegebenen allgemeinen Formel und ihre Salze, indem man in an sich bekannter Weise Alkalisalze von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel in der die Gruppe ZH sich in o- oder in-Stellung des Phenylrestes befindet, mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt. Zur Herstellung der Ausgangspyrrolverbindungen werden in bekannter Weise y-Diketone der allgemeinen Formel R-CO-CH2-CH2-CO-Rl mit entsprechenden aromatischen Aminen kondensiert.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Basen können mit Hilfe von Säuren. wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Zitronensäure, in Anlagerungssalze umgewandelt werden. Die Basen werden in Lösung, beispielsweise in Chloroform, mit den Säuren umgesetzt und anschließend die Lösungsmittel entfernt.
  • Die basisch substituierten Pyrrolderivate und deren Salze sind, wie sich aus Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm in Gegenwart von Bariumchlorid ergab, in bezug auf ihre krampflösende Wirkung dem Papaverin überlegen. Ihre Toxizität ist geringer als diejenige des Papaverins. Die überlegene krampflösende Aktivität ist mit einer zu vernachlässigenden neurotropen Wirkung verbunden. Zum Beispiel ist das 1-(2'-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylpyrrol 25- bis 40mal wirksamer als das Papaverin.
  • Die Dosis letalis 50 bei Mäusen nach oraler Anwendung beträgt für diese Verbindung 475 mg/kg. Unter den gleichen Bedingungen beträgt die Dosis letalis 50 für Papaverin nur 195 mg/kg. Auch in klinischen Versuchen waren die Verfahrensprodukte dem Papaverin überlegen.
  • Beispiel 1 Zu einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes des 1-(2'-Hydroxyphenyl)-2,5-dimethylpyrrols in Äthylalkohol, die aus 1 Mol 1-(2'-Hydroxyphenyl)-2,5-dimethylpyrrol mit 1,1 Mol einer alkoholischen Kali- oder Natronlauge und durch kurzes Erhitzen zum Sieden erhalten worden ist, gibt man nach dem Abkühlen 1,1 Mol Diäthylaminoäthylchlorid, läßt 10 Minuten reagieren und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit `Chloroform, wäscht anschließend mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man destilliert das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Bei einem Siedepunkt von 189 bis 190°C destilliert das 1-(2'-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrrol über. Ausbeute 90%. F. des Hydrochlorides 188°C.
  • Analog wird mit Dimethylaminopropylchlorid bzw. Diisopropylaminoäthylchlorid an Stelle des Diäthylaminoäthylchlorids der entsprechende Dimethylaminopropyläther (Sdp.l7 175 bis 176°C; F. des Hydrochlorides 180°C) bzw. der Diisopropylaminoäthyläther (Sdp.14 194°C; F. des Hydrochlorides 165 bis 166°C) erhalten.
  • Beispiel 2 Analog Beispiel l wird das Natriumsalz des 1-(2'-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-phenylpyrrols mit Diäthylaminoäthylchlorid umgesetzt und das 1-(2'-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylpyrrol erhalten. Sdp.13 225'C; F. des Hydrochlorides 138'C. Ausbeute 90%.
  • Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wird das 1-(2'-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2,5-diphenylpyrrol erhalten. Sdp.ll 240#C; F. 183'C. Es siedet bei einem Druck von 22 mm bei 279'C. F. des Hydrochlorides 175°C. Ausbeute 64%.
  • Beispiel 4 Das Natriumsalz des 1-(2'-Thiolphenyl)-2,5-dimethylpyrrols (Sdp.ls 151 bis 152'C) wird mit Diäthylaminoäthylchlorid zu 1 - (2' - Diäthylaminoäthylmercaptophenyl)-2,5-dimethylpyrrol umgesetzt. Sdp.ls 187 bis 190'C; F. des Hydrochlorides 149 bis 150-C. Ausbeute 660/0.
  • Beispiel 5 Der Diäthylaminoäthylester der 2-[2',5'-Dimethylpyrrol-(1')]-benzoesäure (Sdp.l4 195°C) wird durch Kondensation des Natriumsalzes dieser Verbindung mit Diäthylaminoäthylchlorid erhalten. Sdp.l7 217'C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 121'C. Ausbeute 60%.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel in der R und Ri Alkyl- oder Arylreste, Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Carboxogruppe, R2 einen Alkylenrest und R3 und R4 Alkylreste bedeuten und die Gruppe sich in o- oder in-Stellung des Phenylrestes befindet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet. daß man in an sich bekannter Weise Alkalisalze von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel in der die Gruppe ZH sich in o- oder m-Stellung des Phenylrestes befindet, mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of Organic Chemistry, Bd.20 (1955), S. 639 bis 641; P. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 12. Auflage (1954), S. 426.
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