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Verfahren zur Herstellung von Monoäthem von 17-sauerstoffhaltigen
3-Hydroxyöstra-1,3,5-trie,nen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer Monoäther von 1,3,5-Östratrien-3-ol-derivaten, die in 17-Stellung eine Sauerstoffunktion
tragen.
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Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden durch
die folgende allgemeine Formel dargestellt:
worin X Ketosauerstoff, (H,ß-CH), (H,ß-Acyloxy), (,-<-Äthinyl,..8-hydroxy) oder
(cc-Äthinyl,p-acyloxy); Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R einen cyclischen
oder acyclischen Kohlenwasserstoffrest, der im Molekül 5 bis 18 Kohlenstoffatome
enthält, darstellt.
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Die 17-ständige Acyloxygruppe kann von einer aliphatischen Monocarbonsäure,
insbesondere von einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkansäure,
abgeleitet sein.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle
biologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, daß man die hormonalen Eigenschaften
der natürlichen oder synthetischen Östrogene, die der Steroidreihe angehören, verändern,
insbesondere erhöhen oder vet mindern kann, indem man die phenolische Hydroxygruppe
mit einem cyclischen oder acyclischen, 5 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden
Kohlenwasserstoffrest veräthert.
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Einige Äther der Östrogene wurden in der Literatur bereits beschrieben,
aber keine vorbeschriebene Verbindung zeigt eine hormonale Wirkung, die sich von
der der entsprechenden freien 3-Hydroxysteroide unterscheidet.
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Es wurde nun -efunden, daß die östrogene Wirkung dieser Hormone wertvoll
gesteigert wird, wenn die phenolische Hydroxygxuppe der infragestehenden Östrogene
mit einem cyclischen oder acyclischen, 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest
veräthert ist.
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Die entweder cyclischen oder acyclischen, neuen Monopentyläther haben
sich per os als wirksam erwiesen. Besonders wirksam sind die Amyl- und Cyclopentyläther,
die, wenn sie per os verabreicht werden, eine östrogene Wirksamkeit zeigen, die
vielfach größer als die der entsprechenden freien 3-Hydroxysteroide ist. Beispielsweise
sind die Amyl- und Cyclopentyläther des Östrons und Östradiols per os etwa zehnmal
wirksamer als die entsprechenden natürlichen Hormone. Außerdem zeigt der Cyclopentyläther
des 17#x-Äthinyl-östradiols im Test der uterotrophischen Wirkung eine zweimal größere
Wirksamkeit als die des freien 17#x-Äthinyl-östradiols, das bis jetzt als das wirksamste
Östrogen für die perorale Verabreichung in Betracht gezogen wurde.
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Es wurde ferner gef unden, daß, wenn die phenolische Hydroxygruppe
der infragestehenden Östrogene mit einem cyclischen oder acyclischen, mehr als
5 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest veräthert ist, die
östrogene Wirkung dieser Steroide rasch abnimmt. Beispielsweise zeigt der Hexyläther
des Östrons nur ein Zehntel der Wirksamkeit des Östrons.
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Der Verlängerung der Kohlenwasserstoffkette entspricht eine weitere
Verminderung der östrogenen Wirksamkeit, während andere besondere Eigenschaften
der natürlichen Östrogene, z. B. die anticholesterinämische und antilipämische Wirkung,
unverändert bleiben.
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So können die neuen höheren Alkyläther der vorliegenden Erfindung
wegen ihrer geringen verweichlichenden Nebenwirkungen als anticholesterinämische
und antüipämische Agenzien verwendet werden.
Die neuen Äther können
erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man ein 17-sauerstoffhaltiges, freies
3-Hydroxy-östratrien, oder sein Natriumsalz, in bekannter Weise mit dem geeigneten
5 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffhalogenid,
z. B. einem Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylbromid, in Gegenwart eines geeigneten
Kondensationsmittels umsetzt und dann den gewünschten Äther aus dem Reaktionsgemisch
isoliert. Als Kondensationsmittel kann man ein Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat
verwenden.
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Der erhaltene Äther kann, wenn erwünscht, einer üblichen Reduktions-
oder Äthinylierungsreaktion unterworfen werden. Die 17-ständige Hydroxygruppe kann
auch z. B. mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylierungsmittel
wie üblich verestert werden.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,1 g
Natrium) in
6 cm3 absoluten Äthylalkohol fügt man 1 g Östron und 1 g Cyclopentylbromid
hinzu. Die Mischung wird 3 bis 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Am Ende der
Umsetzung wird das Äthanol durch Abdestillieren entfernt, und der Rückstand wird
mit wenigem Wasser versetzt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der aus Östron-cyclopentyläther
besteht. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenehlorid-Methanol
schmilzt das Produkt bei 149 bis 150' C, [OCID = +
137' (0,5 0/, in Dioxan). Beispiel 2 Zu 35 cm3 absoluten Methanol
fügt man 1,1 g
Östron und 1,5 g n-Amylbromid, dann 1,5 g Kaliumcarbonat
hinzu. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, dann wird ein
Großteil des Lösungsmittels durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand wird mit
Wasser versetzt; so trennt sich als Niederschlag der Östron-n-amyläther, der aus
einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert wird; F.
86 bis 87' C; [aID = +133,8'
(1,5 0/0 in Dioxan).
Ausbeute 100 0/,.
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Auf gleiche Weise, wird Östron mit Isoamylbromid zum entsprechenden
Isoamyläther umgesetzt, F. 99
bis 101; [OCID = +140'
C (1,10/, in Dioxan).
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Beispiel 3
Durch Behandlung des Östrons mit dem geeigneten cychschen
oder acyclischen Kohlenwasserstoffbromid unter den gleichen, im Beispiel
1 oder 2 beschriebenen Bedingungen, werden die folgenden, neuen Äther hergestellt
Ostron-cyclohexyläther F. 156 bis 157' C, [MID 134-(0,3 0/, in Dioxan)
Ostron-n-hexyläther F. 75 bis 76' C; [OCID = +128,5'
(0,5 0/, in Dioxan) Ostron-(2-methyl)-pentyläther F. 74 bis
75' C; [OCID = +139,3-
(0,6 0/, in Dioxan) Ostron-n-octyläther
F. 62 bis 63' C; [(XID = +l22' (0,5 0/, in Dioxan) Östron-n-heptyläther
F. 60 bis 61' C; [XID = +l35'
(0,6 0/, in Dioxan) Östron-n-nonyläther
F. 56 bis 58' C; [OCID = +l14±I' (1 "/, in Dioxan)
Östron-n-decyläther F. 56 bis 58' C; HD = +120,5±0,5'
(1 % in Dioxan) Östron-lauryläther F. 63 bis 65' C; [XID
= +lOl±O,5' (10/, in Dioxan) Östron-myristyläther F. 59 bis
61' C; [XID = +100'
(10/, in Dioxan) Östron-cetyläther
F. 67 bis 68' C; [XID = +95'
(10/, in Dioxan) Beispiel
4 Eine Mischung von 1,5 g Östriol, 1,5 g Cyclopentylbromid, 20 cm3
einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,2 g Natrium) und 25 cm3 absoluten
Äthanol wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht; dann wird der Äthylalkohol aus
dem Reaktionsgemisch durch Eindampfung entfernt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser
versetzt. So trennt sich als Niederschlag der Östriol-3-cyclopentyläther; F.
98 bis 100' C.
Beispiel 5
Einer Lösung von 0,2
g KOH in 10 CM3 absoluten Äthanol fügt man 1,2 g Östradiol
und 1 g Cyclopentylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß
gekocht, dann wird das Lösungsmittel eingedampft und mit Wasser versetzt; so erhält
man 1,5 g eines Produktes, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
wird-. F. 109' C. Bei Umkristallisieren aus Methanol, erhält man
1,1 g
Östradiol-3-cyclopentyläther; F. 110 bis Ill'C; [OCID
= + 63,5 ± 1 ' (0,5 % in Dioxan).
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Man läßt 0,5 g des so erhaltenen Östradiol-3-cyclopentyläthers
in 4 cm3 wasserfreiem Pyridin, und die Lösung wird mit 2 cm3 Propionsäureanhydrid
behandelt. Die Mischung wird etwa 15 Stunden stehengelassen, dann in Wasser
gegossen. So erhält man einen Niederschlag, der, nach Waschen und Trocknen 0,45
g 3-Cyclopentyläther des Östradiol-17-propionats liefert und nach Umkristallisieren
aus Methanol bei 91,5 bis 93' C schmilzt; [Y1D = +33' (0,5
0/, in Dioxan).
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Auf gleicheWeiseerhältmanÖstradiol-17-propionat-3-n-hexyläther F.
43 bis 45' C; [IXID = +32,7' (0,5 0/, in Dioxan) und Östradiol-17-propionat-3-n-heptyläther,
F. 36 bis 39' C; [,x]D = +35,5' (0,5 0/, in Dioxan). Beispiel
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Einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,2g Natrium) in 12 em3 absoluten Äthanol
fügt man 1,5 g
Östradiol und 1,2 g n-Amyljodid hinzu. Die Mischung
wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht; dann wird das Lösungsmittel
durch Abdestillieren entfernt. Der mit wenigem Wasser versetzte Rückstand liefert
den Östradiol-n-amyläther, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei
83 bis 85' C schmilzt. Ausbeute 83 0/,).
1
g des so erhaltenen Östradiol-n-amyläthers wird in 5 cm3 wasserfreiem
Pyridin gelöst und mit 2 cras Essigsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wird
1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fügt man Wasser bis zur vollständigen
Fällung hinzu. So erhält man den 3-n-Amyläther des Östradiol-17-acetats, der nach
Umkristallisieren aus Methanol bei 64 bis 65' C schmilzt; [OCID +
38 4- 3' (0,3 0/,) in Dioxan). Ausbeute 95 "/,.
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Auf ähnliche Weise, aus Östradiol-3-n-amyläther, Isobuttersäureanhydrid
und Pyridin, stellt man den 3-n-Amyläther des Östradiol-17-Isobutyrats her; F.
66
bis 67' C, [OXID # + 3 6 ± 1 ' (10/, in Dioxan).
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Beispiel 7
2 g Östron-cyclopentyläther werden in
50 cm' Äthanol suspendiert. Der Suspension fügt man 0,2 g
NaBH, zu,
und die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende der Reduktion
wird die Mischung mit 10 cm3 verdünnter Essigsäure, dann mit Wasser bis zur
vollständigen Fällung versetzt. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man den Östradiol-3-cyclopentyläther,
der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 110' C schmilzt.
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Auf gleiche Weise wird Östradiol-3-n-hexyläther, F. 70 bis
71' C; [XID = --.#-65,3 (0,5 0/(, in Dioxan) hergestellt.
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Beispiel 8
Einer Lösung von 1 g Östron-n-amyläther, in
20 cm3 Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 0,1 g
NaBH, in 5 cm3 Wasser
hinzugefügt. Nach kurzem Rühren wird die Mischung 1 Stunde am Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlung wird so viel Wasser ins Reaktionsgefäß gegossen, bis der Östradiol-n-amyläther
völlig niedergeschlagen ist.
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50Omg des so erhaltenen Östradiol-n-amyläthers werden in
3 cm-' 990/,iger Ameisensäure gelöst und der so hergestellten Lösung
25 mg p-Toluolsulfosäure hinzugefügt. Die Mischung wird einige Minuten gerührt
und dann etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von
Wasser erhält man den 3-n-Amyläther des Östradiol-17-formiats, der nach Umkristallisieren
aus Methanol bei 63 bis 65' C
schmilzt; [XID = +32,5±1'
(0,3 0/0 in Dioxan). Ausbeute 80 0/() der Theorie.
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Beispiel 9
Zu 1,5 g in 50 cm3 Äthanol gelöstem
Äthinylöstradiol werden 3 g Cyclopentylbromid und 2 g
K"CO, hinzugefügt.
Dann wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, das Reaktionsgemisch
abfiltriert und nach teilweiser Entfernung des Alkohols mit Wasser versetzt. So
fällt der 3-Cyclopentyläther des 17x-Äthinyl-östradiols aus, der nach Umkristallisieren
aus Methanol bei 80,5 bis 82' C schmilzt. Nach einer weiteren Umkristallisation
steigt der Schmelzpunkt auf 107 bis 108' C, [XID = +5' (Dioxan).
Beispiel 10
Eine Lösung von Kalium-tert.-amylat (aus 2g
Kalium) in 40cm3
tert.-Amylalkohol wird mit Acetylen gesättigt; eine Lösung von 2g Östroncyclopentyläther
in 50 cm.3 wasserfreiem Toluol wird hinzugefügt und die Einleitung des Acetylens
10 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wird mit 100 CM3 einer 100/,igen
wäßrigen Lösung von Ammoniumehlorid behandelt und die organische Phase abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Bei Umkristallisieren ergibt sich
der Cyclopentyläther des Äthinylöstradiols; F. 80 bis 82' C. Nach
einer weiteren Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei
107 bis 108' C,
und der Mischungsschmelzpunkt mit einer Probe des gemäß
Beispiel 9 erhaltenen 3-Cyclopentyläthers des 17-Äthinyl-östradiols bleibt
unverändert. Beispiel 11
Einer Lösung von 0,25 g KOH in 12 cm3 absolutem
Äthanol werden 1,5 g 17a-Äthinylöstradiol-17-acetat und 1,1 g Cyclopentylchlorid
hinzugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird
das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. So erhält man
3-Cyclopentyläther des 17,%-Äthinylöstradiol-17-acetats, der nach Umkristallisieren
aus Methanol, bei 133 bis 134' C schmilzt [OCID = -82,2' (Dioxan).