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Verfahren zur Herstellung von Salzen von Alkyl- und Aralkylbiguaniden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und Aralkylbiguaniden
der folgenden Formel (freie Base):
in der R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen
Aralkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest bedeutet. Das Verfahren ermöglicht die Synthese derartiger Alkyl- und
Aralkylbiguanide in hoher Ausbeute und großer Reinheit mit einem Mindestmaß an apparativem
Aufwand und Arbeitserfordernissen und in wirtschaftlicher Weise.
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Arylbiguanide sind einerseits durch Umsetzung des entsprechenden
Arylaminhydrochlorids und Dicyandiamid in einem wäßrigen Medium oder andererseits
durch Verwendung des Arylamins, einer äquivalenten Menge einer starken Mineralsäure
und Dicyandiamid in einem wäßrigen Medium leicht zugänglich; die Herstellung von
Alkyl- und Aralkylbiguaniden erfordert dagegen sehr viel schwierigere und mühsamere
Verfahrensweisen. Insbesondere sind die Verfahren in wäßrigen Medien, ähnlich denjenigen,
die zur Synthese von Arylbiguaniden verwendet werden, weitgehend unbrauchbar.
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Zur Herstellung von Alkyl- oder Aralkylbiguaniden muß man statt dessen
synthetische Verfahren verwenden, wie die von Slotta und Techesche [Berichte 62B,
1398 (1928)], die die Isolierung und Reinigung über das Biguanidkupferkomplexsalz
und anschließende Entfernung des Kupfers durch Ausfällung mit Schwefelwasserstoff
einschließen. Diese Verfahrensweise ist mühselig, sie verbraucht viel Zeit und erfordert
die Verwendung von toxischem Schwefelwasserstoff. Sie ist für eine Herstellung in
technischem Maßstabe nicht allgemein geeignet.
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Andererseits hat man in einer Anzahl von Fällen die Verschmelzung
des Alkyl- oder Aralkylaminsalzes einer starken Säure mit Dicyandiamid nach der
Verfahrensweise von Bobeck [Annalen, 487, 294 (1931)] angewendet. Dieser Verfahrensweise
wohnt der Nachteil inne, daß sie schwierig zu kontrollieren ist. Wenn in der Schmelzmischung
die Reaktion zum herzustellenden Biguanid beginnt, entwickelt sich häufig eine heftige
exotherme Reaktion, die schwierig zu kontrollieren ist und zu unerwünschten Nebenprodukten
führt, insbesondere zu Guanidinen, die häufig nur mit Schwierigkeit von dem gewünschten
Biguanid
abgetrennt werden können. Außerdem kristallisiert bei diesem Schmelzverfahren
die Reaktionsschmelze beim Abkühlen nicht, sondern verfestigt sich zu einer Glasmasse,
die eine Anzahl von Nebenprodukten enthält, deren Abtrennung einen endgültigen Verlust
an Reinheit und Menge des gewünschten Biguanids bedingt.
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Außerdem sind beim Schmelzverfahren für jede einzelne Synthese die
erforderliche Schmelztemperatur, die Höchsttemperatur der Reaktion und die Verweilzeit
der Reaktionsmischung bei einer bestimmten Temperatur ungewiß. Abweichungen von
einem dieser Parameter führen zu Ansammlungen unerwünschter Nebenprodukte oder nicht
umgesetzter Reaktionsteilnehmer, die wiederum die Gewinnung reiner Alkyl- und Aralkylbiguanide
in hoher Ausbeute erschweren und verhindern.
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Die Alkyl- und Aralkylbiguanide besitzen eine große wirtschaftliche
Bedeutung als solche auf vielen chemischen Gebieten; insbesondere trifft dies für
bestimmte, im folgenden erwähnte Biguanide zu, die als pharmazeutische Mittel zur
Behandlung von Diabetes und dermatologischen Erkrankungen auf Grund eines gestörten
Kohlehydratstoffwechsels dienen. Es wurde ein Verfahren zur Herstellung derartiger
Biguanide in reiner Form in großen Ansätzen und unter wirtschaftlichen Bedingungen
gefunden, das die Gewinnung derartiger Biguanide nicht nur in reiner Form, sondern
auch guter Ausbeute gestattet.
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Da es bekannt ist, daß das zur Herstellung von Arylbiguaniden sehr
wirkungsvolle Verfahren in
wäßrigem Medium praktisch unwirksam zur
Herstellung von Alkyl- und Aralkylbiguaniden ist, ist es besonders überraschend,
daß nun gefunden wurde, daß die Verwendung kontrollierter Wassermengen zwischen
12,5 und 180/,, bezogen auf das Gesamtgewicht der äquimolaren Mischung von umzusetzendem
Aminhydrochlorid und Dicyandiamid, ein Medium schafft, in dem eine Umsetzungstemperatur
erreicht und eingehalten werden kann, die die Durchführung der Synthese in guter
Ausbeute zuläßt, weiter eine Reaktionstemperatur ermöglicht, die nicht eine übermäßige
Ansammlung von Nebenprodukten zuläßt, eine Reaktionskonzentration mit sich bringt,
die die Auskristallisation des relativ löslichen gebildeten Alkyl- oder Aralkylbiguanidhydrochlorids
aus der gekühlten Mischung zuläßt, und ein Reaktionsmedium schafft, das für die
große Zahl der untersuchten Alkyl-und Aralkylbiguanide anwendbar ist.
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Es wurde ferner festgestellt, daß im Verlauf der Umsetzung des Alkyl-
oder Aralkylaminhydrochlorids mit Dicyandiamid bei Gegenwart kontrollierter Wassermengen
der pH-Wert dieser Mischung, der anfänglich in der Größenordnung von 1,5 bis 2,5
liegt, mit fortgesetztem Erwärmen auf einen Wert von 6,7 bis 7,0 steigt.
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Wird dieser Anstieg nicht korrigiert, so neigt er zu einer Verminderung
der Ausbeute oder verursacht die Bildung von Nebenprodukten. Daher ist es zweckmäßig,
die Umsetzung nach ungefähr 2- bis 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß zu unterbrechen
und den p-Wert auf 4 bis 5 durch Zugabe von Mineralsäure einzustellen. Andererseits
kann der p-Wert auch durch Entfernung der alkalischen Dämpfe erniedrigt werden.
Durch Fortsetzung des Erhitzens unter Rückfluß für weitere 2 bis 4 Stunden erhält
man erhöhte Ausbeuten und ein Minimum an Nebenprodukten.
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Beim Abkühlen kann sich das gebildete Biguanid ausscheiden. Vorzugsweise
wird jedoch zur Herstellung einer Lösung zusätzliches Wasser zugefügt.
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Anschließend wird das Produkt durch Zugabe anorganischer Salze ausgesalzt.
Zum Aussalzen des Produktes wird Natriumchlorid verwendet, so daß man das Biguanid
als Hydrochloridsalz erhält, oder Natriumnitrat, wodurch das Biguanid als Nitratsalz
anfällt. Natürlich können auch andere Aussalzmittel Verwendung finden. Das so erhaltene
Produkt ist im wesentlichen rein. Es kann jedoch durch übliche Maßnahmen weitergereinigt
werden.
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Es wurde festgestellt, daß die Verwendung von Wassermengen, die insgesamt
18 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Reaktionsteilnehmer, überschreiten,
zu wesentlichen Ausbeuteminderungen, merklichen Schwierigkeiten bei der Isolierung
des Produkts und sogar in manchen Fällen überhaupt zu keiner Umsetzung führt. Die
Verwendung von Wasser in Mengen unterhalb 12,5 0/o ergibt ähnliche Schwierigkeiten.
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Es wurde außerdem gefunden, daß man zweckmäßig die Reaktionsbedingungen
während einer zwischen 2 und 8 Stunden liegenden Gesamtrückflußzeit beibehält und
daß die Verwendung kürzerer Erhitzungszeiten unter Rückfluß eine unvollständige
Umsetzung ergibt. Längere Erhitzungszeiten unter Rückfluß führen zur Zersetzung
der gebildeten Produkte und zu schlechteren Ausbeuten.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren,
ohne es zu beschränken.
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Beispiel 1 p-Phenäthylbiguanid-hydrochlorid Eine äquimolare Mischung
von p-Phenäthylaminhydrochlorid und Dicyandiamid wird innig durchgemischt. 150 g
dieser Mischung werden mit 22,5 g Wasser 3 Stunden bei 129"C unter Rückfluß erhitzt.
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Der p-Wert wird dann durch Zugabe von 2,4 mol 6n-Salzsäure auf 4,5
eingestellt und das überschüssige Wasser entfernt. Die Umsetzung wird bei 129"C
weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 3 Teilen
(450 ml) Wasser verdünnt und dann zur Lösung auf annähernd 65"C erwärmt.
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63 g Natriumchlorid werden zur warmen Lösung zugefügt. Nach Stehenlassen
wird das auskristallisierte p-Phenäthylbiguanid-hydrochlorid abgetrennt und getrocknet.
Ausbeute: 1:02 g (68 0in der Theorie), F. 174 bis 177"C Die wäßrige Mutterlauge
dieses Versuchs wird mit 60 g Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
öl wird mit Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Man erhält in dieser Weise
17,5 g (23,4 0/o) fl-Phenäthylamin, Kp.30mm 94°C. Die Subtraktion der wiedergewonnenen
Menge an ß-Phenäthylamin von der ursprünglich verwendeten Menge ergibt 75,0 - 17,5
= 57,5 g verbrauchtes Amin, was 115,0 g des Reaktionsprodukts entsprechen würde.
Die erhaltene Ausbeute beträgt 102 g (88,7 °/o der Theorie).
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Beispiel 2 n-Butylbiguanid-nitrat Äquimolare Mengen von n-Butylamin
(56,6 g) und Salzsäure (64,4 ml) werden unter Kühlen unter Bildung einer Lösung
von n-Butylamin-hydrochlorid zusammengegeben. Eine äquimolare Menge Dicyandiamid
(65,1 g) wird zugefügt, so daß die Lösung 150 g Feststoffgehalt aufweist. Die Lösung
wird auf einen Wassergehalt von 15°/o des Gehalts an Feststoffen konzentriert. Die
Lösung siedet bei 136,3°C und 760 mm Hg. Sie wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der p-Wert wird durch Zugabe von 2,55 ml 6n-Salzsäure auf 4,5 eingestellt, die Reaktionsmischung
durch Entfernung des Wassers unter Rückfluß bei 136,3°C gehalten und weitere 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 3 Teilen Wasser
(450 ml) verdünnt und auf 80"C erwärmt. 220 g Natriumnitrat werden zugefügt; nach
dem Abkühlen scheidet sich das auskristallisierte n-Butylbiguanid-nitrat ab. Das
Produkt wird mit 125 ml 420/0iger wäßriger Natriumnitratlösung gewaschen, filtriert
und getrocknet. Ausbeute 112 g (65,8°/o der Theorie) n-Butylbiguanid-nitrat, F.
117 bis 124°C.
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Die wäßrige Mutterlauge dieses Versuches wird mit 60 g Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht. Das sich abtrennende Ö1 wird über Natriumhydroxyd getrocknet
und destilliert. Man erhält 10,3 g n-Butylamin (18,20/o), Kp. I60mm 77,8" C. Die
Menge des umgesetzten n-Butylamins beträgt 56,6 - 10,3 - 46,3 g.
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Hierauf berechnet beträgt die Ausbeute an dem Reaktionsprodukt 80,7
0/o der Theorie.
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Beispiel 3 p-Phenäthylbiguanid-hydrochlorid Dieses Beispiel zeigt
die Eignung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur großtechnischen Darstellung.
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Zu 56,70 kg p-Phenäthylamin werden unter Kühlung eine äquimolare
Menge Salzsäure und darauf
39,36 kg Dicyandiamid zugefügt. Die Lösung,
die einen Gehalt an Feststoffen von 113,03 kg hat, wird konzentriert, bis der Wassergehalt
15°/o der Gesamtmenge an festen Reaktanten beträgt. Die Lösung siedet bei 129"C
und 760mm Hg Druck. Sie wird bei dieser Temperatur 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Während dieser Zeit wird die infolge der Umsetzung abnehmende Rückflußtemperatur
erforderlichenfalls durch Entfernung von Wasser wieder auf 129"C eingestellt. Man
fügt nach Abkühlen auf 80"C 178,26 kg Isopropanol hinzu und trennt das auskristallisierte
Produkt nach 20stündiger Lagerung bei 20"C ab. Ausbeute: 56,59 kg (49,9°/0), F.
174 bis 177"C.
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Die in diesem Versuch erhaltene Mutterlauge wird von Isopropanol
befreit und nach Zugabe von Wasser bei 129°C unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung
und Isolierung erfolgten wie oben, wobei die restlichen Reaktanten in eine zusätzliche
Menge des Produkts umgewandelt werden. Ausbeute: 16,107kg (14,90/o), F. 175 bis
179°C.
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Die Mutterlauge dieser zweiten Umsetzung wird weiter umgesetzt und
ergibt ein etwas niedriger schmelzendes Produkt, F. 157 bis 166°C, Ausbeute 11,117
kg. Hieraus erhält man nach Umkristallisation (85%iges Isopropanol) 6,240 kg des
Produkts vom F. 175 bis 178"C (6n95°/o). Die Gesamtausbeute beträgt 71,8 0/o der
Theorie.
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Wird ein verhältnismäßig großer Ansatz (insgesamt 5000 g äquimolarer
Mengen von ß-Phenäthylaminhydrochlorid und Dicyandiamid) nach dem Schmelzverfahren
zur Synthese von Biguaniden von Bobeck geschmolzen, so steigt die Innentemperatur
auf 147"C (höchste Badtemperatur 138°C). Man erhält 26,6% Ausbeute eines Rohprodukts
vom F. 125 bis 175°C.
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Beispiel 4 B-Pheäthylbiguanid-hydrochlorid Dieses Beispiel erläutert
die Arbeitsweise des Beispiels 1 in größerem Maßstab.
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Zu 49,9 kg ß-Phenäthylamin werden unter Kühlung eine äquimolare Menge
Salzsäure (pH-Endwert 2) und anschließend 34,25 kg Dicyandiamid zugegeben.
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Diese Lösung hat einen Feststoffgehalt von 99,540 kg.
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Sie wird konzentriert, bis der Wassergehalt 15% des Gehalts der Feststoffe
beträgt. Die Lösung siedet bei 129"C und 760 mm Hg Druck und wird bei dieser Temperatur
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt (der Siedepunkt, der sich infolge der Umsetzung
erniedrigte, wird erforderlichenfalls durch Entfernung von Wasser wieder auf 129"C
eingestellt). Der p11-Wert
der Reaktionsmischung ist nach diesem Zeitraum auf 7 gestiegen.
Er wird durch Zugabe von 1795 g 6n-Salzsäure wieder auf 4,5 eingestellt. Der Siedepunkt
der Reaktionsmischung wird auf 129"C reguliert und das Erhitzen unter Rückfluß 3
weitere Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird mit 3 Teilen Wasser (299,4 kg) verdünnt
und das gebildete ß-Phenäthylbiguanidhydrochlorid durch Zugabe von 44,0 kg Natriumchlorid
ausgefällt. Das Produkt wird nach 20stündiger Lagerung der Reaktionsmischung bei
20"C abgetrennt und mit 140/,iger Natriumchloridlösung gewaschen. Theoretische Ausbeute:
99,567 kg; erzielte Ausbeute: 61,917 kg (62,20/o der Theorie); F. 174 bis 177"C.
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Man gibt die Mutterlauge der Umsetzung und die Waschflüssigkeiten
zusammen und setzt 20 Gewichtsprozent pro Raumteil festes Natriumhydroxyd zu. Das
nicht umgesetzte ß-Phenäthylamin (9,757 kg) wird abgetrennt und durch Destillation,
wie oben beschrieben, gewonnen. Die Ausbeute, bezogen auf das umgesetzte Amin, beträgt
77,50/0.
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Um den Bereich und die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens
zu erläutern, werden die nach dem Verfahren hergestellten Biguanide in den Tabellen
I und II zusammengestellt. Da einige der einzusetzenden Amine verhältnismäßig kostspielig
sind, werden ebenso wie in den oben angeführten Beispielen die Werte der wiedergewonnenen,
nicht umgesetzten Amine in den Tabellen angeführt.
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Tabelle I Biguanide a)h)
| Um- |
| setzungs- |
| Nr. R1 R, HX tempe- |
| ratur |
| OCc) |
| 1 C6H5CH2CH2 - H HCI 129 |
| 2 CoHiCH2 - CH3- HCl 129 |
| 3 i-C5H11- H HNO3 134 |
| 4 n-C5H11- H HCI 134 |
| 5 n-C4H9 - i H HNO3 136,3 |
| 6 CH2 = CHCH2 --- H HCI 139 |
Tabelle II Herstellung von Biguaniden
| r r 7 Zurüclcgewonnenes Ausbeute, bezogen F. des umkristallisierten |
| Nr. Ausbeute F. Amine) auf umgesetztes Produktes |
| 0, Cd °, n Amin Co |
| 1 68 174 bis 177 23,4 88,7 176 bis 179 |
| 2 73,1 208 bis 211 8,1 79,5 209bis213 |
| 3 66,8 126 bis 130 18,8 82,5 135 bis 137 |
| 4 46,4 174 bis 177 18,8 56,8 179 bis 182 |
| 5 65,8 120 bis 123 18,2 80,7 127 bis 129 |
| 6 47,2 169 bis 184 nichts 47,2 182 bis 184 |
Die Hydrochlonde werden wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, die Nitrat werden
wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei die Wassermenge 15 Gewichtsprozent
der eingesetzten Ausgangsprodukte beträgt.
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Wenn die Menge in der Reaktionsmischung auf einen Wert entsprechend
8 Moläquivalenten (8 18 g Wasser für jedes Mol Reaktionsteilnehmer) erhöht wird,
fällt die Ausbeute beträchtlich ab, wie im folgenden gezeigt wird.
| Umsetzungs- |
| Nr. Ausbeute F. zeit |
| "lo "C Stunden |
| 1 21,3 124 bis 176 48 |
| 2 20,9 207 bis 209 48 |
| 3 21,2 127 bis 129 48 |
| 4 16,4 179 bis 182 48 |
| 5 19,9 127 bis 129 48 |
| 6 12,4 179 bis 183 48 |
C, Die Umsetzungstemperatur ist eine Funktion der gelösten Salze und gebildeten
Produkte mit fortschreitender Reaktion. d Das isolierte Produkt ist im wesentlichen
rein. e) Die Zurückgewinnung des nicht umgesetzten Amins ist in den Beispielen im
einzelnen erläutert. f) Analysenreine Proben können durch Umkristallisation nach
üblichen Verfahrensweisen erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel werden im folgenden
wiedergegeben. Die Nummern bezeichnen die jeweils umzukristallisierende Verbindung
der Tabelle II: Nur. 1 8501,ges Isopropanol; Nr. 2 Wasser; Nr. 3 990/0ges Isopropanol;
Nr. 4 Acetonitril; Nr. 5 Methanol-Isopropanol.
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Der deutlich sichtbare Unterschied in der Ausbeute bei Verwendung
annähernd der vierfachen Wassermenge in der Reaktionsmischung im Vergleich zu der
bevorzugten Methode ist erkenntlich bei Betrachtung der Fußnoteb' der obigen Tabelle
I. Verwendung von Wassermengen über 8 Moläquivalenten bewirkt eine noch geringere
Wirksamkeit, Wassermengen unterhalb 8 Moläquivalenten haben sich als verhältnismäßig
unwirksam erwiesen, wenn nicht die erfindungsgemäß zu verwendende Wassermenge benutzt
wird.