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Verfahren zur Herstellung von beruhigend wirkenden Benzoesäureamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von beruhigend wirkenden Benzoesäureamiden,
die besonders zur Behandlung von Schmerzen aller Art und von Affektionen des neurovegetativen
Systems geeignet sind, der allgemeinen Formel
in der R den Äthylrest - CH2 - CH3, Propylrest - CH2 - CH2 - CHa, Isouropvlrest
Butylrest - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 oder den Allylrest - CH2 - CH = CH?, bedeutet.
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Die Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden
Tabelle aufgeführt.
| R ' Schmelzpunkt |
| - CH2 - CH3 96 bis 97'C |
| - CH 'Z CH3 108 bis 109'C |
| CH3 |
| - CH2 - CH2 - CH3 75 bis 76'C |
| - CH2 - CH2 - CH2 - CHs 72 bis 73'C |
| - CH2 - CH = CH2 37 bis 38'C |
Die Produkte sind weiße kristalline Pulver, die in Wasser unlöslich, in Alkohol,
Aceton, Äther und Benzol löslich und in Petroläther wenig löslich sind. Mit Ferrichlorid
(FeCls) ergeben sie keine Färbung.
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Nach dem Verfahren der Erfindung setzt man das 3-Methyl-2-hydroxybenzoesäureamid
in Gegenwart eines Alkalimetalls, besonders Natrium, mit dem entsprechenden Alkyl-
bzw. Allylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid, im alkoholischen Mittel
in an sich bekannter Weise um. Nach der Abtrennung des sich bildenden Alkalihalogenids
wird der Äther des 3-Methyl-2-hydroxybenzoesäureamids gewonnen. Bei der Durchführung
des Verfahrens der Erfindung wird eine Mischung aus 3-Methyl-2-hydroxybenzoesäureamid,
Natrium und wasserfreiem Alkohol mit dem entsprechenden Alkyl- bzw. Allylhalogenid
am Rückflußkühler erhitzt, ein Teil des Alkohols durch Abdampfen - vorzugsweise
unter Vakuum - entfernt, der Rückstand mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung
und mit Wasser gewaschen, abgenutscht, getrocknet und aus Benzol und dann aus Äther
umkristallisiert.
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Beispiel Das 2-Äthoxy-3-methylbenzoesäureamid der Formel
wird wie folgt hergestellt: 151 g (1 Mol) 3-Methyl-2-hydroxybenzoesäureamid, 23
g (1 Mol) Natrium, 137,7 g (1,2 Mol) Äthylbromid oder 187 g Äthyljodid und 400 cm3
wasserfreier Alkohol werden 8 bis 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem
Abfiltrieren des Natriumhalof!enids wird ein Teil des Alkohols durch
Abdämpfen
im Vakuum wiedergewonnen. Der Rückstand wird mit verdünnter wäßriger .Natronlauge
und dann mit Wasser gewaschen, abgenutscht und getrocknet. Anschließend wird der
Rückstand zweimal aus einer Mischung aus 20 Teilen Benzol und 80 Teilen Petroläther
umkristallisiert. Man erhält 155 g 2-Äthoxy-3-methylbenzoesäureamid.
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Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel werden unter den gleichen
Bedingungen erhalten, wobei ein leichter molarer Überschuß an Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder Ally1jodid oder -bromid verwendet wird.
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Die verschiedenen Äther des 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäureamids gemäß
der Erfindung besitzen beruhigende Eigenschaften und in verschiedenem Grade auch
schmerzstillende, entzündungshemmende und diuretische Eigenschaften. Außerdem wirken
sie sich weder auf den Blutdruck noch auf die Atmung aus.
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2-Äthoxy-3-methylbenzoesäureamid Die LD5o bei Mäusen liegt bei oraler
Verabreichung über 2500 mg je Kilogramm Tier und bei intraperitonealer Injektion
über 1500 mg je Kilogramm.
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Die Verbindung ist ein Analgetikum, das der Acetylsalicylsäure überlegen
ist. Sie wirkt bereits bei der Hälfte der Menge von Acetylsalicylsäure, wobei die
Giftigkeit jedoch nur halb so groß ist. Die Verbindung weist entzündungshemmende
Eigenschaften auf, die ebenso ausgesprochen sind wie die des Natriumsalicylats.
Sie hat eine sehr betonte diuretische Wirkung, wobei jedoch nach 6monatiger dauernder
Untersuchung der Toxität keinerlei Nierenschädigung festgestellt wurde. Sie hat
eine leichte beruhigende Wirkung, nachgewiesen durch Teste am Aktivographen, Vertiefung
der Wirkung der Barbitursäuren, Wiedereinsetzen des Schlafs und Verringerung der
Möglichkeiten der Regulierung des Wärmehaushaltes.
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Schließlich verringert die Verbindung die gefäßverengende Wirkung
des Adrenalins ohne Wirkung auf den Blutdruck und die Atmung.
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2-Isopropoxy-3-methylbenzoesäureamid Die LD5o für Mäuse beträgt 750
mg je Kilogramm bei intraperitonealer Injektion. Die Verbindung wirkt leicht entzündungshemmend
und ist ebenso diuretisch wie 2-Äthoxy-3-methylbenzoesäureamid. Die beruhigende
Wirkung ist ein wenig betonter als die des 2-Alkoxy-3-methylbenzoesäureamids. Wie
diese beseitigt sie ebenfalls die durch Adrenalin hervorgerufene Gefäßverengung
ohne Veränderung des Blutdrucks und der Atmung.
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2-Propoxy-3-methylbenzoesäureamid Die LDso für Mäuse beträgt 700 mg
je Kilogramm bei intraperitonealer Injektion. Die Verbindung ist ein Diuretikum
und Tranquillizer.
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2-n-Butoxy-3-methylbenzoesäureamid Die LD5o für Mäuse beträgt 760
mg je Kilogramm bei intraperitonealer Injektion und 2012 mg je Kilogramm bei oraler
Verabreichung.
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Diese Verbindung erwies sich als Tranquillizer, da sie eine sehr deutliche
Wirkung am Aktivographen bereits bei intraperitoneal injizierten Mengen von 5 mg
je Kilogramm zeigt. Diese Wirkung zeigt sich übrigens auch bei den anderen Testen,
die die Prüfung von Neuroleptika gestatten. Die Wirkung der Verbindung ist derjenigen
des »Meprobamats« (2- Methyl-2-n -propyl-1,3 -propandiol -dica rbamat) überlegen.
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2-Allyloxy-3-methylbenzoesäureamid Die LD5o fdr Mäuse beträgt 596
mg je Kilogramm bei intraperitonealer Injektion und 1075 mg je Kilogramm bei oraler
Verabfolgung.
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Diese Verbindung zeigt eine weniger starke beruhigende Wirkung als
die vorstehend genannten Verbindungen, sie bewirkt jedoch eine Vertiefung der Narkose
mit »Pentobarbital« und schützt gegen den Strychnin- und Cardiazolschock. Sie übt
außerdem eine deutliche Wirkung auf den Wärmehaushalt aus.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen können
durch Injektion in einem geeigneten Lösungsmittel oder oral verabreicht werden.
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Das 2-Äthoxy-3-methylbenzoesäureamid und das 2-Allyloxy-3-methylbenzoesäureamid
wurden mit dem 2-Äthoxybenzoesäureamid und dem 2-Allyloxybenzoesäureamid hinsichtlich
ihrer Giftigkeit, analgetischen Wirkung, Narkosevertiefung, der Anticardiazol- und
Antistrychninwirkung miteinander verglichen. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle
zusammengestellt.
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1. Akute Giftigkeit LD5o per os bei Mäusen, berechnet nach dem Verfahren
von Behrens und Karber.
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2. Analgetische Wirksamkeit - Verfahren von Cheymol und Koll Elektrische
Reizung der Zahnpulpa beim Kaninchen. Das Ergebnis ist ausgedrückt durch das mittlere
Maximum der Erhöhung der Schmerzschwelle (in Volt) bei den behandelten Tieren im
Vergleich zum Schwellenwert der Vergleichstiere.
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3. Vertiefung der Wirkung der inaktiven Menge von Barbitursäure Vertiefung
der Wirkung der .inaktiven Menge von »Pentobarbital« [Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure]
durch die zu untersuchenden Verbindungen, die 30 Minuten vor dem »Pentobarbital«
in einer Menge von 50 mg je Kilogramm oral bei 20 Mäusen angewandt wurden. Das Ergebnis
wird ausgedrückt durch die Zahl der schlafenden Mäuse.
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4. Drehstäbe, 30 Umdrehungen je Minute Die Mäuse wurden 1/2 Stunde
nach der oralen Verabreichung der Verbindungen in einer Menge von 500 mg je Kilogramm
getestet. Das Ergebnis ist durch die Zahl der Mäuse ausgedrückt, die das Gleichgewicht
verlieren.
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5. Anticardiazol- und Antistrychninwirkung Die tödlichen Mengen an
»Cardiazol« (Pentamethylentetrazol) oder Strychnin wurden 30 Minuten nach den genannten
Verbindungen gegeben, die in einer Menge von 500 mg je Kilogramm per os 10 bis 20
Mäusen verabreicht wurden. Das Ergebnis ist ausgedrückt durch die Zahl der überlebenden
Tiere.
| Vertiefung |
| Analgetische Wirkung der Wirkung |
| LDSo Elektrische Reizung der inaktiven |
| per os der Zahnpulpa von Kaninchen Menge von Drehstäbe Cardiazol
Strychnin |
| Verbindung Milligramm »Pento- 500 mg je 500 mg je 500 mg je |
| je Kilogramm 250 mg 500 mg 1 g barbital« Kilogramm Kilogramm
Kilogramm |
| Tier je Kilogramm je Kilogramm je Kilogramm 500 mg per os per
os per os |
| per os per os per os je Kilogramm |
| per os |
| 2-Äthoxy-3-methyl- |
| benzoesäureamid 2800 +4,7 Volt +11 Volt +19 Volt l2/20 9/20
0/l0 1/10 |
| 2-Äthoxybenzoe- |
| säureamid ...... 1500 +1,8 Volt +3,1 Volt +3,5 Volt
20/20 0/10 0/10 0/10 |
| 2-Allyloxy-3-methyl- . |
| benzoesäureamid 1075 +5 Volt +17 Volt +30 Volt 20/20 l1/20
6/20 5/20 |
| 2-Allyloxybenzoe- |
| säureamid ...... 900 +l Volt +10,2 Volt +l0,5 Volt 12/20
2/10 0/10 0/10 |
Aus der Tabelle geht hervor, daß die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Verbindungen wirksamer und weniger giftig sind als die entsprechenden, in 3-Stellung
nicht methylierten Verbindungen.