DE1244153B

DE1244153B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesaeureamiden

Info

Publication number: DE1244153B
Application number: DER39336A
Authority: DE
Inventors: Dr Endre Kasztreiner; Dr Laszlo Vargha; Dr Joszef Borsi; Dr Boris Dumbovich; Erika Meszaros Geb Nemet
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1963-12-03
Filing date: 1964-11-27
Publication date: 1967-07-13
Also published as: AT251566B; FR4266M; NL6414062A; GB1050198A; BE656535A; CH454113A; DK114126B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Benzoesäureamiden.

Es ist bekannt, daß einige Amide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure eine tranquillierende Wirkung aufweisen, ihre hypnotische Wirkung ist aber gering.

Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, deren Methoxygruppen in den Stellungen 3 und 5 durch Chlor- oder Bromatome ersetzt sind, eine hypnotische Wirkung aufweisen. Diese substituierten Benzoesäureamide der allgemeinen Formel

CH₃O

CONR³R⁴

(I)

in der R¹ und R² Chlor- oder Bromatome und R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder den Cyclopropyl- oder den Allylrest bedeuten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, die darin besteht, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

R¹'

X — \ V- COCl R²'

(H)

Int. CL: C 07 c

\LAC-

Deutsche Kl.: 12 ο-16

Nummer: 1 244 153

Aktenzeichen: R 39336 IV b/12 ο

Anmeldetag: 27. November 1964

Auslegetag: 13. Juli 1967

worin R¹' und R²' Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome und X eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR³R⁴ — in der R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen — umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen, in denen R¹' und R²' Wasserstoffatome bzw. X eine Hydroxylgruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise halogeniert bzw. methyliert, wobei, wenn X eine Hydroxylgruppe und R¹' und R²' Wasserstoffatome bedeuten, die Reihenfolge der Halogenierung und der Methylierung nach Belieben gewählt werden kann.

Die Amidierung nach dem Verfahren der Erfindung kann in Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, ein Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Benzol zu verwenden.

Zur Bindung der während der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoffsäure kann zweckmäßig Verfahren zur Herstellung von substituierten
Benzoesäureamiden

Anmelder:

Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R. T., Budapest

Vertreter:

Di. Dr. J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,

Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5

Als Erfinder benannt:

Dr. Endre Kasztreiner,

Dr. Läszlo Vargha,

Dr. Joszef Borsi,

Dr. Boris Dumbovich,

Erika Meszäros, geb. Nemet, Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 3. Dezember 1963 (GO-908)

ein Überschuß der als Reaktionsteilnehmer verwendeten organischen Base oder eine tertiäre Base, z. B. Triäthylamin, oder ein Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, verwendet werden.

Falls R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind, kann die Halogenierung mit elementarem Halogen in der Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffes oder Essigsäure, durchgeführt werden.

Falls das als Ausgangsstoff verwendete Benzoesäurederivat in 4-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist, kann die Methylierung dieser Hydroxylgruppe zweckmäßig derart durchgeführt werden, daß die Verbindung in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds oder Alkalikarbonats mit einem Methylierungsmittel, zweckmäßig Dimethylsulfat, Methylarylsulfat oder Methyljodid, umgesetzt wird. Es ist zweckmäßig, diese Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchzuführen. Falls ein Alkalihydroxyd verwendet wird, kann zweckmäßig Wasser oder ein Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel, im Fall der Verwendung eines Alkalikarbonats ein Keton,

709 610/5S0

ζ. B. Aceton, Butanon oder Acetophenon, als Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1
A. 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure

a) Eine Mischung aus 35,2 g 4-Hydroxy-3,5-dibrombenzoesäure-n-butylester, 70 ml Butanon und 22,1 g feinpulverisiertem Kaliumkarbonat wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, dann wird unter Rühren und Sieden eine Lösung von 14,2 ml Dimethylsulfat in 80 ml Butanon in 3 Stunden zugetropft. Die Mischung wird 15 Stunden zum Sieden erhitzt, dann gekühlt und abgesaugt Aus dem Filtrat wird das Butanon in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst und mit 200 ml 4%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Schicht wird in Vakuum eingedampft, und dem zurückbleibenden Ester werden 190 ml Methanol und 19 ml 43°/_oige Kalilauge zugefügt. Das Gemisch wird IV2 Stunde zum Sieden erhitzt, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Destillationsrückstand in 250 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Rückstand wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29,75 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure; Schmelzpunkt: 210 bis 212°C.

b) Zu einer Mischung aus 4,98 g 4-Methoxybenzoesäuremethylester und 5 ml Chloroform werden 5 ml Brom unter Eiskühlung zugegeben und das Ganze 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Es werden 20 ml Chloroform zugegeben und die Mischung dann mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und dann mit Natronlauge ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Schicht wird in Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst. Es werden 2,5 ml 43%ige Kalilauge zugegeben, und die Lösung wird 1V2 Stunde zum Sieden erhitzt, das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,85 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure; Schmelzpunkt: 211 bis 213°C.

B. 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid

20 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure werden mit 30 ml Thionylchlorid bis zum Aufhören der Gasentwicklung erhitzt. Der Überschuß von Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem Destillationsrückstand werden 20 ml trockenes Benzol zugegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck wieder eingedampft, um das Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Der Rückstand besteht aus 21,17 g Säurechlorid, das aus ein wenig Benzol enthaltendem Benzin umkristallisiert werden kann; Schmelzpunkt: 94 bis 96°C.

wird unter Rühren und Eiskühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt und dann einen Tag stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt, aus dem Filtrat wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert, der Niederschlag und der Destillationsrückstand werden vereinigt, mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 52,8 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäureamid, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann; ίο Schmelzpunkt: 167 bis 169°C.

Beispiel 2
4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure-allylamid

Zu einer Mischung aus 8,2 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid und 80 ml trockenem Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 4,6 ml Allylamin zugetropft, dann wird das Ganze 1 Tag stehengelassen. Danach wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Ausbeute beträgt 8,5 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure-allylamid, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert werden kann; Schmelzpunkt: 88 bis 90⁰C.

Beispiel 3

4-Methoxy- 3,5-dibrombenzoesäure-cyclopropylamid

Zu einer Mischung aus 8,2 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid und 80 ml trockenem Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 3,5 g Cyclopropylamin zugetropft und dann 1 Tag stehengelassen. Die Aufarbeitung geschieht nach dem Verfahren des Beispiels 2; es werden 8,4 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure-cyclopropylamid erhalten. Diese Verbindung kann aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin umkristallisiert werden; Schmelzpunkt: 145 bis 146°C.

Beispiel 4
4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäure-allylamid

Zu einer Mischung aus Säurechlorid, das nach der im Beispiel 1, B beschriebenen Weise aus 12,65 g 4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäure mit 19 ml Thionylchlorid hergestellt wurde, und 45 ml trockenem Chloroform wird das Gemisch von 3,9 g Allylamin, 6,9 g Triäthylamin und 10 ml trockenem Chloroform unter Rühren und Eiskühlung zugetropft, dann wird das Ganze 1 Tag stehengelassen. Nach Aufarbeitung gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden 12,1 g 4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäureallylamid erhalten. Diese Verbindung kann aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat umkristallisiert werden. Schmelzpunkt: 65 bis 67°C.

Beispiel 5

C. 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäureamid 65 4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäure-cyclopropylamid

Eine Mischung aus 56 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid und 400 ml trockenem Chloroform Zu einer Mischung aus Säurechlorid, das auf die im Beispiel 1, B beschriebene Weise aus 84,75 g

4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesaure mit 170 ml Thionylchlorid hergestellt wurde, und 250 ml trockenem Chloroform wird das Gemisch von 21,9g Cyclopropylamin, 38,8 g Triathylamin und 50 ml trokkenem Chloroform unter Ruhren und Eiskuhlung zugetropft Das Gemisch wird 1 Tag stehengelassen und dann nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet Es werden 94 g 4-Methoxy - 3,5 - dichlorbenzoesaure - cyclopropylamid erhalten, Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C

Beispiel 6 A 4-Hydroxy-3,5-dibrombenzoesaureamid

In eine Mischung von 2,74 g 4-Hydroxybenzoesaureamid und 25 ml Essigsaure wird eine Losung von 2,4 ml Brom in 8 ml Essigsaure bei 15 bis 20⁰C unter Ruhren eingetropft und die Mischung bei derselben Temperatur 1 Stunde und dann bei 65 C P/2 Stunden gerührt Nach Abkühlung wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet Ausbeute Man erhalt 2,54 g 4-Hydroxy-3,5-dibrombenzoesaureamid, das aus Äthylenglykol umknstallisiert werden kann, Zersetzungspunkt 263 bis 265°C

B 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesaureamid

Das Gemisch von 7 g 4-Hydroxy-3,5-dibrombenzoesaureamid, 20 ml Acetophenon, 7 ml Butanon und 5,3 g pulverisiertem wasserfreiem Kaliumkarbonat wird 15 Minuten zum Sieden erhitzt, wonach unter Ruhren und Sieden eine Mischung von 3,4 ml Dimethylsulfat und 4 ml Butanon zugetropft wird Danach wird das Gemisch 20 Stunden unter Ruhren zum Sieden erhitzt Der Niederschlag wird abgesaugt, und aus dem Filtrat werden das Acetophenon und das Butanon mit Wasserdampf abdestilliert Nach Abkühlen der Mischung wird der Ruckstand abgesaugt, der Niederschlag mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und aus Äthanol zweimal umknstallisiert Die Ausbeute betragt 2,72 g 4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesaureamid, Schmelzpunkt 167 bis 168 C

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen zeigen eine sehr gute hypnotische Wirkung Sie sind dann vergleichbaren bekannten Verbindungen überlegen Dies gilt auch hinsichtlich der antikonvulsiven Wirkung fur die beiden Verbindungen nach den Beispielen 5 und 6 Dies besagen die Ergebnisse von Vergleichsversuchen, die jetzt naher beschrieben werden Die hypnotische Wirkung kann an Mausen und Ratten schon bei kleinen Mengen beobachtet werden Sie entwickelt sich schnell ohne eine betrachtlich praenarkotische Erregung Bei nicht hypnotischen Mengen verlangern die Verbindungen stark die narkotische Wirkung des Hexobarbitdls (5 - [1 - Cyclohexen -1 - yl] -1,5 - dimethylbarbitursaure) Die nachstehende Tabelle zeigt die Toxizitat (LD50), die hypnotische Wirkung (ED50), die paralytische Wirkung (PD₀o) und den sich aus dem Verhältnis ED50/LD50 ergebenden therapeutischen Effekt der herstellbaren Verbindungen in mg/kg-Einheiten Als Vergleichsverbindungen wurde Glutethimid (2-Phenyl-2-athyl-glutarimid) verwendet

Tabelle 1

Verbindung	LOo	ED,,	PD₅₀	EDWLD₁₀
4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesaurecyclopropylamid	1180	76	14	0,07
4-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesaureallylamid	840	110	20	0,13
4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesaureallylamid	780	95	22	0,12
4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesaureamid	920	138	21	0,15
4-Methoxy-3,5-dibrombenzoesaurecyclopropylamid	680	105	18	0,15
Glutethimid	1540	262	23	0,17

Die Bestimmung der LDso-Werte wurde an Mausen unter peroraler Verabreichung durchgeführt Die Zeitdauer der Beobachtung betrug 72 Stunden Die Auswertung wurde mit Hilfe der Lichtneld-Wilcoxons-Probitmethode durchgeführt Die LDo«- Werte sind in mg/kg-Einheiten angegeben

Die hypnotische Wirkung wurde an Mausen und Ratten untersucht Der EDso-Wert bezieht sich auf an Mausen durchgeführte perorale Untersuchungen und druckt den Wert einer Menge in mg/kg aus, die von der entsprechenden Verbindung zu verabreichen war, um bei 50% der Tiere eine Seitenhege nach 1, 3 bzw 6 Stunden nach der Behandlung zu erzielen Die Bestimmung dieses Wertes wurde mit Hilfe von drei bis vier logarithmisch zunehmenden Mengen durchgeführt Zur Auswertung wurde auch hier die Probitmethode verwendet Der PDso-Wert bezieht sich auf die subhypnotische 50%ige paralysierende Menge in mg/kg-Einheiten Die Verbindungen wurden fur Ratten (10-10 Tiere pro Menge) in drei bis vier Mengen peroral verabreicht, und 1, 3 bzw 6 Stunden nach der Injizierung wurde die Greiffahigkeit der Tiere durch die Schhchtegrolls-Methode bestimmt Das Vorliegen einer hypnotischen Wirkung ist dadurch nachgewiesen, daß die Greiffahigkeit der Tiere aufhört und das Tier von einem senkrecht angeordneten Drahtnetz abfallt Auf Grund des prozentualen Wertes der abfallenden Tiere kann eine Mengenwirkungskurve aufgenommen und die 50°/₀igen paralysierenden Mengen können bestimmt werden

Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit Glutethimid zur Feststellung der antikonvulsiven Wirkung werden in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt

Tabelle

Verbindung	Elektroschock	Anticonvi Tetracor	llsive EDöo Strichnin	Nicotin
^Methoxy-S^-dichlorbenzoesäure-cyclopropylamid ... +•Methoxy^S-dichlorbenzoesäure-allylamid, Glutethimid	55 50 85	78 90 100	280 250 300 <	75 50 80

Die antikonvulsive Wirkung wurde an Mäusen durch perorale Behandlung geprüft. Mit Hilfe von mehreren entsprechenden Mengen wurden diejenigen Mengen, die den Elektroschock und die Wirkung von chemoconvulsiven Verbindungen zu 50% verhindern, an den aus den Versuchstieren bestehenden Gruppen bestimmt. Im Falle des Elektrochocks wurden corneale Elektroden verwendet; die Reizungsparameter waren 50 Hz, 20 mA und 0,2 Sekunden. Das Tetracor wurde in Mengen von 75 bis 85 mg/kg und das Nicotin wurde als Tartratsalz in Mengen von 10 mg/kg verwendet. Alle chemoconvulsiven Verbindungen wurden im Vakuum injiziert. Aus den Mengenwirkungskurven wurden die Mengen, die die Wirkungen zu 50% verhindern, mit Hilfe von Probitanalyse bestimmt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen Formel

CH₃O

CONR³R⁴ (I)

in der R¹ und R² Chlor- oder Bromatome und R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder den Cyclopropyl- oder Allylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

COCl

(H)

in der R¹' und R²' Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome und X eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR³R⁴ — in der R³ und R⁴ die vorstehend genannte Bedeutung besitzen — umsetzt und die erhaltenen Verbindungen, in denen R¹' und R₂' Wasserstoffatome bzw. X eine Hydroxylgruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise halogeniert bzw. methyliert, wobei, wenn X eine Hydroxylgruppe und R¹' und R²' Wasserstoffatome bedeuten, die Reihenfolge der Halogenierung und Methylierung nach Belieben gewählt werden kann.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 152 403.