-
Verfahren zur Herstellung eines Glucuronsäuresalzes Glucu.ronsäure
ist bekanntlich ein therapeutisch wertvolles Erzeugnis. Es wirkt leberschützend
gegen exogene Giftstoffe (Nahrungsmittel, durch Atmungs-bzw. Hautvergiftung entstehend),
exogene Giftstoffe (von der Darmhakterienflora stammend) und zellularen Stoffen,
als auch entgiftend.
-
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die genannten Wirkungen
der Glucuronsäure zu verbessern. Dabei wurde festgestellt, daß ein bestimmtes Salz
der Glucuronsäure die therapeutische Wirkung dieser Säure erheblich steigert.
-
Die Aufgabe ist erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man Glucuronsäurelacton
in Gegenwart von Wasser mit Betain bzw. Diäthanolamin unterhalb von 70° C in flüssiger
Phase umsetzt, wobei man ein Salz der Formel CHO-(CH-0H)4-COOR erhält, in der R
die Reste N(CH3)3-CH.COOH oder NH2(CH2-CHZOH)2 bedeuten.
-
Die vorstehend genannten Salze können als Betainglucuronat bzw. Diäthanolaminglucuronat
bezeichnet werden.
-
Betain [N-(CH.).-CH_,COO] und Diäthanolamin [H N(C H., - C H2 O H)2]
werden an sich durch den Organismus in der Regel zur Synthese der Phospho-lipoiden
benutzt, die die dynamische Form bzw. Metaboltransportform der Lipoiden darstellen.
-
An Tieren durchgeführte Versuche zeigen, daß die wertvollen Eigenschaften
der genannten Glucuronate die Eigenschaften der einzelnen Bestandteile weit übertreffen,
wie aus den nachstehenden Tabellen 1 und 11 hervorgeht.
-
Insbesondere zeigt die Tabelle I, daß die Glucuronate der Erfindung
eine viel niedrigere akute Toxizität aufweisen (Giftigkeit sofort nach Verabreichung)
aufweisen, als die Ausgangsstoffe. Sie sind zwei- bis sechsmal weniger giftig. Die
Tabelle 1I zeigt unter anderem, daß Betainglucuronat und Diäthanolaminslucuronat
bei der experimentellen 1,eberfettdurchwächsung als lipotrope Mittel (Mittel, die
unter bestimmten pathologischen oder vergiftenden Bedingungen in der Leber stattfindende
Anhäufung an Lipoiden herabsetzen) wirksamer sind als Methionin.
| Tabelle I |
| LD5o bei der weißen Maus |
| durch intravenöse Einspritzung in mg/kg Tier |
| (statistische Berechnung nach L i c h t f i e 1 d und |
| W i 1 c o x o n, J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99, 1949). |
| Ver- Tier- I LD5o Vertrauens- Kurven- |
| bindungen anzahl grenzen Steilheit |
| mg/kg bei P = 0,05 |
| Betain-Aus- |
| gangsstoff 20 3500 4720 2590 1,65 |
| Betain- |
| glucuronat 20 5700 6330 5130 1,16 |
| Diäthanol- |
| amin .... 20 600 702 512 1,20 |
| Diäthanol- |
| amin- |
| glucuronat 20 3600 3920 330 1,13 |
| Glucuron- |
| säure .... 20 4000 |
| Tabelle 1I |
| Fettdiätbehandlung nach Hand 1 e r bei der Ratte |
| Therapeutische Wirkungen der gegenständlichen Substanzen |
| _. - Leber Körpergewicht |
| Cholesterolingehalt im Serum durch- |
| Dosis Leber- I gesamte @schnittlich durch- |
| mg/kg Tier- gewicht verzehrte schnitt- |
| - Substanzen % des Fette Diät pro an- liche |
| Tier -an zahl Ver- End- % des Tag und fän lich Änderung |
| ' gesamt estert #terungs- körper- gewichts - % des am |
| zahl gewichts Körper- 28. Tag |
| gewichts |
| Betainglucuronat 600 8 87,7 |
| 66,0 75,8 5,8 4,27 3,5 165 -15 |
| Diathanolamm- |
| glucuronat .. 300 8 70,1 47,0 67,0 5,2 3,70 4,3 155 -14 |
| Methionin ...... 600 10 78,5 55,4 70,0 5,0 6,42 4,1 206 -34 |
| Kontrollen bei |
| Handlerscher |
| Diät ....... - 10 72,0 1 52,0 71,0 3,4 9,49 3,9 317 -29 |
| Kontrollen bei |
| Normaldiät .. - 8 45,1 |
| 41,3 |
| 88,0 4,2 2,59 234 -9 |
Beispiel I In eine 15-1-Flasche aus Pyrexglas mit drei seitlichen Ansätzen, die
mit einem Rührwerk, Tauchwärmemesser, mit Hahn versehenem Trichter ausgestattet
ist, werden 1400 g kristalliertes Glucuronsäureaceton und 5500 ccm destilliertes
Wasser eingefüllt.
-
Gesondert wird eine Lösung von 770 g zweimal destilliertem Diäthanolamin
in 3000 ccm destillierten Wassers hergestellt.
-
Der Flascheninhalt wird bis zur völligen Lösung des Glucuronlactons
erwärmt; wobei die Temperatur 65° C nicht übersteigen darf. Hierauf wird das Diäthanolamin
tropfenweise zugesetzt, wobei die Zugabe bei einem pH-Wert von 61/z bis 63/4 jeweils
unterbrochen wird und erst nochmals bei einem pH-Wert von etwa 6 erfolgt. Die Temperatur
soll um 65° C betragen und darf während der ganzen Dauer dieses Arbeitsschritts
70° C nicht übersteigen. Dauer etwa 6 Stunden.
-
Das sich bildende Salz ist anfänglich strohfarbig und nimmt nach und
nach eine tiefere Färbung an. Gegen Ende wird die Zugabe von Diäthanolamin vermindert,
um einen pÄ-Wert von ungefähr 6g/4 nicht zu übersteigen. Nach Abkühlung wird die
Lösung finit Aktivkohle durch ein Büchner-Filter filtriert.
-
Man erhält eine strohfarbige, klare Lösung mit einem Gesamtgewicht
von ungefähr 10 670 g, die in zwei Stufen in einem 10-1-Claisenkolben eingefüllt
und im Vakuum auf Wasserbad bei einer 45° C nicht übersteigenden Temperatur konzentriert
wird.
-
Der Claisenkolben soll vorher gewogen werden, damit die Konzentration
bei Erreichen eines Nettogewichtes von 4360 g unterbrochen wird. Die anfallende
Lösung besteht zu 50 % ihres Gewichtes aus Diäthanolaminglucuronat, auf das Gewicht
des eingesetzten Diäthanolamins bezogen. Dieses Gewicht liegt etwas unterhalb der
Theorie, um einen 6 übersteigenden PH-Endwert gerade noch zu vermeiden, Nach nochmaligem
Filtrieren durch Aktivkohle ergibt sich eine gelbe, klare Lösung.
-
Soll die Lösung zur Herstellung von Tabletten benutzt werden, so kann
die Konzentration bis zu 55 % Gewichtsteile getrieben werden. Das Diäthanolaminglucuronat
weist ein Molekulargewicht von 299,35 auf und besteht aus einer zähflüssigen, strohfarbigen
Masse, die sich nicht in Kristallform bringen läßt. Die Zusammensetzung ist wie
folgt: C . . . . . . . . . . . . . . . 40,3% H ............... 7,02% O ...............
48% N ............... 4,68% Beispiel 2 In die im Beispiel 1 beschriebene Vorrichtung
werden 7500 ccm 95% Äthylalkohol und 1000 g Glucuronsäurelacton eingefüllt und auf
dem Wasserbad auf eine Temperatur von etwa 78° C, also zum Sieden gebracht. Das
Glucuronsäurelacton wird zu neun Zehntel aufgelöst. Gesondert wird eine Alkohollösung
aus 665 g Betain und 4500 ccm reinem 950%igem Äthylalkohol, der vorher auf 70 bis
75° C erwärmt wurde, hergestellt.
-
Die alkoholische Betainlösung wird im Verlauf von etwa 5 Minuten bei
ständigem Rühren durch den Trichter zugeführt, wobei eine leichte exotherm-Reaktion
stattfindet. Das Rühren und Erhitzen zum Rückfluß wird fortgesetzt, bis sich eine
klare Lösung gebildet hat. Manchmal bilden sich eigenartige weiße Kristalle, und
zwar, wenn die Temperatur niedriger als 75° C ist. Jedenfalls soll gewartet werden,
bis die Auflösung vollendet ist.
-
Gesamtdauer ungefähr 1 Stunde bis 1 Stunde 15 Minuten. Erwärmungsdauer
der beiden Lösungen ungefähr 30 bis 45 Minuten.
-
Die Lösung wid durch ein erwärmtes mit Kohle gefülltes Büchner-Filter
filtriert; die erhaltene farblose klare Lösung wird zum Auskristallisieren über
Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen werden die weißen, harten, dichten Kristalle
abfiltriert, auf ein Filter gepreßt, mit wenig Alkohol gewaschen und bei 65° C bis
zum gleichbleibenden Gewicht getrocknet. Es werden 1200 bis 1250 g Betainglucuronat
in weißen, zuckerähnlichen, harten Kristallen, die in siedendem Alkohol löslich
und in Wasser sehr leicht löslich sind, erhalten. Die wäßrige Lösung hydrolysiert
langsam
in der Kälte, rascher in der Wärme unter Sinken des pa-Wertes unterhalb 3.
-
Die Rückgewinnung des Alkohols erfolgt auf dem Wasserbad bei leichtem
Unterdruck und Einhalten einer Temperatur um 40 bis 50° C im Wasserbad, andernfalls
die in Lösung gebliebene Verbindung verä 1 ndert wird, der Alkohol nach Trimethylamin
riecht und zu einer weiteren Herstellung nicht mehr benutzt. werden kann.
-
Das Betainglucuronat weist ein Molekulargewicht von 293,272 und einen
Schmelzpunkt von 152 bis 153° C auf. Die Zusammensetzung ist wie folgt: C ...............
45,0% H ............... 6,479% O . . . . . . . . . . . . . . . 43,651/o N ...............
4,77% Das Betainglucuronat liegt als ein weißes, feines, stark hygroskopisches.
Pulver vor.
-
Die beiden Glucuronate eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln
in flüssiger, Tabletten- oder Pulverform, wobei in der Regel ein geeigneter Träger
bzw. ein Lösungsmittel eingesetzt werden.