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Verfahren zur Herstellung von Benzylmethylaminoäthylhydrazinen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Benzylmethylaminoäthylhydrazinen
sowie deren sauren Additionssalzen der allgemeinen Formel
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom und R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe bedeuten.
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Diese Hydrazine werden in der Weise hergestellt, daß man Benzylmethylaminoacetale
der allgemeinen Formel
nach deren saurer Verseifung mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
zu den betreffenden Benzylmethylaminoäthylhydra-
zonen umsetzt und diese mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert.
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Nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt die Umsetzung des Verseifungsproduktes
mit einem Hydrazin in Wasser oder einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur oder
bei schwach erhöhter Temperatur, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern; diese
Umsetzung kann durch folgende allgemeine Gleichung wiedergegeben werden:
Das bei dieser Umsetzung als Zwischenprodukt gebildete Benzylmethylaminoäthylhydrazon
(Benzylmethylaminoäthylidenylhydrazin) kann nach bekannten Verfahren auf einfache
Weise gewonnen werden, indem man das im allgemeinen als Öl auftretende Hydrazon
als freie Base mit einem Alkalihydroxyd aussalzt und mit Hilfe eines mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittels wie Äther extrahiert. Das Hydrazon kann
dann durch Destillation unter ver-
mindertem Druck schnell und einfach abgetrennt
werden.
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Das Hydrazon wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die
Reduktion zweckmäßig durch inniges Mischen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
erfolgt. Durch erhöhte Temperatur, die bis zur Rückflußtemperatur gehen kann, wird
die Umsetzung beschleunigt. Bei
Rückflußtemperatur reichen im allgemeinen
1 bis 8 Stunden aus, um die Umsetzung zu vollenden. Nach beendeter Umsetzung kann
dem Gemisch Wasser zugesetzt werden, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu
zersetzen. Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes wird die organische Phase abgeschieden
und der wäßrige Rückstand mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organische
Phase und die Extrakte können vereinigt, getrocknet und das Reaktionsprodukt destilliert
werden.
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Die sauren Additionssalze der neuen Hydrazine werden durch Mischen
des Hydrazins mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Ameisensäure,
Maleinsäure, Fumarsäure oder Zitronensäure hergestellt.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Benzylmethylaminoäthylhydrazine
sowie deren saure Additionssalze hemmen die Monoaminooxydase und regen das Zentralnervensystem
an; sie stellen wertvolle Mittel zur psychotherapeutischen Behandlung von seelischen
Depressionen dar. Es wird angenommen, daß diese Hydrazine durch die Blutliquorschranke
hindurchgehen und die durch Umwandlung bedingte Zerstörung neurohumoraler Wirkstoffe
wie Serotonin und Norepinephrin verzögern bzw. verhindern, da sie die Monoaminooxydase
hemmen. Serotonin und Norepinephrin kommen im Gehirn vor und dienen im Zentralnervensystem
wohl als chemische Überträger oder wirken als stirtulierende Mittel des Zentralnervensystems.
Ein Mangel an verfügbarem Serotonin oder Norepinephrin im Gehirn, der z. B. durch
Umwandlung oder Spaltung dieser Wirkstoffe durch Monoaminooxydase bewirkt wird,
kann zu einem bei der Niedergeschlagenheit vorliegenden parasympathetischen Übergewicht
führen. Verhindert oder verzögert man dagegen die Zerstörung von Serotonin oder
Norepinephrin durch Anwendung der erfindungsgemäßen Hydrazine, dann werden diese
im Körper vorliegenden neurohumoralen Wirkstoffe während eines längeren Zeitraumes
auf einem höheren Spiegel gehalten, so daß die sympathetischen Eigenschaften, wie
gesteigerte Munterkeit und Beweglichkeit, auftreten. Diese Hydrazine haben sich
auch als sehr wertvoll für die Behandlung gewisser Erkrankungen des Herzens, wie
der Angina pectoris, erwiesen.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Hydrazin werden vorzugsweise in
den vorgeschriebenen Mengen in Form von nicht giftigen sauren Additionssalzen, z.
B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Fumarat oder Sulfat angewendet.
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Es können mehrere der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten
Hydrazine gleichzeitig oder aber auch zusammen mit Tryptophan und/oder Phenylalanin
Tieren oder Menschen verabfolgt werden.
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Tryptophan geht durch die Blutliquorschranke und wird im Gehirn in
Serotonin umgewandelt. Serotonin wird nicht unmittelbar verabreicht, da es nicht
durch die Blutliquorschranke geht. In ähnlicher Weise geht auch Phenylalanin durch
die Blutliquorschranke und wird im Gehirn in Norepinephrin umgewandelt, das seinerseits
nicht durch die Blutliquorschranke geht und daher auch nicht unmittelbar gegeben
wird. Durch die Verabreichung eines Hydrazins vorliegender Erfindung gleichzeitig
mit oder in Verbindung mit entweder Tryptophan oder Phenylalanin wird die Spaltung
des im Gehirn aus diesen Aminosäuren gebildeten Serotonins und/oder Norepinephrins
durch die eine Monoaminooxydase inhibierende Wirkung des Hydrazins
verzögert oder
verhindert. Die Serotonin- und Norepinephrinspiegel werden dadurch nicht nur erhöht,
sondern auch durch die vorbeschriebene Behandlung auf - dem erhöhten Spiegel gehalten.
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Um die pharmakologische Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber
dem l-Phenyl-2-hydrazinopropan (I) zu ermitteln, wurden folgende Vergleichsversuche
mit N-Benzyl-N-methylaminoäthylhydrazin 2 2 Cd (11) durchgeführt.
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1. II hat keinen Einfluß auf den Blutdruck bei Hunden, während I
bei einer intravenösen Dosis von 1,9 mg/kg eine 480/,ige Steigerung des Blutdruckes
zur Folge hatte, die 1/2 Stunde andauerte; bei einer 5,8 mg/kg intravenösen Dosis
ergab sich eine Steigerung des Blutdruckes von 163 auf 266 mm Quecksilber und eine
Steigerung des Pulsschlages von 159 auf 255. Es kann deshalb angenommen werden,
daß bei der Verabreichung von II keine kardiovasculären Nebenwirkungen auftreten.
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2. II weist keine analeptische Wirkung auf, während I bei einer subkutanen
Verabreichung von 1 bis 2 mg/kg bei Ratten eine analeptische Wirkung hat.
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II wird demnach bei Menschen weniger Nebenwirkungen haben, was nervöse
Unruhe, Reizbarkeit und Schlaflosigkeit angeht, obwohl es eine beachtliche antidepressive
Wirkung hat. Bei der Behandlung von seelischen Verstimmungen ist eine analeptische
Wirkung nicht erforderlich und oft sogar unerwünscht.
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3. Akute Giftigkeit a) II LDso intravenös, Mäuse 237 mg/kg subkutan,
Mäuse 401 mg/kg peroral, Mäuse 418 mg/kg b) 1 LD50 intravenös, Mäuse 58 mg/kg subkutan,
Mäuse 95 mg/kg peroral, Mäuse 75 mg/kg 4. Subchronische Giftigkeit Eine sich über
49 Wochen erstreckende perorale Verabreichung von 2, 4 und 8 mg/kg Dosen bei Hunden
führte nicht zum Tode, während andererseits peroral verabreichte Dosen von mehr
als 2 mg/kg von I sich als tödlich erwiesen.
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Auf Grund der pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen
kann festgestellt werden, daß das II dem I überlegen ist, und zwar pharmalogisch,
weil II nicht die cardiovasculären und analeptischen Wirkungen des I hat und infolgedessen
weniger Nebenwirkungen bei Menschen zu erwarten sind, und toxikologisch ist II dem
I sowohl bezüglich der akuten wie der subchronischen Giftigkeit überlegen.