DE1131676B

DE1131676B - Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonyl-amino)-5-alkyl-oxazolen

Info

Publication number: DE1131676B
Application number: DEN19147A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Peter Hauschildt; Dr Werner Lopp
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1960-11-04
Filing date: 1960-11-04
Publication date: 1962-06-20

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonyl-amino)-5-alkyl-oxazolen In der deutschen Patentschrift 1003 737 ist die Herstellung des 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazols beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, daß man analog 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-alkyl-oxazole der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellen kann, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Benzolsulfonsäure, bevorzugt ein Sulfonsäurechlorid, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt, in einem wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel mit einem 2-Amino-5-alkyl-oxazol, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt nach üblichen Methoden in das entsprechende 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-alkyl-oxazol überführt. Die Kondensation kann in Gegenwart oder Abwesenheit von tertiären Aminen erfolgen. Es werden dabei im allgemeinen Gemische aus 2-Mono- und 2-[Bis-(benzolsulfonyl)-amino]-5-alkyl-oxazolen erhalten. Vorzugsweise kondensiert man 1 Mol des 2-Amino-5-alkyl-oxazols in Gegenwart von etwa zwei Äquivalenten wasserfreier tertiärer aliphatischer Amine, bestehend aus Trimethylamin, einem oder mehreren Dimethyl-alkyl-aminen, deren Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls in Mischung mit anderen tertiären Aminen, deren Basizität größer ist als die des Trimethylamins bzw. der genannten Dimethylalkyl-amine oder einem oder mehreren w,a>'-Dimethyl-aminoalkanen mit einer Kohlenstoffkette von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit 2 Mol eines Benzolsulfonylchlorids, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt. In diesem Fall erhält man in guter Ausbeute praktisch nur das N-Bis-benzolsulfonylderivat des 2-Amino-5-alkyl-oxazols.
Die Umwandlung solcher Bis-Produkte in Mono-Produkte kann durch Umsetzung mit einem weiteren Mol 2-Amino-5-alkyl-oxazol oder durch Hydrolyse z. B. mit alkoholischer Salzsäure erfolgen. Die Überführung des zur Sulfogruppe p-ständigen Substituenten in die Aminogruppe erfolgt z. B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder, falls der Substituent Halogen ist, durchBehandlung mit wäßrigem oder alkoholischem Ammoniak bei erhöhter Temperatur unter Druck.

Die 2- (p - Aminobenzolsulfonylamino) - 5 - alkyl-oxazole haben bei etwa gleich guter Wirkung eine noch geringere Toxizität als das bekannte 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich der pharmakologischen Daten des 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-methyl-oxazols und des 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-äthyl-oxazols mit dem bekannten 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4, 5-dimethyloxazol.

Substanz | DL50 5. c. Dcso p. 0. | DL5o

Maus Maus Maus | Dcsn

2-(p-Aminobenzolsul-

fonylamino)-4,5-di-

methyloxazol . 1,1 g/kg 600mg/kg 1,83

2-(p-Aminobenzolsul-

fonylamino-5-methyl -

oxazol ... . 1,8 g/kg 660 mg/kg 2,73

2-(p-Aminobenzolsul-

fonylamino)-5-äthyl-

oxazol . . . .... 1,5 g/kg 690mg/kg 2,17

In der Tabelle bedeutet DL50 s. c. die Menge der Substanzen in Gramm pro Kilogramm Maus als Natriumsalze in wäßriger Lösung subcutan gegeben, die 500/o der Versuchstiere durch toxische Wirkung tötet. Die Substanzen wurden deshalb zur Bestimmung der akuten Toxizität subcutan gegeben, weil wegen der sehr geringen Toxizität bei peroraler Gabe die für die Erreichung der toxischen Grenze großen Substanzmengen (etwa 20 g/kg) technisch nur schwierig applizierbar sind. DC50 bedeutet die oral gegebene Dosis in Milligramm pro Kilogramm Maus, die nach Infektion mit Streptococcus Aronson 50 °/0 der Versuchstiere heilt. Der Quotient DLso/DC60 ist die für die chemotherapeutische Beurteilung übliche Größe.

Die Löslichkeit der neuen Sulfonamide sowie ihrer Acetylprodukte ist ebenso gut wie die des bekannten 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4, 5-dimethyl-oxazols Beispiel 1 29,4 g 2-Amino-5-methyl-oxazol und 140,0 g wasserfreies Acetylsulfanilsäurecblorid werden in einem mit Rührwerk, Rückilußkühler und Tropftrichter versehenen Kolben mit 150 ccm Methylenchlorid unter Ausschluß von Wasser verrührt und mit einer wasserfreien, benzolischen Trimethylaminlösung, enthaltend 36 g Trimethylamin, tropfenweise versetzt. Es entsteht unter Wärmeentwicklung eine klare Lösung, aus der alsbald das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach der Zugabe des Trimethylamins rührt man 4 Stunden weiter, dampft dann die organischen Lösungsmittel soweit wie möglich ab und verrührt den Destillationsrückstand in einem heißen Wasserbad so lange mit Wasser, bis die Reste der organischen Lösungsmittel abgetrieben sind. Man erhält nach dem Absaugen und Auswaschen mit Wasser 130,4 g des 2-[Bis-(p-acet aminobenzolsulfonyl)-amino]-5-methyl-oxazols.
130 g des erhaltenen 2- [Bis-(p-acetaminobenzolsulfonyl)-amino]-5-methyl-oxazols kocht man zur Überführung in das 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino) 5-methyl-oxazol in 650 ccm 96°/Oigem Äthanol, in dem 100/o Chlorwasserstoff gelöst sind, am Rückfluß.
Nach dem Auflösen der Bis-Verbindung kocht man weitere 20 Minuten, läßt abkühlen, saugt von dem auskristallisierten Hydrochlorid des 2-(p-Aminobenzol sulfonylamino)-5-methyl-oxazols ab und wäscht es mit Äthanol aus. Aus den vereinigten äthanolischen Filtraten erhält man durch Einengen eine weitere Kristallmenge des Hydrochlorids.
Die vereinigtenHydrochloridmengenwerden alkoholfeucht in der lOfachen Menge Wasser angeschlämmt.
Man löst durch Zugabe von 10°/Oiger Natronlauge bei PH 10 bis 11, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und bringt das Filtrat mit Säure auf ps6, wobei sich das 2-(p- Aminobenzolsulfonylamino)-5-methyl-oxazol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 190"C abscheidet.
Beispiel 2 Wenn man entsprechend den Angaben des Beispiels 1 das 2-Amino-5-methyl-oxazol durch die äquivalente Menge 2-Amino-5-äthyl-oxazol ersetzt, erhält man das 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-äthyl-oxazol.
Es kristallisiert aus Wasser mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt wasserfrei zwischen 165 und 167"C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-alkyl-oxazolen der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Benzolsulfonsäure, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt, in einem wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel mit einem 2-Amino-5-alkyl-oxazol, dessen Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt nach üblichen Methoden in das entsprechende 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-5-alkyl-oxazol überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 1003 737.