DE1129152B - Verfahren zur Herstellung von Alkensaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkensaeureamiden

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DE1129152B DEF28826D DEF0028826D DE1129152B DE 1129152 B DE1129152 B DE 1129152B DE F28826 D DEF28826 D DE F28826D DE F0028826 D DEF0028826 D DE F0028826D DE 1129152 B DE1129152 B DE 1129152B
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Dr Ingeborg Hennig
Dr Ernst Lindner
Heinrich Ott
Dr Karl Schmitt
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Description

Gegenstand der Patentanmeldung F 26366 IVb/12 o, (deutsche Auslegeschrift 1122939) ist ein Verfahren zur Herstellung von <%,/?-Alkensäureamiden der allgemeinen Formel
:C = C—CO — NH- CH2-C
in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 und R4 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder einen Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man Amine der allgemeinen Formel
R3
H2N-CH2-C-
Verfahren zur. Herstellung
von Alkensäureamiden
Zusatz zur Patentanmeldung F 26366 IVb/12 ο
(Auslegeschrift 1122 939)
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),
Dr. Karl Schmitt, Frankfurt/M.-Unterliederbach,
Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,
und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),
sind als Erfinder genannt worden
mit 2-Alkensäuren der allgemeinen Formel
;c = c—cooH
R1
in denen die Reste R und R1 bis R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Säurechloriden, Anhydriden, Estern oder Aziden in üblicher Weise umsetzt oder indem man aus den entsprechenden «- oder /5-Hydroxysäureamiden bzw. deren Estern von anorganischen oder organischen Säuren Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren in an sich bekannter Weise abspaltet oder indem man aus den entsprechenden a,/?-Dihalogensäureamiden die Halogenatome in an sich bekannter Weise entfernt oder indem man ^,y-Alkensäureamide zu den α,^-Alkensäureamiden in an sich bekannter Weise isomerisiert.
In der Ausgestaltung dieses Verfahrens zur Herstellung von weiteren «,/J-Alkensäureamiden der allgemeinen Formel
= C-CO-NH-CH-C-/
Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 und R4 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R5 Chlor, dieHydroxygruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R6 und R7 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten, nach Patentanmeldung F 26366 IVb/12ο durch Umsetzung von Aminen mit 2-Alkensäuren, wurde nun gefunden, daß man ebenfalls therapeutisch wertvolle, besonders narkotisch wirksame «,/S-Alkensäureamide erhält, wenn man Amine der allgemeinen Formel
H2N-CH-C-
K6 K4
mit 2-Alkensäuren der allgemeinen Formel
= c —cooH
50 in denen die Reste R und R1 bis R7 die vorstehend an-"z "6 "4 gegebene Bedeutung haben, oder deren Säurechlo-
in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen riden, Anhydriden, Estern oder Aziden in üblicher
209 579/281
3 4
Weise umsetzt oder daß man aus den entsprechenden Die Umsetzung der Alkensäuren oder deren Säure- (X- oder /J-Hydroxysäureamiden bzw. deren Estern chloride, Anhydride, Ester oder Azide mit den bevon anorganischen oder organischen Säuren Wasser treffenden Aminen wird in an sich bekannter Weise bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren in an durchgeführt. Vorteilhaft läßt man die aus den Säuren, sich bekannter Weise abspaltet oder daß man aus den 5 z. B. mit Thionylchlorid, leicht herstellbaren Säureentsprechenden α,^-Dihalogensäureamiden die Halo- chloride bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur genatome in an sich bekannter Weise entfernt oder auf das Amin einwirken. Die Reaktion verläuft meist daß man /3,y-Alkensäureamide zu den «,/3-Alkensäure- ohne äußere Wärmezufuhr; in den meisten Fällen wird amiden in an sich bekannter Weise isomerisiert. sogar zweckmäßig mit Eiskühlung bei Temperaturen Als Amine können verwendet werden: 2-(o-, m-oder io zwischen 0 und 100C gearbeitet; doch ist die Ump-Methylphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin, 2-(o-, m- oder Setzung auch bei höheren Temperaturen durchführbar. p-Hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin, 2-(3,4-Di- Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines methylphenyl)-2-äthylbutyI-l-aniin, 2-(o-, m- oder Lösungsmittels durchgeführt werden. Als solche eignen p-Chlorphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin, 3-(p-Methylphe- sich besonders Äther, wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder nyl)-3-propylpentyl-2-amin, 3-(o-, m- oder p-Methyl- 15 Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; ferner phenyl)-3-äthylpentyl-2-amin, 2-(3,5-Dimethyl- bzw. flüssige Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; -Äthylphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin, 2-(o-, m- oder oder Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, p-Methyl- bzw. -Äthylphenyl)-2-butyl-butyl-l-amin, Toluol, sowie Dimethylformamid. Zur Bindung des bei 2-(3,4-Dimethylphenyl)-2-sekundär-butyl-butyl-l-amin, der Reaktion frei werdenden Chlorwasserstoffs kann 2 - (p - tertiär - Butylphenyl) - 2 - äthylbutyl -1 - amin, ao ein Überschuß an Amin oder zusätzlich ein tertiäres 5-(p-Isopropylphenyl)-5-methylheptyl-4-amin, wobei Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylan Stelle von -butyl-1-amin auch -propyl-1-amin, anilin, Pyridin, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel -amyl-1-amin oder -hexyl-1-amin stehen kann. Be- dienen kann, oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd sonders wirksame Verbindungen erhält man bei der oder -carbonat verwendet werden. Schließlich kann Verwendung von Aminen, in denen wenigstens einer 25 man die Umsetzung auch in wäßriger Aufschlämmung der beiden Reste R3 und R4 einen Äthylrest bedeutet. in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden Die genannten Amine werden nach bekannten Ver- durchführen. Die Reaktionsprodukte werden in übfahren, beispielsweise durch Hydrierung der betreffen- licher Weise abgetrennt und entweder durch Kristalliden Nitrile oder Ketimine, erhalten. sieren oder Destillieren gereinigt.
Als «,jS-Alkensäuren, die vorteilhaft in Form ihrer 30 Nach einer anderen Ausführungsform des VerChloride, Anhydride, Ester oder Azide mit den vor- f ahrens der Erfindung werden Amide der entsprechenstehend genannten Aminen umgesetzt werden, können den Hydroxyalkansäuren oder deren Ester durch verwendet werden: Crotonsäure, oc-Methylcrotonsäure, Wasser- bzw. Säureabspaltung in an sich bekannter /S-Methylcrotonsäure^jß-DimethylcrotonsäurejOc-bzw. Weise in die gewünschten Alkensäureamide über-/5-Äthylcrotonsäure, a-Methyl-ß-äthylcrotonsäure, 35 geführt. Man kann die Umsetzung z. B. durch Erhitzen /S-Äthyl-o^jS-pentensäure, «-Methyl-a,/?-isohepten- in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels sowie säure, ß-Propylcrotonsäure, ß-sekundär-Butylcroton- eines sauren bzw. basischen Mittels durchführen. In säure, jS-Neopentylcrotonsäure; vorteilhaft ist die Ver- manchen Fällen tritt diese Reaktion bei der Destillawendung von /5-substituierten Crotonsäuren bzw. deren tion ein, so daß als Destillat unmittelbar das gewünschte vorstehend genannten Derivaten. 40 «,ß-Alkensäureamid erhalten wird. Besonders vorteil-AIs Hydroxysäureamide, die ebenfalls zur Herstel- haft ist bei a-Halogensäureamiden ein mehrstündiges lung der Alkensäureamide als Ausgangsstoffe ver- Kochen in Diäthylanilin oder ähnlichen organischen wendet werden können, eignen sich die Amide der den Basen. Bei der Verwendung mancher /3-Bromalkanvorstehend genannten Säuren entsprechenden oc- bzw. säureamide läßt sich die Doppelbindung bereits beim /J-Hydroxyalkansäuren sowie deren Ester organischer 45 längeren Stehen in Anwesenheit einer organischen Base, sowie anorganischer Säuren, z. B. oc- bzw. ß-Acyloxy- beispielsweise Diäthylamin, unter Bromwasserstoffbzw. -Halogenalkansäuren. Die als Ausgangsstoffe abspaltung einführen.
verwendeten oc- bzw. /?-Hydroxyamide können bei- Die Einführung der Doppelbindung in κ,β-Ό'ι-
spielsweise durch Umsetzung von cc- oder /3-Hydroxy- halogenalkansäureamide durch Entfernung des HaIo-
säureestern mit den betreffenden Aminen hergestellt 50 gens ist ebenfalls grundsätzlich bekannt. Man setzt zu
werden. diesem Zweck vorteilhaft die Halogenverbindung mit
Den α,/3-Dihalogensäureamiden, die nach einer Zink in Form von Pulver oder Spänen in Äther oder
weiteren Ausführungsform des Verfahrens der Er- Alkoholen als Lösungsmittel gewöhnlich in der Siede-
findung durch Halogenwasserstoffentzug in die ge- hitze um. In einigen Fällen, namentlich bei Dibrom-
wünschten ungesättigten Amide übergeführt werden 55 säureamiden, kann die Halogenabspaltung auch durch
können, liegen wiederum die vorstehend genannten Kochen mit Natriumiodid in Alkohol oder Aceton
Säuren zugrunde, wobei jedoch die Doppelbindung erreicht werden.
durch 2 Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Die Überführung von /?,y-Alkensäureamiden in die
Brom, abgesättigt ist. Die «,ß-Dihalogensäureamide gewünschten «,^-Alkensäureamide wird in an sich
können beispielsweise durch Umsetzung der χ,β-ΏΊ- 6o bekannter Weise, im allgemeinen durch Erwärmen mit
halogensäurehalogenide mit den vorstehend genannten Alkalihydroxyd, erreicht und führt besonders dann
Aminen in bekannter Weise hergestellt werden. zum Ziel, wenn das «,/?-Alkensäureamid in kristalliner
Als ^,y-Alkensäureamide, die durch Verschiebung Form aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden
der Doppelbindung in an sich bekannter Weise in kann.
α,/9-Alkensäureamide übergeführt werden können, 65 Die herstellbaren Verbindungen sind je nach der
eignen sich die Amide solcher Alkensäuren, die sich verabreichten Menge wertvolle Beruhigungsmittel,
von den vorstehend genannten durch die /?,y-Stellung Schlafmittel und Betäubungsmittel, die nur wenig
der Doppelbindung unterscheiden. giftig sind.
Zur Prüfung auf narkotische Wirkung wurden die herstellbaren Verbindungen Mäusen in einer Menge von 2,5 mg je Kilogramm Maus als 1 %ige Lösung in 100%igem Propylenglykol intravenös eingespritzt. Bei der Verwendung von ^-Methylcrotonsäure-2-[äthyl-2-(p-tolyl)-1 -butyl]-amid wurden die behandelten Mäuse betäubt. Sie blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei der Verabreichung der vorstehend erwähnten Menge hielt die Betäubung etwa 15 Minuten an. Wurden Ratten 2,5 mg je Kilogramm Tier der vorstehend ge- ίο nannten Verbindung eingespritzt, so dauerte die Betäubung 6 bis 20 Minuten, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen ließen und so liegen blieben. Auch beim Hund führte die intravenöse Einspritzung von 1,5 mg je Kilogramm Tier in 100%igem Propylenglykol zu einer eine Minute nach dem Einspritzen einsetzenden Betäubung. Dabei waren die »Stellreflexe« (Reflexe, die der Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung normaler Kopfhaltung und Körperhaltung dienen) erloschen, während der »Cornealreflex« (Schluß der Augenlidspalte bei Berührung der Hornhaut mit spitzgedrehtem Wattebausch) auslösbar war; die Rückenlage wurde von den Tieren beibehalten. Die größte Tiefe der Betäubung hielt etwa 15 bis 20 Minuten an. 1 Stunde nach der Einspritzung liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das erregungsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.
Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die ziemlich geringe Giftigkeit der herstellbaren Alkensäureamide. Die intravenös verabreichte tödliche Menge beträgt bei der vorstehend genannten Verbindung 20 mg je Kilogramm Maus. Die starke narkotische Wirkung der Alkensäureamide ist insofern überraschend, als beispielsweise das bekannte Crotonsäurediäthylamid, herstellbar nach Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Bd. 4, 2. Ergänzungswerk, 1942, S. 605, in einer Menge von 250 mg je Kilogramm Tier subcutan weder schmerzstillend noch narkotisch wirkt.
Zum Nachweis der narkotischen Wirkung und der guten Verträglichkeit der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren neuen Alkensäureamide (Nr. 1 bis 4) werden in der nachstehenden Tabelle die Wirkungsergebnisse mit den Wirkungswerten der bekannten Verbindungen (a, b und c) verglichen.
Verbindung Giftigkeit (LD50)
in Milligramm
je Kilogramm Tier,
intravenös verabreicht
Maus I Ratte
kleinste narkotisch wirksame Menge in Milligramm je Kilogramm Tier, intravenös verabreicht Maus I Ratte
^-Methylcrotonsäure-P-äthyl^-im-hydroxyphenyl)-l-butyl]-amid
/J-Methylcrotonsäure-P-äthyl^-ip-toly^-l-butyy-amid
ß-Methylcrotonsäure-ß-äthyW-tm-chlorphenyl)-l-butyl]-amid
i8-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(3,4-dimethyiph.enyl)-l-butyl]-amid
5-(A 1>2-Cyclohexenyl) -5-methyl-N-methylbarbitursäure 5-Äthyl-5-(l'-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure
i8-Methylcrotonsäure-N-|5-[(2',4',6'-trimethyl)-phenoxypropyl]-amid
15
20
25
15
140
80
70
15
10
125
75
2,5
75 50
60
5 2,5
40 30
40
Die in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerte zeigen, daß die neuen Alkensäureamide den bekannten Verbindungen (a bis c) hinsichtlich ihrer narkotischen Wirkung erheblich überlegen sind. Da auch die Giftigkeit der neuen Verbindungen im Vergleich zu der narkotisch wirksamen Menge gering ist, ergibt sich für die neuen Alkensäureamide eine wesentlich größere »therapeutische Breite«.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 38,6 g 2-Äthyl-2-(m-hydroxyphenyl)-butyl-l-amin in 350 ecm Pyridin gibt man unter Eiskühlung und Rühren allmählich 26 g ^-Methylcrotonsäurechlorid. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und erhält /?-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(m-hydroxyphenyl)-l-butyl]-amid in der Form eines Öls, das nach dem Animpfen mit Impfkristallen kristallisiert; die Ausbeute beträgt 54 g; der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 138 bis 140° C. In gleicher Weise wirdß-Methylcrotonsäurechlorid mit 2-Äthyl-2-(p-hydroxyphenyl)-butyl-1-amin zum /?-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(phydroxyphenyl)-l-butyl]-amid vom Schmelzpunkt 192 bis 1940C umgesetzt.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 7,5 g /S-Methylcrotonsäurechlorid in 60 ecm Äther tropft man unter Eiskühlung und Rühren eine Mischung aus 12 g 2-Äthyl-2-(p-methylphenyl)-butyl-1-amin, 60 ecm Äther und 9,2 ecm Triäthylamin. Man rührt die Mischung noch 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur, saugt das Triäthylaminhydrochlorid ab, verdampft den Äther und erhält das jS-Methylcrotonsäure - [2 - äthyl - 2 - (p - methylphenyl) l-butyl]-amid in Form eines Öls, Ausbeute 17 g, das nach dem Animpfen mit Impfkristallen und Verreiben mit Petroläther zu Kristallen vom Schmelzpunkt 86 bis 880C erstarrt.
In gleicher Weise erhält man aus /5-Methylcrotonsäurechlorid und 2-Äthyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-bu-
tyl-1-amin das /?-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-l-butyl]-amid vom Schmelzpunkt 62 bis 64° C und aus jS-Methylcrotonsäurechlorid und 2-Äthyl-2-(m-chlorphenyl)-butyl-l-amin das /8-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(m-chlorphenyl)-l-butyl]-amid, das nach dem Umkristallisieren aus Dibutyläther bei 84 bis 86° C schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von a,/?-Alkensäureamiden der allgemeinen Formel
    = C-CO-NH-CH-C
    in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 und R4 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R5 Chlor, die Hydroxygruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R6 und R7 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, nach Patentanmeldung F 26366IVb/12o durch Umsetzung von Aminen mit 2-Alkensäuren,
    dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel
    R3
    ^-.,R5
    H2N-CH-
    R6 R4
    mit 2-Alkensäuren der allgemeinen Formel
    R1
    :c = c—cooH
    R,
    in denen die Reste R und R1 bis R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Säurechloriden, Anhydriden oder Aziden in üblicher Weise umsetzt oder daß man aus den entsprechenden oc- oder /S-Hydroxysäureamiden bzw. deren Estern von anorganischen oder organischen Säuren Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren in an sich bekannter Weise abspaltet oder daß man aus den entsprechenden oc,/?-Dihalogensäureamiden die Halogenatome in an sich bekannter Weise entfernt oder daß man /?,y-Alkensäureamide zu den a,/?-Alkensäureamiden in an sich bekannter Weise isomerisiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 957 941.
    © 209 579/281 5.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE957941C (de) * 1957-01-24 CILAG Aktiengesellschaft Schaffhausen (Schweiz) Ver fahren zur Herstellung von neuen a, /?-ungesattigten Carbonsäureamiden

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE957941C (de) * 1957-01-24 CILAG Aktiengesellschaft Schaffhausen (Schweiz) Ver fahren zur Herstellung von neuen a, /?-ungesattigten Carbonsäureamiden

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