DE1122939B

DE1122939B - Verfahren zur Herstellung von ª, ª-Alkensaeureamiden

Info

Publication number: DE1122939B
Application number: DEF26366A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Schmitt; Dr Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-08-08
Filing date: 1958-08-08
Publication date: 1962-02-01

Description

Es wurde bereits vorgeschlagen, als narkotisch wirksame Verbindungen araliphatisch substituierte Amide von /S-Hydroxy- bzw. /S-Acyloxy-carbonsäuren herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle, narkotisch wirksame α,/3-Alkensäureamide der allgemeinen Formel

= C-CO-NH-CH₂-C

R₂ R₄

in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂ Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R₃ und R₄ geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R₅ Wasserstoff oder einen Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch erhält, indem man Amine der allgemeinen Formel

R_a

Verfahren zur Herstellung
von α,/3-Alkensäureamiden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Karl Schmitt, Frankfurt/M.-Unterliederbach, Dr. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),

Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,

und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

H₂N-CH₂-C—<

mit 2-Alkensäuren der allgemeinen Formel

= C-COOH

in denen die Reste R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Säurechloriden, Anhydriden, Estern oder Aziden in üblicher Weise umsetzt oder indem man aus den entsprechenden x- oder ß-Hydroxysäureamiden bzw. deren Estern von anorganischen oder organischen Säuren Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren in an sich bekannter Weise abspaltet oder indem man aus den entsprechenden α,/3-Dihalogensäureamiden die Halogenatome in an sich bekannter Weise entfernt oder indem man /?,y-Alkensäureamide zu den α,/3-Alkensäureamiden in an sich bekannter Weise isomerisiert.

Als Amine oder Amide können verwendet werden: 2-Phenyl-2-methylbutyl-l-amin,2-o-, -m-oder-p-Meth- oxy- bzw. -Äthoxyphenyl-2-methylbutyl-l-amin, 2-Phenyl-2-äthylbutyl-1 -amin, 2-o-,-m-oder-p-Methoxy- bzw. -Propoxyphenyl-2-äthylbutyl-l-amin, 2-Phenyl-2-propylbutyl-1-amin, 2-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Butoxyphenyl-2-propylbutyl-l-amin, 2-Phenyl-2-iso-

propylimtyl-1-amin, i-Phenyl-2-butyl-butyl-l-amin, 2-0-, -m- oder p-Methoxy- bzw. Äthoxyphenyl-2-butylbutyl-1-amin, 2-Phenyl-2-isobutyl-butyl-l-amin, 2-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Isobutoxyphenyl-2-isobutyl-butyl-1-amin, 2-Phenyl-2-sekundär-butyJ-butyl-

1-amin, 2-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Äthoxyphenyl-2-sekundärbutyl-butyl-l-amin; an Stelle von -butyl-1-amin kann auch -propyl-1-amin, -amyl-1-amin oder -hexyl-1-amin stehen. Besonders wirksame Verbindungen erhält man bei der Verwendung von Aminen, in denen wenigstens einer der beiden Reste R₃ und R₄ einen Äthylrest bedeutet. Die genannten Amine werden nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrierung der betreffenden Nitrile, erhalten.

Als Λ,/S-Alkensäuren, die vorteilhaft in Form ihrer Chloride, Anhydride, Ester oder Azide mit den vorstehend genannten Aminen umgesetzt werden, können verwendet werden: Crotonsäure, a-Methylcrotonsäure, /S-Methylcrotonsäure, Λ,/J-Dimethylcrotonsäure,«- bzw.

ß- Äthylcro ton säure, oc- Methyl -/J-äthylcrotonsäure, |3-Äthyl-«,j5-pentensäure,«-Methyl-«,/i?-isoheptensäure-/9-Propylcrotonsäure, ß-Sekundärbutylcrotonsäure und ß-Neopentylcrotonsäure; vorteilhaft ist die Verwendung von ß-substituierten Crotonsäuren bzw. deren vorstehend genannten Derivaten.

Als Hydroxysäureamide, die ebenfalls zur Herstellung der Alkensäureamide als Ausgangsstoffe ver-

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wendet werden können, eignen sich die Amide der den vorstehend genannten Säuren entsprechenden «- bzw. /S-Hydroxyalkansäuren sowie deren Ester organischer sowie anorganischer Säuren, z. B. <x- bzw. /3-Acryloxy- bzw. -Halogenalkansäuren. Die als Ausgangsstoffe verwendeten x- bzw. /S-Hydroxyamide können beispielsweise durch Umsetzung von x- oder ^-Hydroxysäureestern mit den betreffenden Aminen hergestellt werden.

Den Λ,/3-Dihalogensäureamiden, die nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung durch Halogenwasserstoffentzug in die gewünschten ungesättigten Amide übergeführt werden können, liegen wiederum die vorstehend genannten Säuren zugrunde, wobei jedoch die Doppelbindung durch 2 Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, abgesättigt ist. Die «,/Ϊ-Dihalogensäureamide können beispielsweise durch Umsetzung der Λ,/2-Dihalogensäurehalogenide mit den vorstehend genannten Aminen in bekannter Weise hergestellt werden.

Als ^,y-Alkensäureamide, die durch Verschiebung der Doppelbindung in an sich bekannter Weise in Λ./3-Alkensäureamide übergeführt werden können, eignen sich die Amide solcher Alkensäuren, die sich von den vorstehend genannten durch die jS,y-Stellung der Doppelbindung unterscheiden.

Die Umsetzung der Alkensäuren oder deren Säurechloride, Anhydride, Ester oder Azide mit den betreffenden Aminen wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Vorteilhaft läßt man die aus den Säuren, z. B. mit Thionylchlorid, leicht herstellbaren Säurechloride bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur auf das Amin einwirken. Die Reaktion verläuft meist ohne äußere Wärmezufuhr; in den meisten Fällen wird sogar zweckmäßig mit Eiskühlung bei Temperaturen zwischen 0 und 1O⁰C gearbeitet; doch ist die Umsetzung auch bei höheren Temperaturen durchführbar.

Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als solche eignen sich besonders Äther, wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; ferner flüssige Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; oder Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, Toluol, sowie Dimethylformamid. Zur Bindung des bei der Reaktion frei werdenden Chlorwasserstoffs kann ein Überschuß an Amin oder zusätzlich ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat verwendet werden. Schließlich kann man die Umsetzung auch in wäßriger Aufschlämmung in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden durchführen. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise abgetrennt und entweder durch Kristallisieren oder Destillieren gereinigt.

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung werden Amide der entsprechenden Hydroxyalkansäuren oder deren Ester durch Wasser- bzw. Säureabspaltung in an sich bekannter Weise in die gewünschten Alkensäureamide übergeführt. Man kann die Umsetzung durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels sowie eines sauren bzw. basischen Mittels durchführen. In manchen Fällen tritt diese Reaktion bei der Destillation ein, so daß als Destillat unmittelbar das gewünschte \,/J-Alkensäureamid erhalten wird. Besonders vorteilhaft ist bei *-Halogensäureamiden ein mehrstündiges Kochen in Diäthylanilin oder ähnlichen organischen Basen. Bei der Verwendung einiger /S-Bromalkansäureamide läßt sich die Doppelbindung bereits beim längeren Stehen in Anwesenheit einer organischen Base, wie Diäthylamin, unter Bromwasserstoffabspaltung einführen.

Die Einführung der Doppelbindung in <x,ß-Diha\ogenalkansäureamide durch Entfernen des Halogens ist ebenfalls grundsätzlich bekannt. Man setzt zu diesem Zweck vorteilhaft die Halogenverbindung mit Zink in

ίο Form von Pulver oder Spänen in Äthern oder Alkoholen als Lösungsmittel gewöhnlich in der Siedehitze um. In einigen Fällen, namentlich bei Dibromsäureamiden, kann die Halogenabspaltung auch durch Kochen mit Natriumiodid in Alkohol oder Aceton erreicht werden.

Die Umwandlung von /3,y-Alkensäureamiden in die gewünschten «,/S-Alkensäureamide wird in an sich bekannter Weise durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd erreicht und führt besonders dann zum Ziel, wenn das Λ,/S-Alkensäureamid in kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden kann.

Die herstellbaren Verbindungen sind je nach der verabreichten Menge wertvolle Beruhigungsmittel, Schlafmittel und Betäubungsmittel, die nur wenig giftig sind.

Zur Prüfung auf narkotische Wirkung wurden die herstellbaren Verbindungen Mäusen in einer Menge von 3 mg je Kilogramm Maus als 0,1 °/oige Lösung in lOO°/oigem Propylenglykol intravenös eingespritzt. Bei der Verwendung von /?-Methylcrotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid wurden die behandelten Mäuse betäubt. Sie blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei der Verabreichung der vorstehend erwähnten Menge hielt die Betäubung etwa 15 Minuten an. Wurden 10 mg je Kilogramm Maus eingespritzt, so dauerte die Betäubung etwa 30 Minuten. Bei der Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls eine intravenöse Verabreichung von 3 mg je Kilogramm Ratte der genannten Verbindung zu einer etwa 10 Minuten anhaltenden Betäubung, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen ließen und so liegenblieben. 10 mg je Kilogramm Ratte wirkten auch bei Ratten länger, die Dauer der Betäubung betrug etwa 30 Minuten. Auch beim Hund trat 1 Minute nach dem intravenösen Einspritzen von 3 mg je Kilogramm Hund einer 2,5°/_oigen Lösung in 100°/₀igem Propylenglykol tiefe, ruhige Betäubung ein. Dabei waren die »Stell reflexe« (Reflexe, die der Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung normaler Kopfhaltung und Körperhaltung dienen) erloschen, während der »Comealreflex« (Schluß der Augenlidspalte bei Berührung der Hornhaut mit spitzgedrehtem Wattebausch) auslösbar war; die Rückenlage wurde von den Tieren beibehalten. Die größte Tiefe der Betäubung hielt etwa 15 bis 20 Minuten an.

1 Stunde nach der Einspritzung liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das erregungsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.

2 mg je Kilogramm Hund, intravenös verabreicht, reichten nicht bei allen Hunden und führten auch bei den übrigen nur zu flacher Betäubung.

Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die ziemlich geringe Giftigkeit der herstellbaren Alkensäureamide. Die intravenös verabreichte tödliche Menge beträgt bei der Ratte bei der vorstehend genannten Verbindung 30 mg je Kilogramm Tier. Auch bei der Maus lag die tödliche Menge nach intravenöser Einspritzung einer l°/_oigen Lösung bei 30 mg je Kilogramm Tier. Die starke narkotische Wirkung der Alkensäureamide ist insofern überraschend, als bei-

spielsweise das bekannte Crotonsäurediäthylamid, herstellbar nach Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Bd. 4, 2. Ergänzungswerk, 1942, S. 605, in einer Menge von 250 mg je Kilogramm Tier subcutan weder schmerzstillend noch narkotisch wirkt.

Zum Nachweis der narkotischen Wirkung und der guten Verträglichkeit der nach den Verfahren der Erfindung herstellbaren neuen Alkensäureamide (Nr. 1 bis 6) werden in der nachstehenden Tabelle die Wirkungsergebnisse mit den Wirkungswerten bekannter Verbindungen (Nr. a bis d) verglichen. Folgende bekannte Verbindungen wurden zum Vergleich herangezogen :

a) die unter der wortgeschützten Bezeichnung »EVIPAN« bekannte S-C/l^-CyclohexenylVS-methyl-N-methyl-barbitursäure (vgl. May's Chemistry of synthetic Drugs, 5. Auflage, 1959, S. 96, Tabelle IV);

b) die unter der wortgeschützten Bezeichnung »THIOPENTAL« bekannte 5-Äthyl-5-(l'-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure (vgl. May's Chemistry of synthetic Drugs, 5. Auflage, 1959, S. 96, Tabelle IV);

c) das in der deutschen Patentschrift 957 941 beschriebene /S-Methylcrotonsäure-N-/?-[(2',4',6'-trimethyl)-phenoxypropyl]-amid und

d) das in der österreichischen Patentschrift 157 240 beschriebene Trially!acetamid.

Die in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerte zeigen, daß die neuen Alkensäureamide den genannten bekannten Verbindungen (a bis d) hinsichtlich ihrer narkotischen Wirkung erheblich überlegen sind. Da auch die Giftigkeit der neuen Verbindungen im Vergleich zu der narkotisch wirksamen Menge gering ist, ergibt sich für die neuen Alkensäureamide eine wesentlich größere »therapeutische Breite«.

	Verbindung	Giftigkeit	Ratte	i I I	20	20	I I	80	75	Kleinste	5
		(LD₅₀) in							narkotisch
		Milligramm	30	50	30			wirksame
		je Kilo				70	60	Menge in	3
		gramm				70	80	Milligramm
Nr		Tier,	30	30	15	je Kilo
	Crotonsäure-(2-phenyl-	intravenös				gramm	4
	2-äthyl-l-butyl)-amid ...	verabreicht				Tier,
	/5-Methylcrotonsäure-		70	140	195	intravenös
	(2-phenyl-2-äthyl-	Maus		verabreicht	4
	l-butyl)-amid		Mausj Ratte
1	/J-Methylcrotonsäure-	30		2
	[2-(p-methoxyphenyi)-		4
2	2-äthyl-l-butyl]-ami
	/S-Methylcrotonsäure-	30		2
	[2-(m-methoxyphenyl)-		2
3	2-äthyl-l-butyl]-amid...
	2-Hexen-1 -säure-(2-phenyl-	75		40
	2-äthyl-l-butyl)-amid...	5
4	2-Hexen- 1-säure-		30
	[2-(m-methoxyphenyl)-
	2-äthyl-l-butyl]-amid...	4
5	5-(zli,2_Cyclohexenyl)-		40
	5-methyl-N-methyl-	3	40
6	barbitursäure...
	5-Äthyl-5-( 1 '-methylbutyl)-
	2-thiobarbitursäure	3
a	/J-Methylcrotonsäure-
	N-/S-[(2',4',6'-trimethyl)-
	phenoxypropyl]-amid...	75
b	Triallylacetamid
		50
C

	60
d	50

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 12 g ß-Methylcrotonsäurechlorid in 100 ecm Äther tropft man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 17,7 g 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin und 16 ecm Triäthylamin in 100 ecm Äther. Anschließend wird die Mischung noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt

und dieses gründlich mit Äther gewaschen. Man dampft das Filtrat ein und erhält 22,5 g /J-Methylcrotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-1 -butyl)-amid zunächst als Öl, das nach dem Animpfen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren des Amids aus wäßrigem Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 88 bis 90° C.

Die gleiche Verbindung erhält man aus 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin in Gegenwart überschüssiger verdünnter wäßriger Natronlauge unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis und Eintropfen von /J-Methylcrotonsäurechlorid.

In gleicher Weise erhält man aus /5-Methylcrotonsäurechlorid oder -äthylester und 2-Äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-butyl-l-amin das /S-Methylcrotonsäure-[2-äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-l-butyl]-amid mit dem Schmelzpunkt 68 bis 7O⁰C; ferner aus Crotonsäurechlorid und 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin das Crotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 65 bis 67°C schmilzt, und aus cis-^-Neopentylcrotonsäurechlorid

und 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin das bei 66 bis 68⁰C schmelzende cis-/3-Neopentylcrotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid sowie aus /3-Methylcrotonsäurechlorid und 2-Isopropyl-2-(m-methoxyphenyl)-hexyl-1 -amin das bei 76 bis 78 ° C schmelzende /5-Methylcrotonsäure - [2 - isopropyl - 2 - (m - methoxyphenyl)-l-hexyl]-amid und aus ß-Methylcrotonsäurechlorid und 2-Äthyl-2-(p-methoxyphenyl)-butyl-l-amin das β - Methylcrotonsäure - [2 - äthyl - 2 - (p - methoxyphenyl)-l-butyl]-amid, das nach dem Umkristallisieren aus Dibutyläther bei 75 bis 76⁰C schmilzt.

Beispiel 2

Erhitzt man /3-Methylcrotonsäureäthylester mit 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin etwa 10 Stunden im Heizbad von 150 bis 170⁰C unter Rückflußkühlung und destilliert anschließend die unveränderten Ausgangsstoffe im Vakuum ab, so erhält man einen öligen Rückstand, aus dem nach dem Animpfen das /3-Methylcrotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol bei 88 bis 9O⁰C schmilzt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 17,5 g trans-/?-Neopentylcrotonsäurechlorid in Äther wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer ätherischen Lösung

von 17,7 g 2-Äthyl-2-phenylbutyl-l-amin versetzt; die Mischung wird bis zum Verschwinden des Säurechloridgeruches nachgerührt. Man saugt den kristallinen Niederschlag ab und behandelt diesen mit Wasser, wodurch 28 g trans-/S-Neopentylcrotonsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid ungelöst bleiben. Nach dem Umkristallisieren des Amids aus Essigsäureäthylester liegt der Schmelzpunkt bei 117 bis 118°C.

Beispiel 4

Zu 62 g 2-(m-Methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin in 50 ecm Äther tropft man unter Rühren und Eiskühlung 15,5 g Crotonsäurechlorid in 250 ecm Äther. Nach kurzem Nachrühren wird der Äther unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert, wobei ein weißer Kristallbrei zurückbleibt. Nach dem Zusetzen von Wasser zum kristallinen Niederschlag erhält man zwei klare Schichten, die getrennt werden. Nach dem Waschen der Ätherlösung mit Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther getrocknet und abdestilliert. Es werden 33 g Crotonsäure-[2-äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-l-butyl]-amid vom Kp.₀,₀7 = 155 bis 160⁰C erhalten. Nach dem Animpfen des Öls kristallisiert »5 die Verbindung und schmilzt bei 65 bis 67° C.

In gleicher Weise erhält man aus 2-Phenyl-2-äthylbutyl-1-amin und Tiglinsäurechlorid das Tiglinsäure-(2-äthyl-2-phenyl-l-butyl)-amid vom Kp.₀,i5 =134 bis 136⁰C und aus 2-Äthyl-2-hexensäurechlorid und 2-Äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-1 -butylamin das 2-Äthyl-2-hexensäure-[2-äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-1 -butyl]-amid vom Kp.₀,₀5 = 155 bis 160⁰C. Da die 2-Äthyl-2-hexensäure aus 2-Brom-2-äthylhexansäure durch Bromwasserstoffabspaltung hergestellt wird, ist es nicht ausgeschlossen, daß ein Teil des 2-Äthyl-2-hexensäurechlorids als isomeres 2-Butyl-crotonsäurechlorid vorliegt.

Beispiel 5

40

Zu einer Lösung von 12 g Crotonsäureazid in 300 ecm Äther gibt man unter Eiskühlung 42 g 2-(m-Methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-l-amin und läßt die Mischung 24 Stunden im Kühlschrank stehen. Die Reaktionslösung wird zunächst mit überschüssiger 2 η-Salzsäure und anschließend gründlich mit Natriumcarbonatlösung gewaschen; dann trocknet man sie mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft die Ätherlösung ein. Es werden 14,8 g Crotonsäure-[2-äthyl-2-(m-methoxyphenyl)-l-butyl]-amid in Form eines Öls erhalten, das nach dem Animpfen langsam zu Kristallen vom Schmelzpunkt 64 bis 67⁰C erstarrt.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von α,β-Alkensäureamiden der allgemeinen Formel

:C = C CO NH-CH, C

Ri

R₂ R₄

in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂ Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R₃ und R₄ geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R₅ Wasserstoff oder einen Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel

H₂N-CH₂-C

mit 2-Alkensäuren der allgemeinen Formel

C = C-COOH

R₁

in denen die Reste R und R₁ bis R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Säurechloriden, Anhydriden, Estern oder Aziden in üblicher Weise umsetzt oder indem man aus den entsprechenden «- oder /S-Hydroxysäureamiden bzw. deren Estern von anorganischen oder organischen Säuren Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren in an sich bekannter Weise abspaltet oder indem man aus den entsprechenden α, jS-Dihalogensäureamiden die Halogenatome in an sich bekannter Weise entfernt oder indem man /S,y-Alkensäureamide zu den Λ,β-Alkensäureamiden in an sich bekannter Weise isomerisiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 957 941; österreichische Patentschrift Nr. 157 240; britische Patentschrift Nr. 743 164; USA.-Patentschrift Nr. 2 719 176;

Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, 1953, S. 1698 bis 1705; Bd. 38, 1955, S. 1085 bis 1095;

Journal of the American Chemical Society. Bd. 61, 1939, S. 3386 bis 3388.

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