DE112016001603T5

DE112016001603T5 - Herstellungsverfahren von Heparinoid

Info

Publication number: DE112016001603T5
Application number: DE112016001603.4T
Authority: DE
Inventors: Chunxiang Jia; Jingxin Sheng; Feng Huang; Wenbin Chen; Tao Wang; Guohua Fang
Original assignee: Zhejiang sanmen hengkang pharmaceutical co Ltd
Current assignee: Zhejiang sanmen hengkang pharmaceutical co Ltd
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2016-05-18
Publication date: 2018-01-04
Also published as: WO2016197799A1; CN104877042A; JP6486554B2; KR101966435B1; CN104877042B; KR20170136584A; JP2018514641A

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Herstellungsverfahren von Heparinoid, umfassend: Erhalten eines Heparinoids unter Verwendung des Chondroitinsulfats als Rohstoff durch Sulfonierungsreaktion; wobei die Sulfonierungsreaktion das Formamid als Lösungsmittel verwendet, und wobei das verwendete Sulfonierungsmittel freies Schwefeltrioxid, rauchende Schwefelsäure oder Pyridin-Schwefeltrioxid ist. Das Herstellungsverfahren vom Heparinoid gemäß der vorliegenden Erfindung hat einen einfachen Syntheseprozess und eine leicht zu kontrollierende Produktionsbedienung, dabei bestehen keine besondere Anforderung an die Betriebsmittel, das Molekulargewicht des Produkts hat einen stabilen Bereich, und die physikalischen und chemischen Kontrollindexe werden innerhalb des Qualitätsstandardbereichs kontrolliert, gleichzeitig besteht eine hohe Ausbeute des Produkts, dabei eignet sich die vorliegende Erfindung zur industriellen Großproduktion.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der medizinischen Technik, insbesondere ein Herstellungsverfahren von Heparinoid für biochemische Arzneimittel.
Stand der Technik
Das Heparinoid ist eine Substanz ähnlich wie Heparin, eine saure Mucopolysaccharid-Substanz, die im Hinblick auf die chemische Struktur zu einem gewissen Grad ähnlich zu der von Heparin ist und über eine antikoagulierende Aktivität verfügt. Die Funktion von Heparinoid liegt darin, die Thrombose abzuwehren, die Entzündung zu hemmen, Schmerzen zu stillen, die Blutzirkulation an betroffenen Stellen zu verbessern, die Exsudate zu absorbieren, Ödem und Wassersucht zu heilen und die Gewebereparatur zu fördern. Heparinoid wird klinisch zur Behandlung von Gefäßembolie, Krampfadern, oberflächlicher Phlebitis, Lymphadenitis und Mastitis sowie zum Erweichen von Narben verwendet.
Patentveröffentlichungen über Heparinoid sind bekannt, z. B. verwendet die japanische Patentveröffentlichung ( JP-S47-30167 ) konzentrierte Schwefelsäure als Sulfonierungsmittel, welches bei einer niedrigen Temperatur mit Chondroitinsulfat im Pyridin reagiert, um Heparinoid herzustellen. Die japanische Patentveröffentlichung ( JP-S59-133201 ) verwendet ein Herstellungsverfahren, bei dem eine gemischte Säure von konzentrierter Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure als Sulfonierungsmittel zum Modifizieren der Struktur des Chondroitinsulfats verwendet wird. Die Verfahren verwenden eine zu große Menge an konzentrierter Schwefelsäure und haben einen hohen Säureverbrauch, dadurch wird eine schwere Korrosion für Betriebsmittel bewirkt, und das Abfallwasser ist schwer zu entsorgen, was nicht förderlich für den Umweltschutz ist, darüber hinaus sind die Schlüsselpunkte des Produktionsprozesses schwer zu kontrollieren, und das Molekulargewicht der erhaltenen Produkte hat einen unstabilen Bereich, aufgrund dessen sind die Aktivität und andere Leistungsindexe der Produkte auch schwer zu kontrollieren.
Die europäische Patentveröffentlichung ( EP1634893 ) beschreibt ein Verfahren zum Herstellen vom Heparinoid, bei dem die Chlorsulfonsäure als Sulfonierungsmittel verwendet wird und sie im Formamidlösungsmittel reagiert. Obwohl bei dem mit dem Verfahren hergestellten Heparinoid die meisten physikalischen und chemischen Indexe leicht zu kontrollieren sind, ist der „Gesamtstickstoff”-Index schwer innerhalb des Standardbereichs zu kontrollieren, darüber hinaus ist die Chlorsulfonsäure eine gefährliche Substanz und wird beim Vorhandensein von Wasser explodieren, was nicht förderlich für Transportieren und Aufbewahren ist, während des Reaktionsprozesses wird die Wärme abgeleitet und eine große Menge am Rauch erzeugt, deshalb besteht ein hohes Sicherheitsrisiko bei der Herstellung. Wenn der Anmelder das Verfahren der obigen Veröffentlichungen wiederholt, bestehen darüber hinaus eine relativ niedrige Ausbeute der Produkte und relativ hohe Herstellungskosten, deshalb eignet sich das Verfahren nicht zur industriellen Großproduktion.
Inhalt der Erfindung
Hinsichtlich der Mängel aus dem Stand der Technik stellt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren vom Heparinoid zur Verfügung, um die Mängel aus dem Stand der Technik zu überwinden, wobei das Verfahren umweltfreundlich ist und über eine hohe Ausbeute der Produkte verfügt.
Um das Ziel der vorliegenden Erfindung zu erreichen, wird die folgende technische Lösung verwendet, umfassend folgende Schritte:
Ein Herstellungsverfahren von Heparinoid, umfassend: Erhalten eines Heparinoids unter Verwendung des Chondroitinsulfats als Rohstoff durch Sulfonierungsreaktion; wobei die Sulfonierungsreaktion Formamid als Lösungsmittel verwendet, und wobei das verwendete Sulfonierungsmittel freies Schwefeltrioxid (gasförmig oder flüssig), rauchende Schwefelsäure oder Pyridin-Schwefeltrioxid ist.
Der Nachbehandlungsprozess umfasst in der Regel Ausfällen und Entfernen von Verunreinigungen, Entsalzen durch Ionenaustauschharz, druckverminderndes Konzentrieren zum Entfernen von Amin, Entfärben durch Wasserstoffperoxid und Gefriertrocknen, um Heparinoid zu erhalten.
Bevorzugt umfasst das Herstellungsverfahren folgende Schritte:

(1) Sulfonierungsreaktion: Lösen des Chondroitinsulfats im Formamid mit 5- bis 10-fachem Volumen, Zugeben des Sulfonierungsmittels, Rührreaktion bei einer Temperatur von 0–80°C für 3–12 Stunden, anschließendes Zugeben eines organischen Lösungsmittels, um die Reaktion zu beenden, statisches Lagern und Ausfällen sowie Sammeln der Sedimente;
(2) Sedimentieren zum Entfernen der Verunreinigungen: Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 10–20%W/V unter Verwendung des im Schritt (1) erhaltenen Sediments, Einstellen des pH-Werts der wässrigen Lösung auf 6–8, Zugeben eines organischen Lösungsmittels mit 2- bis 3-fachem Volumen, um eine Sedimentierung zu realisieren; Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 20–40%W/V unter Verwendung des Sediments, Zugeben eines organischen Lösungsmittels mit 2- bis 3-fachem Volumen, um eine Sedimentierung zu realisieren, Sammeln der Sedimente;
(3) Entsalzen durch Ionenaustauschharz: Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 10–30%WN unter Verwendung des im Schritt (2) erhaltenen Sediments, wobei ein Entsalzen durch Ionenaustausch nacheinander durch stark saueres Kationaustauschharz und ein stark basisches Anionenaustauschharz durchgeführt wird, um den Teil mit dem pH-Wert von niedriger als 4 zu sammeln, und wobei anschließend der pH-Wert der Sammellösung auf 6,5–7,5 eingestellt wird;
(4) Druckverminderndes Konzentrieren zum Entfernen von Amin: Erhitzen der im Schritt (3) erhaltenen Sammellösung auf 35–45°C, druckverminderndes Konzentrieren, um das organische Lösungsmittel zu verdampfen, anschließendes Einstellen des pH-Werts auf 10,5–12 und Erhitzen auf 45–55°C, druckvermindendes Konzentrieren, um einen Teil des Wassers zu entfernen und das restliche organische Lösungsmittel abzuleiten, um das das Konzentrat zu erhalten;
(5) Entfärben durch Wasserstoffperoxid und Gefriertrocknen: Einstellen des pH-Werts des im Schritt (4) erhaltenen Konzentrats auf 10–12, wobei nach Entfärben durch Wasserstoffperoxid der pH-Wert des Systems auf 6–7 eingestellt wird, und wobei Heparinoid nach Gefriertrocknen erhalten wird.

Im Herstellungsverfahren von Heparinoid stammt das als Rohstoff verwendete Chondroitinsulfat aus Knorpelgewebe von Schweinen und Rindern, wobei das Produkt in Form von Natriumsalz existiert. Beschaffungs-Hersteller umfassen Jiaxing Hengjie Biopharmaceutical Co., Ltd, Zhejiang Aoxing Biological Technology Co., Ltd, Sichuan Biosyn Pharmaceutical Co., Ltd, Shandong Yibao Biologies Co., Ltd, Jinan Shenglin Biological Engineering Co., Ltd und anderen Unternehmen.
Im Schritt (1) liegt die Reaktionstemperatur bevorzugt bei 0–60°C, wobei die Reaktionszeit bevorzugt 3 bis 6 Stunden beträgt. Bevorzugt liegt die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 45–55°C, wobei die Reaktionszeit 3,5 bis 4,5 Stunden beträgt, wenn im Schritt (1) das Sulfonierungsmittel Pyridin-Schwefeltrioxid ist. Wenn das Sulfonierungsmittel rauchende Schwefelsäure ist, liegt die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 20–30°C, wobei die Reaktionszeit 5 bis 6 Stunden beträgt. Wenn das Sulfonierungsmittel freies Schwefeltrioxid (gasförmig oder flüssig) ist, liegt die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 0 bis 10°C, wobei die Reaktionszeit 2,5 bis 3,5 Stunden beträgt. Mit der obigen technischen Lösung wird die Verwendung einer großen Menge an Schwefelsäure vermieden, dadurch wird der Umweltschutzdruck verringert, während die endgültige Ausbeute des Produkts erhöht, im Vergleich zum Stand der Technik wird die Ausbeute um mehr als 10% erhöht. Bevorzugt ist das Sulfonierungsmittel Pyridin-Schwefeltrioxid, mit der technischen Lösung besteht eine bessere Ausbeute, die mehr als 95% erreicht, darüber hinaus bestehen eine einfache Bedienung und eine leichte Nachbehandlung. Bevorzugt ist das organische Lösungsmittel zum Beenden der Reaktion im Schritt (1) mindestens eines von Methanol, Ethanol und Aceton.
In der vorliegenden Erfindung wird Sedimentieren zum Entfernen der Verunreinigungen im Schritt (2) verwendet, um vor allem die überschüssige Schwefelsäure in der wässrigen Lösung zu entfernen, gleichzeitig wird das restliche Formamid weiter zu entfernen. Bevorzugt organische Lösungsmittel im Schritt (2) mindestens eines von Methanol, Ethanol und Aceton.
Weiter bevorzugt wird im Schritt (1) und Schritt (2) ein gleiches organisches Lösungsmittel verwendet, nämlich Aceton.
Im Schritt (3) beträgt das Massenverhältnis des stark sauren Kationaustauschharzes und stark basischen Anionenaustauschharzes zum Chondroitinsulfat 2–6 ml/g. Für das stark saure Kationaustauschharz kann ein stark saures (Styrol-, Acryl-, Phenol-, Epoxy-, Vinylpyridin-, Harnstoff-)Kationaustauschharz ausgewählt werden, wobei für das stark basische Anionenaustauschharz ein stark basisches (Styrol-, Acryl-, Phenol-, Epoxy-, Vinylpyridin-, Harnstoff-)Anionenaustauschharz ausgewählt werden kann.
Bevorzugt beträgt das Massenverhältnis des stark sauren Kationaustauschharzes und stark basischen Anionenaustauschharzes zum Chondroitinsulfat 3–4 ml/g. Das stark saure Kationaustauschharz ist bevorzugt ein stark saures Styrol-Kationaustauschharz, wobei das stark basische Anionenaustauschharz bevorzugt ein stark basisches Styrol-Anionenaustauschharz ist.
Bevorzugt wird im Schritt (3) der pH-Wert der Sammellösung auf 7 ± 0,2 eingestellt. In diesem Schritt wird das Salz im Produkt entfernt, um den Chlorgehalt zu reduzieren.
Bevorzugt wird im Schritt (4) das organische Lösungsmittel durch druckveiminderndes Konzentrieren entfernt, wobei der pH-Wert anschließend mittels einer Base auf 11,5 ± 0,2 eingestellt wird. Im Schritt wird das Konzentrieren bis zu einem Zeitpunkt durchgeführt, wenn das Volumen 2/3–3/4 des Volumens vor dem Konzentrieren einnimmt. Der Schritt dient hauptsächlich zum Entfernen des organischen Lösungsmittels.
Bevorzugt wird im Schritt (5) der pH-Wert der im Schritt (4) erhaltenen Sammellösung auf 11,0 ± 0,52 eingestellt.
In der vorliegenden Erfindung ist die Base zum Einstellen des pH-Werts 20–30% wässrige Natriumhydroxidlösung. Für die Säure kann Schwefelsäure usw. verwendet werden.
Das Herstellungsverfahren vom Heparinoid gemäß der vorliegenden Erfindung hat einen einfachen Syntheseprozess und eine leicht zu kontrollierende Produktionsbedienung, dabei bestehen keine besondere Anforderung an die Betriebsmittel, das Molekulargewicht des Produkts hat einen stabilen Bereich, und die physikalischen und chemischen Kontrollindexe werden innerhalb des Qualitätsstandardbereichs kontrolliert, gleichzeitig besteht eine hohe Ausbeute des Produkts, dabei eignet sich die vorliegende Erfindung zur industriellen Großproduktion.
Ausführliche Ausführungsformen
Im Zusammenhang mit ausführlichen Ausführungsformen wird die Realisierung der vorliegenden Erfindung näher erläutert, die folgenden Ausführungsformen helfen beim Verstehen der vorliegenden Erfindung und beschränken die vorliegende Erfindung nicht.
Erste Ausführungsform:

(1) 100 g Chondroitinsulfät (Jiaxing Hengjie Biopharmaceutical Co., Ltd, EP7.0-Standard) wurden in 1000 ml Formamid gelöst, 150 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Feststoff wurden zugegeben, Erhitzen auf 50°C, Rührreaktion für 4 Stunden, dann wurden 2000 ml Aceton zum Beenden der Reaktion zugegeben, statisches Lager und Sedimentieren, Sammeln der Sedimente;
(2) Die Sedimente wurden mit 800 ml gereinigtem Wasser gelöst, der pH-Wert des Systems wurde mit einer wässrigen NaOH-Lösung mit einer Massenprozentkonzentration von 30% auf 7 ± 0,5 eingestellt, dann wurde Aceton mit 2-facher Volumenmenge zugegeben, um eine Sedimentierung zu realisieren; dann wurden die Sedimente mit 400 ml gereinigtem Wasser gelöst, dann wurde Aceton mit 2-facher Volumenmenge zugegeben, um eine Sedimentierung zu realisieren, danach wurden die Sedimente gesammelt;
(3) Die Sedimente wurden mit 800 ml gereinigtem Wasser gelöst, dann wurde eine Ionenaustauschentsalzung nacheinander mit 400 ml stark sauerem Kationaustauschharz (Shanghai Kaiping Resin Co., Ltd., Modell: 001×7) und 400 ml stark basischem Anionenaustauschharz (Shanghai Kaiping Resin Co., Ltd., Modell: 201×7) durchgeführt, dann wurde der Teil mit einem pH-Wert von niedriger als 4 gesammelt, danach wurde der pH-Wert der Sammellösung mit einer wässrigen NaOH-Lösung mit einer Massenprozentkonzentration von 30% auf 7 ± 0,2 eingestellt;
(4) Erhitzen der Sammellösung auf 40°C, durch druckverminderndes Konzentrieren wurde verbleibendes Aceton verdampft, dann wurde der pH-Wert der restlichen Flüssigkeit mit einer wässrigen NaOH-Lösung mit einer Massenprozentkonzentration von 30% auf 11,5 ± 0,2 eingestellt, Erhitzen auf 50°C und druckverminderndes Konzentrieren, bis 400 ml Konzentrat verblieben.
(5) In dem im Schritt (4) erhaltenen Konzentrat wurden 20 ml wässrige NaOH-Lösung mit einer Massenprozentkonzentration von 30% zugegeben, mit 30% NaOH wurde der pH-Wert des Systems auf 11,0 ± 0,5 eingestellt, Rühren und Entfärben bei 30°C für 1 bis 2 Stunden, mit Schwefelsäure wurde der pH-Wert des Systems auf 6,5 ± 0,5 eingestellt, durch Gefriertrocknen wurden 98 g Heparinoid erhalten, durch Berechnen anhand der Massenausbeute betrug die Gesamtausbeute 98%.

Zweite Ausführungsform:
100g Chondroitinsulfat wurden in 900 ml Formamid gelöst, 160 ml rauchende Schwefelsäure mit einer Massenprozentkonzentration von 60% wurden langsam tropfend zugegeben, die Temperatur wurde auf 20–30°C kontrolliert, Rührreaktion für 6 Stunden, dann wurden 1800 ml Aceton zum Beenden der Reaktion zugegeben, statisches Lagern und Sedimentieren, Sammeln der Sedimente.
Die Nachbehandlung siehe die erste Ausführungsform, am Ende wurden 95 g Heparinoidprodukt durch Gefriertrocknen erhalten, dabei beträgt die gesamte Ausbeute 95%.
Dritte Ausführungsform:
100 g Chondroitinsulfat wurden in 950 ml Formamid gelöst, beim Rühren wurde Schwefeltrioxid-Gas langsam zugeführt, die Temperatur wurde auf 0–10°C kontrolliert, Wärmehaltungsreaktion für 3 Stunden, dann wurden 1900 ml Aceton zum Beenden der Reaktion zugegeben, statisches Lager und Sedimentieren, Sammeln der Sedimente; Die Nachbehandlung siehe die erste Ausführungsform, am Ende wurden 95 g Heparinoidprodukt durch Gefriertrocknen erhalten, dabei beträgt die gesamte Ausbeute 95%.
Die hauptsächlichen physikalischen und chemischen Indexe des in den Ausführungsformen 1 bis 3 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Heparinoidprodukts sind wie folgt:
Aussehen: weißes oder gelblich-weißes Pulver
pH: 6,0–7,5
Spezifische Drehung: –11,7°–14,7°
Trocknungsverlust: < 6%
Rückstand bei Zündung: 38%–48%
Elektrophorese: 1,07–1,16
Gesamtstickstoff: 1,6%–2,0%
Intrinsische Viskosität: 0,09–0,18
Organisches Sulfat: 25,8%–37,3%
Freier Schwefel: < 13%
D-Glucuronsäure: 19%–24%
Hyaluronidase: 14%–29%
Gesamtchlor: < 0,178%
Vergleichsbeispiel 1:
Mit äquimolarer Chlorsulfonsäure wurde Pyridin-Schwefeltrioxid in der ersten Ausführungsform ersetzt, mit gleichen Schritten wurden folgende Reaktionen durchgeführt, am Ende wurden 83 g Heparinoidprodukt durch Gefriertrocknung erhalten, dabei war die Ausbeute von 83% viel niedriger als die Ausbeute der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Vergleichsbeispiel 2:
Mit äquimolarem Schwefeltrioxid wurde Pyridin-Schwefeltrioxid in der ersten Ausführungsform ersetzt, und Pyridin anstelle des Formamides wurde als Lösungsmittel verwendet, mit gleichen Schritten wurden folgende Reaktionen durchgeführt, am Ende wurden 73 g Heparinoidprodukt durch Gefriertrocknung erhalten, dabei war die Ausbeute von 73% viel niedriger als die Ausbeute der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Vergleichsbeispiel 3:
Der Schritt (3) in der ersten Ausführungsform wurde weggelassen, die anderen Schritte sind gleich wie in der ersten Ausführungsform, am Ende wurden 100 g Heparinoidprodukt durch Gefriertrocknung erhalten, aber der Chlorgehalt betrug mehr als 0,178%, dadurch können die Anforderungen der physikalischen und chemischen Indexe des Produkts nicht erfüllt werden.
Der vorstehende Inhalt ist nur die ausführliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, jedoch ist der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht darauf beschränkt. Die Änderungen oder Ersatze, die durch einen Fachmann, der mit dem vorliegenden technischen Gebiet vertraut ist, innerhalb des offenbarten technischen Umfangs der vorliegenden Erfindung leicht durchzuführen sind, sollen als vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gedeckt angesehen werden. Aufgrund soll der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung durch die Ansprüche definiert werden.

Claims

Herstellungsverfahren vom Heparinoid, umfassend: Erhalten eines Heparinoids unter Verwendung des Chondroitinsulfats als Rohstoff durch Sulfonierungsreaktion; wobei die Sulfonierungsreaktion Formamid als Lösungsmittel verwendet, und wobei das verwendete Sulfonierungsmittel freies Schwefeltrioxid, rauchende Schwefelsäure oder Pyridin-Schwefeltrioxid ist.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es insbesondere folgende Schritte umfasst: (1) Lösen des Chondroitinsulfats in Formamid mit 5- bis 10-fachem Volumen, Zugeben des Sulfonierungsmittels, Rührreaktion bei einer Temperatur von 0–80°C für 3–12 Stunden, anschließendes Zugeben eines organischen Lösungsmittels, um die Reaktion zu beenden, statisches Lager und Ausfällen sowie Sammeln der Sedimente; (2) Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 10–20%W/V unter Verwendung des im Schritt (1) erhaltenen Sediments, Einstellen des pH-Werts der wässrigen Lösung auf 6–8, Zugeben eines organischen Lösungsmittels mit 2- bis 3-fachem Volumen, um die Sedimente abzuscheiden; Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 20–40%WN unter Verwendung des Sediments, Zugeben eines organischen Lösungsmittels mit 2- bis 3-fachem Volumen, um eine Sedimentierung zu realisieren, Sammeln der Sedimente; (3) Herstellen einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 10–30%WN unter Verwendung des im Schritt (2) erhaltenen Sediments, wobei ein Entsalzen durch Ionenaustausch nacheinander durch stark saures Kationaustauschharz und ein stark basisches Anionenaustauschharz durchgeführt wird, um den Teil mit dem pH-Wert von niedriger als 4 zu sammeln, und wobei anschließend der pH-Wert der Sammellösung auf 6,5–7,5 eingestellt wird; (4) Erhitzen der im Schritt (3) erhaltenen Sammellösung auf 35–45°C, druckverminderndes Konzentrieren, um das organische Lösungsmittel zu verdampfen, anschließendes Einstellen des pH-Werts auf 10,5–12 und Erhitzen auf 45–55°C, druckverminderndes Konzentrieren, um einen Teil des Wassers zu entfernen und das restliche organische Lösungsmittel abzuleiten, um das das Konzentrat zu erhalten; (5) Einstellen des pH-Werts des im Schritt (4) erhaltenen Konzentrats auf 10–12, wobei nach Entfärben durch Wasserstoffperoxid der pH-Wert des Systems auf 6–7 eingestellt wird, und wobei Heparinoid nach Gefriertrocknen erhalten wird.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das als Rohstoff verwendete Chondroitinsulfat aus Knorpelgewebe von Schweinen und Rindern, wobei das Produkt in Form von Natriumsalz existiert.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Schritt (1) bei 0–60°C liegt, wobei die Reaktionszeit 3 bis 6 Stunden beträgt.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 45–55°C liegt und die Reaktionszeit 3,5 bis 4,5 Stunden beträgt, wenn das Sulfonierungsmittel Pyridin-Schwefeltrioxid ist; wobei die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 20–30°C liegt und die Reaktionszeit 5 bis 6 Stunden beträgt, wenn das Sulfonierungsmittel rauchende Schwefelsäure ist; und wobei die Sulfonierungsreaktionstemperatur bei 0 bis 10°C liegt und die Reaktionszeit 2,5 bis 3,5 Stunden beträgt, wenn das Sulfonierungsmittel freies Schwefeltrioxi ist.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonierungsmittel Pyridin-Schwefeltrioxid ist.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel zum Beenden der Reaktion im Schritt (1) mindestens eines von Methanol, Ethanol und Aceton ist.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel zum Sedimentieren im Schritt (2) mindestens eines von Methanol, Ethanol und Aceton ist.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis des stark sauren Kationaustauschharzes und stark basischen Anionenaustauschharzes zum Chondroitinsulfat 2–6 ml/g beträgt.
Herstellungsverfahren vom Heparinoid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das stark saure Kationaustauschharz ein stark saures Styrol-Kationaustauschharz ist, wobei das stark basische Anionenaustauschharz ein stark basisches Styrol-Anionenaustauschharz ist.