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VERWANDTE ANMELDUNGEN
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Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der provisorischen U. S. Anmeldung mit der Seriennummer 61/302,984, die am 10. Februar 2010 eingereicht wurde.
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ERKLÄRUNG BEZÜGLICH FÖDERAL GEFÖRDERTER FORSCHUNG
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KEINE
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TECHNISCHES GEBIET
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Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen die Verwendung ultraschneller gepulster Laserablation zur Erzeugung stabiler Hydrokolloide von Nanopartikeln mit einem mittleren Durchmesser von 100 Nanometern oder weniger aus organischen Verbindungen.
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HINTERGRUND
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Die meisten Zucker sind in Wasser sehr gut lösbar, es können jedoch nicht alle festen organischen Verbindungen in Wasser mit einer angemessenen Löslichkeit gelöst werden. Es ist sehr wünschenswert, viele feste organische Verbindungen in Wasser zu lösen oder feste organische Verbindungen in Wasser zu dispergieren, um ein stabiles Hydrokolloid zu bilden. Es wäre sehr vorteilhaft, ein Verfahren zu schaffen, dass bei einer sehr breiten Vielzahl organischer Festkörper anwendbar wäre. Kurkumin, 1,7-bis(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dion ist ein natürlicher gelb-oranger Farbstoff, der aus den Rhizomen von Curcuma longa L. extrahiert wird und weist eine Vielzahl biologischer Aktivitäten und pharmakologischer Wirkungen auf. Nachteiligerweise ist Kurkumin nicht in Wasser löslich und dadurch ist seine effektive Bioverfügbarkeit in vielen Systemen beschränkt. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, Kurkumin in Wasser zu dispergieren, um seine Bioverfügbarkeit zu verbessern. Es wurde über ein selbstmikroemulsierendes Arzneimittelversorgungssystem berichtet, das eine Mikroemulsion aus Kurkumin mit Ölen und Oberflächen-benetzenden Mitteln aufweist, um die Löslichkeit von Kurkumin in Wasser zu verbessern.
Jing Cui, Bo Yu, Yu Zhao, Weiwei Zhu, Houli Li, Hongxiang Lou, Guangxi Zhai, „Enhancement of Oral Absorption of Curcumin by Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems", International Journal of Pharmaceutics Vol. 371, 148–155, 2009. Es wurde über einen Kurkumin-Phospholipid-Komplex berichtet, der sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die Bildung von Metaboliten verglichen mit unformuliertem Kurkumin deutlich erhöht.
T. H. Marczylo, R. D. Verschoyle, D. N. Cooke, P. Morazzoni, W. P. Steward, A. J. Gescher, „Comparison of Systemic Availability of Curcumin with that of Curcumin formulated with Phosphatidylchloline", Cancer Chemother. Pharmacol. Vol. 60, 171–177, 2007. Über ein polymerisches Nanopartikel-gekapseltes Kurkumin, mit Spitznamen ”Nanokurkumin” wurde als eine neue Strategie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Kurkumin berichtet.
S. Bisht, G. Feldmann, S. Soni, R. Ravi, C. Karikar, A. Maitra und A. Maitra, „Polymeric Nanoparticle-Encapsulated Curcumin („Nanocurcumin"): A Novel Strategy for Human Cancer Therapy", Journal of Nanobiotechnology, Vol. 5:3, 2007. Alle diese Verfahren umfassen das Verwenden anderer chemischer Verbindungen zusätzlich zur gewünschten organischen Verbindung, in diesen Referenzen Kurkumin, um einen Komplex mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit und Löslichkeit in Wasser zu bilden.
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Die gepulste Laserablation von Metall- oder Metall-Legierungszielen in Flüssigkeiten ist eines der physikalischen Verfahren, die verwendet werden, um Metall- und Metalllegierungs-Nanopartikel herzustellen. Bei diesem Prozess wird ein gepulster Laserstrahl auf die Oberfläche eines Ziels fokussiert, das in eine Flüssigkeit untergetaucht ist. Das ablatierte Material re-nukliert in der Flüssigkeit und bildet Nanopartikel. In den vergangenen Jahren wurde über die Anwendung von Ablationstechniken mit gepulstem Laser auf sehr kleine Volumina organischer Nanopartikelzubereitungen berichtet, in welchen organische mikrokristalline Pulver, die in einem schwachen Lösungsmittel gelöst waren, mit intensiven Laserpulsen bestrahlt werden, die eine Fragmentierung der Ausgangskristalle induzieren. Siehe beispielsweise
Yoshiaki Tamaki, Tsuyoshi Asahi und Hiroshi Masuhara, „Tailoring Nanoparticles of Aromatic and Dye Molecules by Excimer Laser Irradiation", Applied Surface Science, Vol. 168, 85–88, 2000;
Teruki Sugiyama, Tsuyoshi Asahi und Hiroshi Masuhar, "Formation of 10 nm-sized Oxo(phtalocyaninato)vanadium(IV) Particles by Femtosecond Laser Ablation in Water", Chemistry Letters Vol. 33, No. 6, 724, 2004; und
T. Asahi, T. Sugiyama und H. Masuhara, "Laser Fabrication and Spectroscopy of Organic Nanoparticles", Accounts of Chemical Research, Vol. 41, No. 12, 2008. Ein schwaches Lösungsmittel ist eine Flüssigkeit, in der ein organisches Zielmaterial eine geringe bis zu keiner Löslichkeit aufweist. Nachdem die opake Suspension aus organischen mikrokristallinen Pulvern in ausreichendem Umfang dem Laserstrahl ausgesetzt war, wird sie in eine transparente kolloidale Suspension umgewandelt. Es scheint, dass dieser Laserablationsansatz organische mikrokristalline Pulver direkt in stabile nanokolloidale Suspensionen ohne Additive und Chemikalien umwandelt. Alle bis zum heutigen Tag berichteten Ergebnisse wurden in einer Küvette mit einem Gesamtvolumen von 3 Milliliter ausgeführt und eine Skalierung von diesem kleinen Volumen zu einer Massenproduktion organischer Nanopartikel mit diesem Laserablationsansatz erweist sich als schwierig. Offensichtlich kann für die gepulste Laserablation einer organischen mikrokristallinen Pulversuspension in einer kleinen Küvette mit festen Volumen keine konstante Effizienz einer Erzeugung organischer Nanopartikel aufgrund der abnehmenden Menge an mikrokristallinem Pulver, das während des Ablationsprozesses verfügbar ist, beibehalten werden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von mehreren anderen Gruppen berichtet, siehe beispielsweise
I. Elaboudi, S. Lazare, C. Belin, D. Talaga und C. Labrugère, „From Polymer Films to Organic Nanoparticles Suspensions by Means of Excimer Laser Ablation in Water", Appl. Phys. A. Vol. 93, 827–831, 2008 und
R. Yasukuni, M. Sliwa, J. Hofkens, F. C. De Schryver, A. Herrmann, K. Mullen und T. Asahi, „Size-Dependent Optical Properties of Dendronized Perylenediimide Nanoparticle Prepared by Laser Ablation in Water", Japanese Journal of Applied Physics, Vol. 48, 065002, 2009.
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Es ist wünschenswert ein Verfahren zur Bildung von Nanopartikeln aus organischen Verbindungen zu entwickeln, die in Wasser und anderen Flüssigkeiten schlecht löslich sind, um ihre Bioverfügbarkeit und Nützlichkeit in biologischen Systemen zu erhöhen. Zusätzlich wäre es nützlich, ein Produktionsverfahren für organische Nanopartikel zu entwickeln, mit dem eine Koagulation vermieden, jegliches Erfordernis für ein stabilisierendes Agens eliminiert werden kann und das einen raschen Durchsatz und eine Skalierbarkeit auf Massenproduktionsebenen gewährleistet.
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ABRISS DER ERFINDUNG
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Mit allgemeinen Worten wird durch diese Erfindung ein Verfahren und ein System zur Herstellung von chemisch reinen und stabilen kolloiden Suspensionen von Nanopartikeln aus organischen Verbindungen unter Verwendung von Laserablation bereitgestellt. Das Verfahren weist die Schritte eines Erzeugens eines ultraschnell gepulsten Laserstrahls mit hoher Wiederholungsrate, eines Bereitstellens eines organischen Verbundziels und eines Bestrahlens des organischen Verbundziels mit dem gepulsten Laserstrahl, wobei das Ziel in einer Flüssigkeit positioniert wird, die im Wesentlichen transparent bei einer Wellenlänge des gepulsten Laserstrahls ist, wobei die Strahlung eine Nanopartikelsuspension des Ziels in der Flüssigkeit durch Ablation erzeugt, und eines Herstellens von einem oder beidem von einem Fluss der Flüssigkeit relativ zu einer Oberfläche des Ziels und einer relativen Bewegung zwischen dem gepulsten Laserstrahl und dem Ziel auf. Das Verfahren und das System sind höchst effizient und sind für hohe Produktionsraten organischer Nanopartikelkolloid-Suspensionen geeignet. Die kolloiden Suspensionen sind bei 25°C für zumindest eine Woche ohne stabilisierende Agenzien stabil. In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke „Nanopartikel” oder „Nanopartikel” (Plural) mit Bezug zu Partikeln, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, Partikel mit einem mittleren Durchmesser von 100 Nanometern oder weniger. Ein schwaches Lösemittel ist definiert als eine Flüssigkeit, in der das organische Zielmaterial eine sehr geringe Löslichkeit, wenn überhaupt, aufweist.
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Diese und andere Merkmale und Vorteile dieser Erfindung ergeben sich dem Fachmann aus der detaillierten Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform. Die Zeichnungen, die die detaillierte Beschreibung begleiten sind nachfolgend beschrieben.
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KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt schematisch ein laserbasiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung;
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2 zeigt schematisch ein alternatives laserbasiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung;
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3 zeigt schematisch ein laserbasiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung durch Ablatieren einer Seitenoberfläche eines zylindrischen Ziels;
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4 ist ein Plot einer Absorption gegenüber der Wellenlänge einer Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloid-Dispersion;
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5 zeigt die Absorptionsspektren einer Lösung eines reinen Kurkuminpulvers, das in Methanol gelöst ist, und die Spektren eines Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloids, das gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereitet wurde und mit Methanol gemischt ist;
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6 ist ein Transmissionselektronenmikroskop(TEM)-Bild einer getrockneten Probe eines Tropfens eines Kurkamin-Nanopartikel-Hydrokolloids, das gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereitet wurde, auf einem TEM Abtastgitter;
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7A ist ein Massenspektrum einer Probe reinen Kurkuminpulvers und 7B ist ein Massenspektrum einer Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloid-Probe, die gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereitet wurde; und
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8 ist ein Plot der Effizienz der Nanopartikelproduktion gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber der Laserwiederholungsrate.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung ist auf ein Lasersystem zur Erzeugung stabiler Nanopartikelkolloid-Suspensionen aus organischen Materialien unter Verwendung eines Ablationsprozesses mit einem ultraschnell gepulsten Laser gerichtet.
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1 zeigt schematisch ein laserbasiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung. Bei einer Ausführungsform wird ein Laserstrahl 1 von einer ultraschnellen Pulsquelle empfangen, die nicht gezeigt ist, und durch eine Linse 2 fokussiert. Die Quelle des Laserstrahls 1 kann jede beliebige geeignete ultraschnell gepulste Laserquelle sein, die dazu geeignet ist, eine Pulsdauer, Wiederholungsrate und/oder einen Leistungspegel zu liefern, wie nachfolgend erläutert wird. Der fokussierte Laserstrahl 1 geht dann von der Linse 2 zu einem Führungsmechanismus 3 zur Steuerung der Bewegung des Laserstrahls 1. Der Führungsmechanismus 3 kann ein beliebiger im Stand der Technik bekannter sein, wie beispielsweise Piezo-Spiegel, akusto-optische Deflektoren, rotierende Polygone, vibrierende Spiegel und Prismen. Vorzugsweise ist der Führungsmechanismus 3 ein vibrierender Spiegel, um eine gesteuerte und schnelle Bewegung des fokussierten Laserstrahls 1 zu ermöglichen. Der Führungsmechanismus 3 richtet den fokussierten Laserstrahl 1 auf ein Ziel 4. Bei einer Ausführungsform ist das Ziel 4 ein komprimiertes Pellet einer organischen Verbindung, die in Nanopartikel umgewandelt wird. Das komprimierte Pellet kann aus einer Vielzahl von Pulverquellen des organischen Materials gebildet sein. Es ist bevorzugt mit einer pulverisierten Quelle der organischen Verbindung zu beginnen, die eine vorteilhafte Partikelgröße von Submikrometer bis Millimeter (mm) abhängig von der Weichheit des Ausgangspulvers, vorzugsweise von Submikrometer bis Submillimeter aufweist. Das pulverisierte Ursprungsmaterial kann dann unter Verwendung einer Form und von Druck in ein Pellet komprimiert werden. Die verwendeten Drücke hängen vom Ausgangsmaterial ab, jedoch muss das Ziel-4-Pellet sich selbsterhaltend sein und dazu geeignet, die Integrität in einem Behälter 7 bei einem Fluss einer Flüssigkeit 5, wie nachfolgend beschrieben wird, beizubehalten. Die Größe des komprimierten Ziels 4 ist größer als 1 mm in zumindest einer Dimension. Alternativ kann das Ziel 4 eine andere Quelle eines organischen Verbundmaterials sein, wie beispielsweise ein Film der organischen Verbindung, der auf ein Substrat abgeschieden wurde; ein Volumenmaterial einer organischen Verbindung mit zumindest einer Dimension, die größer ist als 5 mm, ein Strom der organischen Volumenverbindung, die aus einer Düse in die Flüssigkeit 5 ausgestoßen wurde; oder eine Paste der organischen Volumenverbindung, die in die Flüssigkeit 5 eingeführt wurde. Beliebige davon können als Ziel-4-Material in der vorliegenden Erfindung dienen. Zumindest ein Teil des Ziels 4 ist in Kontakt mit der Flüssigkeit 5, vorzugsweise ist das Ziel 4 bei einem Abstand von mehreren Millimeter bis zu vorzugsweise weniger als 1 cm unter der Oberfläche einer Flüssigkeit 5 untergetaucht. Vorzugsweise ist das Ziel 4 in einem Behälter 7 mit einem entfernbaren Glasfenster 6 auf dem Behälter 7 positioniert. Eine Dichtung des O-Ring-Typs ist zwischen dem Glasfenster 6 und der Oberseite des Behälters 7 angeordnet, um zu verhindern, dass Flüssigkeit 5 aus dem Behälter 7 entweicht. Der Behälter 7 weist einen Einlass 12 und einen Auslass 14 auf, so dass die Flüssigkeit 5 über das Ziel 4 geführt werden kann und so dass sie zurück zirkuliert werden kann. Der Behälter 7 ist optional auf einem beweglichen Tisch 9 angeordnet, der eine translatorische Bewegung des Behälters 7 und Bewegung der Flüssigkeit 5 erzeugen kann. Der Strom der Flüssigkeit 5 wird dazu verwendet, erzeugte Nanopartikel 10 aus dem Behälter 7 zu tragen, um an anderer Stelle gesammelt zu werden. Der Fluss der Flüssigkeit 5 über das Ziel 4 kühlt auch das Laser-Fokusvolumen. Die Strömungsrate und das Volumen der Flüssigkeit 5 sollten ausreichend sein, um die Lücke zwischen dem Ziel 4 und dem Glasfenster 6 zu füllen, wie gezeigt ist. Zusätzlich muss sie/es ausreichend sein, um zu verhindern, dass jegliche Gasblasen, die während der Laserablation erzeugt werden, auf dem Glasfenster 6 bleiben. Die Flüssigkeit 5 kann jede beliebige Flüssigkeit sein, die weitgehend transparent für die Wellenlänge des Laserstrahls 1 ist und die vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für das Zielmaterial 4 ist. Bei einer Ausführungsform ist die Flüssigkeit 5 entionisiertes Wasser, vorzugsweise mit einem Widerstand von mehr als 0,05 MOhm·cm und vorzugsweise von mehr als 1 MOhm·cm.
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Der ultraschnelle gepulste Laserstrahl 1 weist vorzugsweise eine Pulsdauer von 400 Pikosekunden oder weniger, vorzugsweise von zwischen ungefähr 10 Femtosekunden und 500 Pikosekunden, bevorzugter von zwischen 10 Femtosekunden und 200 Pikosekunden und besonders bevorzugt zwischen 100 Femtosekunden und 10 Pikosekunden auf. Die Pulswiederholungsrate liegt vorzugsweise zwischen 1 Hz und 100 MHz, bevorzugter zwischen 10 kHz und 10 MHz und besonders bevorzugt zwischen 100 kHz und 5 MHz. Eine bevorzugte Wellenlänge ist ungefähr 1045 Nanometer, jedoch kann jede geeignete Wellenlänge zwischen ungefähr 400 Nanometer und 4000 Nanometer verwendet werden. Bei einer Wellenlänge von 1450 Nanometern weist eine Wasserschicht mit einer Dicke von wenigen Millimeter über dem Ziel 4 eine bei dieser Wellenlänge vernachlässigbare Absorption auf. Vorzugweise hat der Laserstrahl 1 eine Pulsenergie im Bereich zwischen ungefähr 1 Nanojoule und 10 Millijoule, bevorzugter im Bereich zwischen 100 Nanojoule und 10 Mikrojoule, zur Erzeugung von Nanopartikeln 10. Vorzugsweise hat der Laserstrahl 1 eine Laserfluenz am Brennpunkt auf der Oberfläche des Ziels 4 im Bereich zwischen 100 Mikrojoule/cm2 und 100 Joule/cm2, bevorzugter zwischen 10 Millijoule/cm2 und 5 Joule/cm2.
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Bei einer Ausführungsform ist der Führungsmechanismus 3 ein vibrierender Spiegel 3, der für ein schnelles Raster oder eine andere Bewegung des Laserstrahls 1 auf der Oberfläche des Ziels 4 konfiguriert ist. Die Vibrationsfrequenz des Spiegels 3 ist vorzugsweise 10 Hz oder mehr und sie hat vorzugsweise eine Winkelamplitude von 0,1 mrad oder mehr und bevorzugter von 1,0 mrad oder mehr, so dass eine Rastergeschwindigkeit auf der Oberfläche des Ziels 4 0,01 Meter pro Sekunde oder mehr und besonders bevorzugt 0,1 Meter pro Sekunde oder mehr ist. Ein derartiger Spiegel 3 kann ein Piezoangetriebener Spiegel, ein Galvanometer-Spiegel oder jede andere geeignete Vorrichtung zur Bewegung des Laserstrahls 1 sein.
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Bei einer Ausführungsform wird der Fluss der Flüssigkeit 5 durch den Behälter 7 durch ein Zirkulationssystem ausgeführt, wobei eine Strömungsgeschwindigkeit vorzugsweise 1,0 Milliliter pro Sekunde oder mehr und besonders bevorzugt 10.0 Milliliter pro Sekunde oder mehr aufweist. Der Fluss der Flüssigkeit 5 ist notwendig, um die erzeugten Nanopartikel 10 in der Flüssigkeit 5 gleichmäßig zu verteilen und um sie aus dem Behälter 7 zu entfernen. Es wird bevorzugt, ein ausreichendes Volumen der Flüssigkeit 5 beizubehalten, um jegliche Fluktuationen der Dicke der Flüssigkeit 5 über dem Ziel 4 zu vermeiden. Wenn die Dicke der Flüssigkeit 5 variiert, kann sie die Eigenschaften des optischen Weges des Laserstrahls 1 ändern und eine breitere Verteilung von Größen der erzeugten Nanopartikel 10 verursachen. Das optische Fenster 6 über der strömenden Flüssigkeit 5 hilft dabei eine konstante Dicke der Flüssigkeit 5 über dem Ziel 4 beizubehalten. Wenn ein Zirkulationssystem nicht verfügbar ist, kann das Einbringen einer lateralen Vibrationsbewegung auf dem Bewegungstisch 9, beispielsweise senkrecht zum Laserstrahl 1, wie in 1 gezeigt ist, auch bewirken, dass die Flüssigkeit 5 lokal über den Ablationspunkt fließt. Der Bewegungstisch 9 weist vorzugsweise eine Vibrationsfrequenz von mehreren Hz und eine Amplitude von mehreren Millimetern auf. Eine Schüttelvorrichtung kann ebenfalls dazu verwendet werden, um die Flüssigkeit 5 zu zirkulieren, wobei die zirkulare Bewegung der Schüttelvorrichtung bewirkt, dass die Flüssigkeit 5 im Behälter 7 auch eine zirkulare Bewegung aufweist, so dass sich die organischen Nanopartikel 10 gleichmäßig in der Flüssigkeit 5 verteilen können. Bei beiden dieser zwei Verfahren zum Zirkulieren der Flüssigkeit ist das Glasfenster 6 nicht notwendig. Jedoch bringt die Verwendung eines solchen eine Ungleichförmigkeit in die Dicke der Flüssigkeit 5 über dem Ziel 4 ein und verursacht eine breitere Größenverteilung der Nanopartikel 10.
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Gemäß der Erfindung werden ein System und ein Verfahren zur Bildung stabiler und chemisch reiner Nanopartikel-Kolloidsuspensionen aus organischen Verbindungen bereitgestellt. Mit stabil ist gemeint, dass das Hydrokolloid, falls es in Wasser hergestellt wird, oder die kolloidale Suspension, falls sie in einer anderen Flüssigkeit hergestellt wird, ohne Aggregation der Partikel nach einer Lagerung bei 25°C für zumindest 7 Tage und bevorzugter für zumindest 2 Monate unter diesen Bedingungen stabil ist. Mit chemisch rein ist gemeint, dass die kolloidale Suspension lediglich aus den organischen Materialien gebildet ist, die im Ziel 4 und in der Flüssigkeit 5 vorgefunden werden, von welchem die Kolloid-Suspension abgeleitet ist. Es besteht keine Notwendigkeit für hinzugefügte Stabilisierungsagenzien oder Oberflächen-aktive Agenzien, um das Kolloid in einem stabilen Zustand zu halten. Die gegenwärtigen Erfinder haben entdeckt, dass durch die richtige Steuerung der Laserparameter einschließlich der Pulsdauer, Pulsenergie, Pulswiederholungsrate und Bewegung des Laserstrahls 1 über dem Ziel 4 derartige stabile Nanopartikel-Kolloidsuspensionen produziert werden können. Sowohl die Bewegungsrate des Laserstrahls 1 als auch die Strömungsrate der Flüssigkeit 5 können dazu verwendet werden, um den Prozess durch Steuerung der Wärmeakkumulation zu unterstützen, die aus den bevorzugten hohen Pulswiederholungsraten abgeleitet ist, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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In der vorliegenden Erfindung werden ultrakurze Pulsbreiten bereitgestellt. Es wird bevorzugt, dass die Pulsbreite oder Pulsdauer im Bereich zwischen 10 Femtosekunden und 200 Pikosekunden liegt und bevorzugter zwischen 100 Femtosekunden und 10 Pikosekunden. Es wird angenommen, dass diese Pulse kurzer Dauer die Ablationseffizienz aufgrund einer sehr hohen Spitzenleistung und einer kleinen von der Wärme beeinflussten Zone am Ablationsort verstärken.
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In früheren Studien zur Laserablation zur Herstellung von Nanopartikeln aus Metall und Metalloxiden wurde festgestellt, dass eine niedrige Pulsenergie, insbesondere eine niedrige Laserfluenz an oder in der Nähe der Ablationsschwelle zur Erzeugung von Nanopartikeln aus diesen anorganischen Zielmaterialien bevorzugt wird. Siehe beispielsweise
B. Liu, Z. D. Hu, Y. Che, „Ultrafast Sources: Ultrafast Lasers Produce Nanoparticles", Laser Focus World, Vol. 43, 74 (2007) und
B. Liu, Z. D. Hu, Y. Che, Y. B. Chen, X. Q. Pan, „Nanoparticle Generation in Ultrafast Pulsed Laser Ablation of Nickel", Applied Physics Letters, Vol. 90, 044103 (2007). In diesen Studien über Metallsubstrate wurde festgestellt, dass das ablatierte Material vornehmlich in der Form von Nanopartikeln mit einer geringen Größenverteilung bestand. Eine U.S.-Patentanmeldung mit der Seriennummer 11/712,924, die am 2. März 2007 eingereicht wurde und am 10. Januar 2008 als
U.S.-Veröffentlichung mit der Nr. 2008/0006524 veröffentlicht wurde, lehrt ebenfalls ein Verfahren zur Erzeugung von Nanopartikeln aus Metallen und Metalloxiden in einem Vakuum und bei umgebendem Gas und Abscheidung dieser auf ein Substrat. Von den Erfindern wurde herausgefunden, dass eine niedrige Pulsenergie in der Nähe der Ablationsschwelle zur Bildung organischer Nanopartikel-Kolloide ebenfalls bevorzugt wird. Für die vorliegende Erfindung wird bevorzugt, dass die Pulse eine Pulsenergie zwischen 1 Nanojoule und 10 Millijoule, bevorzugter zwischen 100 Nanojoule und 10 Mikrojoule aufweisen.
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Die gegenwärtigen Erfinder haben entdeckt, dass eine hohe Pulswiederholungsrate zur Erzeugung von Nanopartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung aus organischem Ursprungsmaterial sehr vorteilhaft ist. Eine bevorzugte Pulswiederholungsrate liegt im Bereich zwischen 1 Hz und 100 MHz, bevorzugter im Bereich zwischen 10 kHz und 10 MHz und besonders bevorzugt zwischen 100 kHz und 5 MHz. Diese hohen Wiederholungsraten sind aus zumindest drei Gründen vorteilhaft. Erstens erzeugen diese Raten einen Mehrfachpulseffekt bei der gepulsten Laserablation mit hoher Wiederholungsrate. Bei einer Wiederholungsrate von 100 kHz oder mehr beträgt die Pulstrennung beispielsweise 10 Mikrosekunden oder weniger. Diese Zeitperiode ist kurz genug, dass das ablatierte Material mehrere Laserpulse erhält und hoch geladen wird, bevor es vom Fokus-Volumen des Lasers wegdriftet. Die Erfinder entdeckten, dass aufgrund dieses Ladens stabile Nanopartikel-Kolloide bei derartigen hohen Wiederholungsraten ohne ein Hinzufügen zusätzlicher stabilisierender chemischer Agenzien hergestellt werden können. Zweitens kann, wenn der Ablationsprozess mehrere Pulse des ablatierten Materials aufweist, eine Fragmentierung von anfangs größeren Partikeln auftreten, was zu einer Endgrößenverteilung führt, bei der Nanopartikel vorherrschen. Schließlich führt die hohe Wiederholungsrate zu einer hohen Produktionsrate von Nanopartikeln.
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Die Erfinder haben ebenfalls entdeckt, dass ein schnelles Rastern des Laserstrahls 1 während des Ablationsprozesses in Verbindung mit der hohen Wiederholungsrate vorteilhaft ist, um Nanopartikel aus organischen Quellen zu erzeugen. Eine bevorzugte Rasterrate beträgt 0,01 Meter pro Sekunde oder mehr und bevorzugter beträgt die Rasterrate 0,1 Meter pro Sekunde oder mehr. Ohne ein derartiges schnelles Raster des Laserstrahls 1 wird der Strahl aus Nanopartikeln 10, der durch die führenden Laserpulse erzeugt wird, gegebenenfalls die nachfolgenden Laserpulse durch Streuung und Absorption des Laserstrahls 1 blockieren. Noch bedeutender ist, dass die akkumulierte Erwärmung der Flüssigkeit 5 aufgrund der hohen Wiederholungsrate eine Koagulation der Nanopartikel 10 induzieren kann.
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Zusätzlich zu den oben beschriebenen Laserparametern haben die Erfinder herausgefunden, dass die Bewegung der Flüssigkeit 5 auch bei der Bildung stabiler Nanopartikel-Kolloide nützlich ist. Dies rührt primär daher, dass eine dispergierte kolloide Suspension von Nanopartikeln 10 in einer Flüssigkeit 5, wie beispielsweise Wasser, im Wesentlichen in einem metastabilen Zustand ist, d. h. einem kinetisch stabilen Zustand und nicht in einem thermodynamisch stabilen Zustand. Der Strom der Flüssigkeit 5 während der Produktion trägt dazu bei, die thermische Bewegung eines Nanopartikels 10 zu reduzieren, wodurch die kinetische Barriere zur Koagulation überwunden werden kann. Vorzugsweise beträgt die Strömungsrate der Flüssigkeit 5 1 Milliliter pro Sekunde oder mehr, bevorzugter 10 Milliliter pro Sekunde oder mehr. Ein schnelles Raster des Laserstrahls 1 ist bei der Reduzierung der thermischen Bewegung eines Nanopartikels 10 ebenfalls vorteilhaft.
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2 zeigt schematisch ein alternatives Laser-basiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung. Bei dieser Ausführungsform wird der Laserstrahl 1 von einer ultraschnellen Pulsquelle empfangen, die nicht gezeigt ist, und durch die Linse 2 fokussiert. Die Quelle des Laserstrahls 1 kann jede geeignete gepulste Laserquelle sein, die geeignet ist, eine Pulsdauer, Wiederholungsrate und/oder ein Leistungsniveau zu bieten, wie es oben erläutert wurde. Der fokussierte Laserstrahl 1 geht dann von der Linse 2 zum Führungsmechanismus 3 zur Steuerung der Bewegung des Laserstrahls 1. Der Führungsmechanismus 3 kann jeder beliebiger im Stand der Technik bekannte sein, einschließlich von beispielsweise Piezo-Spiegeln, akusto-optischen Deflektoren, rotierenden Polygonen, vibrierenden Spiegeln und Prismen. Vorzugsweise ist der Führungsmechanismus 3 ein vibrierender Spiegel 3, um eine kontrollierte und schnelle Bewegung des fokussierten Laserstrahls 1 zu ermöglichen. Der Führungsmechanismus 3 richtet den fokussierten Laserstrahl 1 auf das Ziel 4. Vorzugsweise ist das Ziel 4 ein komprimiertes Pellet der organischen Verbindung, die in Nanopartikel umgewandelt wird. Das komprimierte Pellet kann aus einer Vielzahl von Pulverquellen des organischen Materials gebildet sein. Das pulverisierte Quellenmaterial wird dann in ein Pellet unter Verwendung einer Form und von Druck komprimiert. Der Boden des Behälters 7 dient als ein Glasfenster 6, um zu ermöglichen, dass der fokussierte Laserstrahl hindurchgeht, um das organische Verbundziel 4 zu ablatieren. Das Ziel kann in der Flüssigkeit 5 untergetaucht sein oder der Boden des Ziels 4 kann gerade eine obere Oberfläche der Flüssigkeit 5 berühren. Der Abstand zwischen dem Boden des Ziels 4 und dem Glasfenster 6 kann im Bereich zwischen mehreren Millimeter und vorzugsweise weniger als 1 Zentimeter liegen. Der Behälter 7 weist den Einlass 10 und den Auslass 14 auf, so dass die Flüssigkeit 5 über das Ziel 4 geführt und sie zurückzirkuliert werden kann. Der Fluss der Flüssigkeit 5 wird dazu verwendet, um die erzeugten Nanopartikel 10 aus dem Behälter 7 zu tragen, so dass sie an anderer Stelle gesammelt werden können. Der Strom der Flüssigkeit 5 über das Ziel kühlt auch das Laser-Fokusvolumen. Die Flüssigkeit 5 kann jede beliebige Flüssigkeit sein, die weitgehend transparent für die Wellenlänge des Laserstrahls 1 und vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für das Zielmaterial 4 ist. Bei einer Ausführungsform kann das Ziel 4 auf einem Rotiermechanismus montiert sein und sich während der Ablation mit einer Drehgeschwindigkeit zwischen mehreren Umdrehungen pro Minute und bis zu mehreren Hundert Umdrehungen pro Minute drehen, wie durch den Pfeil in der Figur gezeigt ist. Wenn sich das Ziel 4 dreht, wird durch das Drehen ein Teil der Flüssigkeit, die als die hydrodynamische Grenzschicht beschrieben wird, mitgezogen. Die Flüssigkeit fließt senkrecht zum Ziel 4 vom Boden aufwärts, um die Grenzschicht zu ersetzen. In Summe sind die Ergebnisse ein laminarer Strom der Flüssigkeit 5 zum und über das Ziel 4 und die Verteilung der erzeugten Nanopartikel 10 in die Flüssigkeit 5. Dadurch wird auch das Verbleiben während der Laserablation erzeugter Gasblasen auf dem Ziel 4 vermieden.
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3 zeigt schematisch ein anderes alternatives Laser-basiertes System zur Erzeugung organischer Nanopartikel in einer Flüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung. Bei dieser Ausführungsform wird der Laserstrahl 1 von einer ultraschnellen Pulsquelle empfangen, die nicht gezeigt ist, und durch die Linse 2 fokussiert. Die Quelle des Laserstrahls 1 kann jede geeignete gepulste Laserquelle sein, die dazu geeignet ist, eine Pulsdauer, Wiederholungsrate und/oder einen Leistungspegel zu liefern, wie er oben erläutert wurde. Der fokussierte Laserstrahl 1 geht darin von der Linse 2 zum Führungsmechanismus 3 zur Steuerung der Bewegung des Laserstrahls 1. Der Führungsmechanismus 3 kann jeder beliebige im Stand der Technik bekannte sein, einschließlich von beispielsweise Piezo-Spiegeln, akusto-optischen Deflektoren, rotierenden Polygonen, einem vibrierenden Spiegel und Prismen. Vorzugsweise ist der Führungsmechanismus ein vibrierender Spiegel 3, um eine kontrollierte und schnelle Bewegung des fokussierten Laserstrahls 1 zu ermöglichen. Der Führungsmechanismus 3 richtet den fokussierten Laserstrahl 1 auf das Ziel 4. Vorzugsweise ist das Ziel 4 ein komprimierter Zylinder der organischen Verbindung, die in Nanopartikel umgewandelt wird. Der komprimierte Zylinder kann aus einer Vielzahl von Pulverquellen des organischen Materials gebildet sein. Das pulverisierte Quellenmaterial wird dann unter Verwendung einer Form und vom Druck in einem Zylinder komprimiert. Der Boden des Behälters 7 dient als ein Glasfenster 6, um zu ermöglichen, dass der fokussierte Laserstrahl 1 durch das organische Verbundziel hindurchgeht und es ablatiert. Das Ziel 4 kann in einer Flüssigkeit 5 untergetaucht sein oder die Seitenoberfläche des Ziels 4 kann gerade die obere Oberfläche der Flüssigkeit 5 berühren. Der Abstand zwischen der Seitenoberfläche des Ziels 4 und dem Glasfenster 6 kann im Bereich zwischen mehreren Millimeter und vorzugsweise weniger als 1 Zentimeter liegen. Der Behälter 7 umfasst den Einlass 12 und den Auslass 14, so dass die Flüssigkeit 5 über das Ziel geführt und zurückzirkuliert werden kann. Der Fluss der Flüssigkeit 5 wird dazu verwendet, erzeugte Nanopartikel 10 aus dem Behälter 7 zu tragen, um sie an anderen Stellen zu sammeln. Der Fluss der Flüssigkeit 5 über das Ziel kühlt auch das Laser-Fokusvolumen. Die Flüssigkeit 5 kann jede geeignete Flüssigkeit sein, die weitgehend transparent für die Wellenlänge des Laserstrahls 1 und vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für das Zielmaterial 4 ist. Bei einer Ausführungsform wird das Ziel 4 auf einem sich drehenden Mechanismus montiert und dreht sich während der Ablation mit einer Rotationsgeschwindigkeit von mehreren Umdrehungen pro Minute bis zu mehreren Hundert Umdrehungen pro Minute, wie durch den Pfeil in der Figur gezeigt ist. Bei diesem Layout werden die Nanopartikel 10 an der Seitenoberfläche des zylindrischen organischen Verbundziels 4 anstelle von an der Endoberfläche des zylindrischen Ziels erzeugt. Da sich das Ziel 4 dreht, trägt es dazu bei, die erzeugten Nanopartikel 10 in der Flüssigkeit 5 zu verteilen und zu vermeiden, dass während der Laserablation erzeugte Gasblasen auf dem Ziel 4 bleiben.
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Bei einem ersten Experiment wurde Kurkumin-Pulver, das von Sigma Aldrich vertrieben wird, als das organische Ursprungsmaterial verwendet. Das Kurkumin-Pulver wurde zu einem Pellet aus Zielmaterial durch Komprimieren in einer Form mit einem Durchmesser von 0,5 Inch unter Verwendung von einem Druck von drei Tonnen geformt. Das Kurkumin-Pellet wurde dann gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von entionisiertem Wasser als der Flüssigkeit ablatiert. Die Strömungsrate der Flüssigkeit in dem Behälter betrug ungefähr 80 Milliliter pro Sekunde. Das Kurkumin-Pellet wurde unter Verwendung eines ultraschnellen gepulsten Lasers mit einer Wellenlänge von 1045 Nanometern unter Verwendung einer Pulsdauer von 500 Femtosekunden, einer Pulsenergie von 1 Mikrojoule, einer Leistung von 1 W und einer Pulswiederholungsrate von 1 MHz ablatiert. Die Laserbrennpunktgröße betrug ungefähr 30 Mikrometer im Durchmesser und die Fluenz wird mit ungefähr 0,14 Joule/cm2 berechnet. Die Frequenz des vibrierenden Spiegels betrug 50 Hz mit einer 4 Millimeter Spur für 0,4 Meter pro Sekunde. Die erhaltene Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloid-Suspension wies eine gelbe Farbe auf. 4 zeigt ein Absorptionsspektrum der Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloid-Suspension, die durch einen Absorptionspeak, der um etwa 420 Nanometer zentriert ist, repräsentiert ist. Das Hydrokolloid enthält einige große Partikel, wie anhand der Spreizung des Peaks und der Hintergrundabsorption der Kurve erkennbar ist. Die y-Achse ist die Absorption und die x-Achse ist die Wellenlänge. Da sich Kurkumin in Wasser nicht löst, gibt es kein Spektrum von Kurkumin in Wasser, das als Referenz zum Vergleich mit den hydrokolloiden Kurkumin-Nanopartikeln verwendet werden kann.
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Kurkumin ist in Methanol lösbar, so dass das Ausgangskurkumin-Pulver in Methanol mit einer Konzentration von 2,5 × 10–5 M gelöst wurde, um als Standard zu dienen. Zusätzlich wurden 0,1 Milliliter des gemäß der vorliegenden Erfindung präparierten Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloids mit 1,0 Milliliter Methanol gemischt. Die Mischung aus dem vorbereiteten Nanopartikel-Hydrokolloid und Methanol war eine klare Lösung mit gelber Farbe genauso wie die Lösung des in Methanol gelösten Kurkumin-Pulvers. 5 zeigt die Absorptionsspektren der Kurkumin-Methanol-Lösung. Die durchgehende Linie ist die gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereitete Hydrokolloidprobe. Die gepunktete Linie ist der Kurkumin-Standard. Wie zu erkennen ist, sind die beiden Spektren mit einem Hauptpeak bei 420 Nanometern, der das Vorhandensein von Kurkumin in der Hydrokolloidprobe anzeigt, nahezu identisch. Die Spur mit dem etwas höheren Peak bei 420 Nanometern stammt von der Hydrokolloidprobe, die gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereitet wurde. Die identische Natur der Spektren zeigt, dass eine Ablation eines Kurkumin-Pellets in Wasser unter Verwendung eines ultraschnell gepulsten Lasers mit niedriger Energie gemäß der vorliegenden Erfindung die Kurkumin-Struktur nicht zerstört und dass stattdessen Kurkumin-Nanopartikel erzeugt und in Wasser dispergiert werden, wobei eine stabile Kurkumin-Nanopartikel-Hydrokolloidsuspension gebildet wird.
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Es wurde festgestellt, dass die Ablation des Kurkumin-Pellet-Ziels in Wasser unter Verwendung höherer Pulsenergien größere Partikel erzeugte und dass diese größeren Partikel dazu neigten, aus der Hydrokolloidsuspension auszufällen. Somit wächst die Anzahl größerer Partikel mit steigender Pulsenergie an. Diese größeren Partikel können einfach von der Hydrokolloidsuspension entweder durch Filtern oder zentrifugale Trennung bei 2000 Upm für 3 bis 5 Minuten getrennt werden. Die Verwendung von Filterpapier ermöglicht es die großen Kurkumin-Aggregate zurückzuhalten, um sie vom Kurkumin-Hydrokolloid zu trennen. Das Filterpapier wird dann mit Methanol gewaschen, um die zurückgehaltenen Aggregate zu lösen. Beispielsweise kann Fisher P8 Papier mit einer Partikelrückhaltegröße von 25 Mikrometern verwendet werden. Unter Verwendung des reinen, in Methanol gelösten Kurkumin-Pulvers kann eine Standardkurve mit einem Absorptionsvermögen bei 420 nm erzeugt werden. Dann kann der Kurkumin-Level sowohl im Nanopartikel-Hydrokolloid als auch im aus dem Filter gewaschenen Filtrat bestimmt werden. Dann kann die Effizienz der Verwendung einer Laserablation zur Erzeugung von Kurkumin-Partikeln bestimmt werden. Es wurde festgestellt, dass die Effizienz der Herstellung von Nanopartikeln mit einer Reduzierung der Laserpulsenergie anstieg. 8 zeigt die Effizienz der Erzeugung von Nanopartikeln gegenüber der Laserwiederholungsrate. Die Gesamtleistung des Lasers war bei 1 Watt fixiert. Daher zeigt ein Anstieg der Wiederholungsrate eine Abnahme der Pulsenergie. Die Effizienz wurde aus der Menge der Nanopartikel in der Kolloidlösung und der Menge der auf dem Filterpapier zurückgehaltenen Partikel als Prozentsatz der Gesamtsumme berechnet. Die Mengen in jedem dieser wurden aus dem Absorptionsvermögen bei 420 Nanometern von UV-Vis Absorptionskurven für Kolloid/MeOH und mit Filterpapier zurückgehaltene Partikel, die in Methanol gelöst waren, wie oben beschrieben wurde, bestimmt. Wenn die Laserpulsenergie zu stark erniedrigt wird, ist die Produktionsrate zu langsam. Es ist möglich einen Teil der niedrigen Produktionsrate bei niedrigen Pulsenergien durch Erhöhen der Wiederholungsrate zu kompensieren.
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6 ist ein Transmissionselektronenmikroskop-(TEM)-Bild von Kurkumin-Nanopartikeln, die aus einem Pellet aus Kurkumin in entionisiertem Wasser gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt wurden. Die mittlere Leistung des verwendeten Lasers betrug 0,9 W mit einer Wiederholungsrate von 100 kHz, einer Pulsenergie von 9 Mikrojoule, einer Wellenlänge von 1045 Nanometern und einer Pulsdauer von 500 Femtosekunden. Der Laserstrahl hatte einen Brennpunkt mit einem Durchmesser von 50 Mikrometern und die Rasterrate war wie oben beschrieben. Die erzeugte Nanopartikel-Hydrokolloidsuspension wurde durch Fisher Scientific P8 Filterpapier gefiltert, das eine Rückhaltegröße von 25 Mikrometern aufweist. Ein Tropfen des Filtrats wurde auf ein TEM-Samplingnetz übertragen und getrocknet. Obwohl die Kurkumin-Nanopartikel während des Trocknungsprozesses aggregieren, sind die ursprünglichen Nanopartikel dennoch erkennbar und es ist zu erkennen, dass die meisten eine Größe von weniger als 100 Nanometern aufweisen.
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7A ist das Massenspektrum (MS) eines reinen Kurkumin-Ausgangspulvers und 7B ist das MS einer gemäß der vorliegenden Erfindung vorbereiteten Kurkumin-Hydrokolloidprobe. Die Kurkumin-Hydrokolloidprobe wurde unter Verwendung einer ultraschnellen Laserablation gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Behälter mit den folgenden Laserparametern vorbereitet: 1 Watt an Leistung, Wiederholungsrate von 1 MHz, Wellenlänge von 1045 Nanometern, Pulsdauer von 500 Femtosekunden und dieselbe Rasterrate, wie oben beschrieben. Die Flüssigkeit war entionisiertes Wasser. Es wird beobachtet, dass die intensivsten Peaks in beiden MS Tracings bei einer Masse von 391 sowohl für Standard-Kurkumin als auch für die Hydrokolloidprobe liegen, was anzeigt, dass die Kurkumin-Moleküle während der Laserablation gemäß der vorliegenden Erfindung unverändert sind. Der Hauptpeak bei einer Masse von 391 kann dem Komplex aus Kurkumin, Masse 368 und Natrium, Masse 23 zugeordnet werden. Das Ausgangs-Kurkumin-Pulver wurde unter Verwendung der Energie-Dispersiven-Spektroskopie überprüft und ein Vorhandensein von Natrium im Kurkumin-Pulver wurde nicht festgestellt. Das zeigt an, dass das Natrium in beide Proben während des MS Prozesses eingeführt wurde. Trotz des Auftretens von Natrium im Massenspektrum sowohl bei Standardkurkumin als auch der Hydrokolloidprobe ändert dies nichts an der Tatsache, dass die Laserablation des Kurkumin-Pellets in Wasser zur Bildung des Nanopartikel-Hydrokolloids die molekulare Struktur des Kurkumins nicht zerstört hat.
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Während die vorliegende Erfindung unter Verwendung von Kurkumin als organisches Zielmaterial und von entionisiertem Wasser als der Flüssigkeit veranschaulicht wurde, ist sie wesentlich breiter anwendbar. Jedes beliebige andere Material, das zu einem Zielpellet geformt werden kann, könnte als das Zielmaterial verwendet werden. Alternativ kann das Ziel eine andere Quelle aus dem organischen Verbundmaterial sein, wie oben erläutert, wie beispielsweise: ein Film der organischen Verbindung, der auf einem Substrat abgeschieden wurde, ein Volumenmaterial einer organischen Verbindung mit zumindest einer Abmessung, die größer als 5 mm ist, ein Strom der organischen Volumenverbindung, der aus einer Düse in die Flüssigkeit ausgestoßen wurde; oder eine Paste der organischen Volumenverbindung, die in die Flüssigkeit eingeführt wurde. Jedes beliebige davon kann als das Zielmaterial in der vorliegenden Erfindung dienen. Zusätzlich könnten, abhängig von der gewünschten Kolloidsuspension, andere Flüssigkeiten als entionisiertes Wasser verwendet werden.
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Die vorangehende Erfindung wurde gemäß den relevanten gesetzlichen Standards beschrieben. Somit ist die Beschreibung lediglich beispielhaft und nicht beschränkend. Variationen und Modifizierungen an der offenbarten Ausführungsform sind für den Fachmann ersichtlich und fallen in den Umfang der Erfindung. Dementsprechend kann der dieser Erfindung gewährte Schutzumfang lediglich durch das Studium der folgenden Ansprüche bestimmt werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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