DE102020101164A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel die einen pharmazeutischen Wirkstoff umfassen.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bearbeiten von Partikeln, insbesondere Mikro- und Nanopartikeln, in einer Suspension. Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zum Bearbeiten solcher Partikel. Des Weiteren betrifft die Erfindung Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs.
  • Partikel mit Größen im Mikro- oder Nanometerbereich haben ein breites Anwendungsspektrum in verschiedensten Bereichen der Technik. Wichtig kann hierbei die die Herstellung von Partikeln bestimmter Größen und Größenverteilungen sein.
  • Die Größe, Form und/oder Beschaffenheit, z.B. einer Oberfläche oder einer Kristallstruktur, der Partikel können ebenfalls wichtige Eigenschaften der Partikel sein.
  • Traditionell werden zum Zerkleinern von Partikeln mit Größen im Mikro- oder Nanometerbereich Kolloidmühlen verwendet. Derartige mechanische Zerkleinerungseinrichtungen unterliegen teilweise einem hohen Verschleiß und außerdem führt ihre Verwendung dazu, dass Partikel aus dem Material der Mühle in die Suspension gelangen.
  • Aus EP 2 735 390 A1 ist die zeitlich versetzte Bestrahlung einer Suspension mit mehreren Lasern bekannt. Dabei werden durch Bestrahlen eines Substrats mit einem ersten Laser Partikel in einem wässrigen Medium erzeugt. Ein Strahl des wässrigen Mediums mit den Partikeln wird sodann von einem zweiten Laser bestrahlt, um die Partikel zu fragmentieren bzw. zu zerkleinern.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum effizienten, reproduzierbaren und nachkontrollierbaren Bearbeiten, insbesondere Zerkleinern, von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl bereitzustellen. Des Weiteren liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs zu schaffen, die verschmutzungsfrei sind und eine nachvollziehbare Herstellungshistorie aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren nach Anspruch 1, eine Vorrichtung nach Anspruch 12 sowie Nanopartikel nach Anspruch 19.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich insbesondere auf die Bearbeitung von Partikeln, die im Ausgangszustand eine Größe im Mikrometer-, Submikrometer- und Nanometerbereich aufweisen. Insbesondere kann die Größe der Partikel weniger als 0,1 mm, insbesondere weniger als 0,01mm, und mehr als Inm, insbesondere 500 nm, betragen. Im Sinne der Erfindung ist insbesondere, wenn zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eine erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bearbeitung von Partikeln umfasst die Schritte:
    1. a) Erzeugen eines Flüssigkeitsstrahls. In dem Flüssigkeitsstrahl sind die Partikel mitgeführt. Die Partikel liegen in dem Flüssigkeitsstrahl in einer Suspension vor. Der Flüssigkeitsstrahl kann in einer Führungsstruktur, etwa einem Kanal, Rohr oder Schlauch, geführt sein. Die Führungsstruktur ist dabei wenigstens abschnittsweise für den verwendeten Laserstrahl transparent. Der Flüssigkeitsstrahl kann jedoch auch ein frei fallender Flüssigkeitsstrahl sein. Unter einem frei fallenden Flüssigkeitsstrahl ist dabei ein Flüssigkeitsstrahl zu verstehen, der nicht geführt ist. Insbesondere wird hierunter ein unter Schwerkrafteinfluss frei (insbesondere geradlinig) nach unten fallender Flüssigkeitsstrahl verstanden. Der Flüssigkeitsstrahl kann drucklos oder unter Druck aus einer Strahlerzeugungseinrichtung, etwa einer Düse, austreten, die zur Strahlerzeugung verwendet wird.
    2. b) Bestrahlen des Flüssigkeitsstrahls mit wenigstens zwei Laserstrahlen aus jeweils unterschiedlichen Richtungen. Die Bestrahlung mittels mehrerer Laserstrahlen aus unterschiedlichen Richtungen dient dazu, möglichst sämtliche Bereiche im Querschnitt des Flüssigkeitsstrahls zu bestrahlen. Insbesondere ist vorgesehen, die Laser derart angeordnet auf den Flüssigkeitsstrahl zu richten, dass im Querschnitt keine Abschnitte, die nicht von Laserstrahlung erfasst werden verbleiben. Mit anderen Worten, die Laserstrahlen werden so auf den Flüssigkeitsstrahl gerichtet, dass sämtliche Abschnitte des Querschnitts des Flüssigkeitsstrahls durch die Laserstrahlen erfasst werden. Dies wird nachfolgend noch weiter im Detail beschrieben. Damit können in einem Durchlauf alle mitgeführten Partikel mit den Laserstrahlen bearbeitet werden. Im Sinne der Erfindung ist insbesondere, dass zur Bearbeitung der Partikel gepulste Laserstrahlen (insbesondere Pulsdauer der Laserstrahlen im Pikosekundenbereich, Femtosekundenbreich oder Nanosekundenbereich) verwendet werden. Insbesondere dient die Bestrahlung mit den Lasern dazu, die Partikel zu zerkleinern. Die Bestrahlung läuft verschleißfrei und im Gegensatz zu mechanischer Bearbeitung bzw. Zerkleinerung ohne Verunreinigung der Partikel bzw. der Suspension. Hierbei eignen sich insbesondere Wellenlängen welche hinreichend mit den Partikeln interagieren um diese effizient zu zerkleinern. Zudem sind hohe Wiederholraten der Laserpulse vorteilhaft. Die Wellenlänge der Laserstrahlen kann insbesondere bspw. 532 nm oder 1030 nm oder 515 nm oder 343 nm, wobei auch mehrere Laserstrahlen mit unterschiedlichen Wellenlängen eingesetzt werden können. Insbesondere kann vorgesehen sein Yb:YAG-Laser einzusetzen.
    3. c) Analyse der Suspension vor und/oder nach dem Bestrahlen mittels der Laserstrahlen. Das erfindungsgemäße Verfahren sieht also vor, dass die Suspension, in der die Partikel enthalten sind, analysiert wird. Diese Analyse kann vor oder nach der Bestrahlung erfolgen. Insbesondere ist vorgesehen die Suspension vor und nach der Bestrahlung zu analysieren. Die Analyse kann zur Kontrolle des Bestrahlungsvorgangs herangezogen werden. Vorgesehen ist insbesondere die Speicherung der Analyseergebnisse. Bei einer Analyse, die der Bestrahlung vorangehend durchgeführt wird, kann geprüft werden, ob die zugeführten Partikel die passende Ausgangsgröße aufweisen. Weiter ist möglich die Parameter der Bestrahlung im Schritt b) basierend auf den Analyseergebnissen der Analyse vor der Bestrahlung anzupassen. Bei einer Analyse, die auf die Bestrahlung folgt, kann das Ergebnis der Bestrahlung, insbesondere der Zerkleinerung der Partikel, geprüft werden. Die Durchführung der Analyse vor und nach dem Bestrahlungsvorgang kann beispielsweise (auch) dazu genutzt werden, um zu prüfen, ob Störungen im Bestrahlungsvorgang vorliegen. Weiter ist möglich die Parameter der Bestrahlung im Schritt b) basierend auf den Analyseergebnissen der Analyse nach der Bestrahlung anzupassen, bspw. bis ein Zielwert erreicht ist.
  • Die Partikel können anorganisches Material aufweisen oder aus anorganischem Material bestehen. Insbesondere kann das Material Metall, beispielsweise Gold oder Platin sein. Derartige Partikel sind beispielsweise als Katalysatoren einsetzbar.
  • Im Sinne der Erfindung ist auch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, zur Bearbeitung von Partikeln aus pharmazeutischen Wirkstoffen (bzw. Partikeln, die pharmazeutische Wirkstoffe umfassen), insbesondere schwer wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen. Wirkstoffe, die geeignet sind um mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bearbeitet bzw. zerkleinert zu werden sind bspw.: Ampicillin, Benzylpenicillin-Benzathin, Benzylpenicillin-Procain, Cefazolin, Ceftazidim, Imipenem, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Phenobarbital, Phenytoin, Metronidazol, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, Linezolid, Paraaminosalicylsäure, Amphotericin B, Fluconazol, 5-Fluorcytosin, Aciclovir, Chinin, Melarsoprol, Azathioprin, Ciclosporin, Folinsäure, Carboplatin, Dacarbazin, Actinomycin D, Daunorubicin, Docetaxel, Etoposid, Ifosfamid, Paclitaxel, Cortisol, Methylprednisolon, Biperiden, Digoxin, Adrenalin, Lidocain, Verapamil, Amiodaron, Digoxin, Furosemid, Selensulfide, Fluorescein, Tropicamid, Dexamethason, Ondansetron, Testosteron, Medroxyprogesteron, Estradiol-17Beta-cipionat, Glucagon, Azithromycin, Ofloxacin, Tetracyclin, Prednisolon, Timolol, Atropin, Ergometrin, allgemein: Mutterkornalkaloide z.B. LSD und Methylergometrin, Fluphenazin, Risperidon, Clozapin, Fluoxetin, Carbamazepin, Diazepam, Beclometasondipropionat, Budesonid, Ipratropiumbromid, Salbutamol, Budesonid, Chloroquin, Penicillamin, Ketoconazol, Fenofibrat, Naproxen.
  • Eine gesonderte eigenständige Erfindung, sind auch Nanopartikel, eines pharmazeutischen Wirkstoffs, insbesondere eines oder mehrerer der eben genannten Wirkstoffe, die mittels der Schritte a) und b) zerkleinert wurden und mittels Schritt c) analysiert wurden. Dass die Partikel durch die Schritte a) und b) geschaffen wurden, lässt sich an den Partikeln beispielsweise daran erkennen, dass sie keine Verunreinigungen aufweisen und ein enges Größenspektrum, was durch die Bestrahlung des gesamten Flüssigkeitsstrahlquerschnitts mittels der Laser aus verschiedenen Richtungen erzielt wird, zeigen. Den Nanopartikeln ist das Analyseergebnis (Analyseschritt c)) zugeordnet. Damit ist gemeint, dass das Analyseergebnis wiedergebbar ist und eine Verbindung zu den durch dieses Analyseergebnis charakterisierten Nanopartikeln besteht, so dass eindeutig identifizierbar ist, welche Partikel durch die entsprechende Analyse beschrieben sind bzw. „vermessen“ wurden. Auf die eigenständige Erfindung der Nanopartikel wird weiter unten noch im Detail eingegangen.
  • Insbesondere ist vorgesehen, dass das Material der Partikel eine Löslichkeit in der Flüssigkeit (der Suspension) von weniger als 10 g/L, insbesondere weniger als 1 g/L hat, als Flüssigkeit kann insbesondere eine physiologische Lösung vorgesehen sein. In der physiologischen Lösung können die Partikel dispergiert vorliegen.
  • Erfindungsgemäß kann bei dem Verfahren sowie bei den Partikeln vorgesehen sein, dass die Partikel im Ausgangszustand, also vor Bestrahlung in der Flüssigkeit mittels eines Hilfsstoffs dispergiert sind bzw. wurden. Hierzu kann ein Additiv wie beispielsweise Cellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylalkohol (PVA), Sodium-Dodecylsulfat (SDS), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polysorbart 80, Natriumcitrat, Phosphatpuffer zur Partikelstabilisierung in der Suspension enthalten sein. Das Vorhandensein eines solchen Additivs lässt sich auch an den Partikeln bzw. der Suspension in der die Partikel vorliegen können erkennen.
  • Zur Laserbestrahlung im Schritt b) bzw. zur Ausbildung der Laseranordnung in der entsprechenden Vorrichtung:
  • Es kann vorgesehen sein, dass der Flüssigkeitsstrahl im Schritt b) mit wenigstens drei Laserstrahlen aus jeweils unterschiedlichen Richtungen bestrahlt wird. Hierdurch wird der Flüssigkeitsstrahl zuverlässig der Laserstrahlung ausgesetzt. Bzw. es wird eine besonders gleichmäßige Intensität der Laserstrahlung innerhalb des Flüssigkeitsstrahls gewährleistet. Die (zwei, drei oder mehr) Laserstrahlen können drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls verlaufen.
  • Die Laserstrahlen sind vorzugsweise gepulste Laserstrahlen. Dies kann die Wirksamkeit der Bearbeitung steigern. Eine Pulswiederholrate der Laserpulse ist typischerweise so auf die Strömungsgeschwindigkeit des Flüssigkeitsstrahls abgestimmt, dass alle Teilvolumina des Flüssigkeitsstrahls von wenigstens einem Laserpuls aller Laserstrahlen getroffen werden.
  • Die Laserstrahlen können in Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls versetzt zueinander auf den Flüssigkeitsstrahl treffen. Insbesondere kann jedoch vorgesehen sein, dass wenigstens zwei Laserstrahlen, insbesondere alle Laserstrahlen, in Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls auf gleicher Höhe auf den Flüssigkeitsstrahl treffen. Mit anderen Worten, die Laserstrahlen treffen in Strömungsrichtung an derselben Stelle, d.h. in einem gemeinsamen Auftreffbereich, auf den Flüssigkeitsstrahl. Dies erhöht die auf die von den Laserstrahlen erfassten Partikel wirkende Energie und stellt sicher, dass keine Flüssigkeitsvolumina durch strömungsmechanische Einflüsse einer Bestrahlung entgehen. Bei gepulsten Laserstrahlen treffen die einzelnen Pulse der mehreren Laserstrahlen vorzugsweise zeitgleich oder zumindest im Wesentlichen zeitgleich auf den Flüssigkeitsstrahl auf.
  • Mit im Wesentlichen zeitgleichen Auftreffen ist damit gemeint, dass ein zeitlicher Versatz des Auftreffens der Pulse der mehreren Laserstrahlen so gering ist, dass die Partikel in diesem Zeitintervall keine signifikanten Wegstrecken in Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls zurücklegen. Als nicht signifikante Wegstrecken können Wegstrecken angesehen werden, die kleiner sind, insbesondere um eine oder mehrere Größenordnungen kleiner sind, als eine Länge (gemessen in Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls) der Laser-Flüssigkeits-Interaktionszone. Mit anderen Worten, die Taktung der Pulse kann so auf die Strömungsgeschwindigkeit abgestimmt sein, dass kein Flüssigkeitsvolumen den Auftreffbereich passiert ohne durch einen Laserpuls bestrahlt worden zu sein.
  • Vorzugsweise verlaufen die Laserstrahlen in einer gemeinsamen Ebene, die insbesondere senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl ausgerichtet ist. Dadurch kann die Wirksamkeit der Bearbeitung weiter gesteigert werden. Insbesondere können Beugungseffekte beim Auftreffen der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl vermieden oder zumindest reduziert werden. Allgemein ist vorgesehen, dass die Laserstrahlen jeweils schräg oder, insbesondere rechtwinklig zur Strömungsrichtung auf den Flüssigkeitsstrahl treffen. Insbesondere beim rechtwinkligen Auftreffen können Beugungs- und/oder Reflexionseffekte reduziert oder vermieden werden.
  • Wie bereits beschrieben können die Partikel im Schritt b) zerkleinert (fragmentiert) werden. Das erfindungsgemäße Verfahren bzw. dessen Schritt b) kann mehrfach durchgeführt werden, um noch kleinere Partikel zu erhalten bzw. um deren Größenverteilung zu verbessern.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sowie der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die Pulsdauer der Laserstrahlen (insbesondere um eine Zerkleinerung der Partikel zu bewirken) im Pikosekundenbereich liegen, d.h. mindestens eine Pikosekunde, insbesondere weniger als 100 Pikosekunden, insbesondere einige hundert Pikosekunden, die Pulsdauer kann jedoch auch mehr als eine Nanosekunde betragen (kurz gepulste und ultra kurz gepulste Laserstrahlung). Eine Wellenlänge der Laserstrahlen, insbesondere bei einer Pulsdauer im Pikosekundenbereich, kann wenigstens 500 nm, bevorzugt wenigstens 520 nm, besonders bevorzugt wenigstens 530 nm beträgt, und/oder die Wellenlänge der Laserstrahlen kann höchstens 560 nm, bevorzugt höchstens 540 nm, besonders bevorzugt höchstens 535 nm, betragen. Die Wellenlänge der Laserstrahlen kann insbesondere bspw. 532 nm oder 1030 nm oder 515 nm oder 343 nm, wobei auch mehrere Laserstrahlen mit unterschiedlichen Wellenlängen eingesetzt werden können. Insbesondere kann vorgesehen sein Yb:YAG-Laser einzusetzen..
  • Bei einer hierzu alternativen, jedoch ebenfalls vorteilhaften Variante der Erfindung können die Partikel im Schritt b) bzw. in der Vorrichtung umgeschmolzen und/oder fusioniert werden. Beim Umschmelzen der Partikel wird zumindest ein Teilbereich der Oberfläche der Partikel aufgeschmolzen und es wird nach dem Erstarren der Partikel eine andere Form der Partikel und/oder eine andere Oberflächenstruktur erhalten. Die Partikel können mit anderen Worten umgeformt werden, insbesondere um besonders runde (kugelförmige) Partikel zu erhalten. Weiterhin können gezielt Defekte, insbesondere in der Oberfläche der Partikel, erzeugt werden. Beim Fusionieren werden mehrere Partikel miteinander verbunden. Auf diese Weise können Partikel mit besonderen Eigenschaften erhalten werden. Es können auch Partikel aus hybriden Materialien hergestellt werden. Es kann eine chemische Umwandlung der Partikel erfolgen. Die Pulsdauer der Laserstrahlen kann (insbesondere zum Umschmelzen) im Nanosekundenbereich liegen, d.h. mindestens eine Nanosekunde und weniger als eine Mikrosekunde betragen (kurz gepulste Laserstrahlung). Eine Wellenlänge der Laserstrahlen (insbesondere zum Umschmelzen bzw. insbesondere bei einer Pulsdauer im Nanosekundenbereich) kann höchstens 380 nm, bevorzugt höchstens 360 nm, besonders bevorzugt höchstens 350 nm, betragen, und/oder die Wellenlänge der Laserstrahlen kann wenigstens 310 nm, bevorzugt wenigstens 330 nm, besonders bevorzugt wenigstens 340 nm betragen. Insbesondere beträgt die Wellenlänge der Laserstrahlen 343 nm.
  • Die Vorrichtung kann derart ausgebildet sein, dass die Laserstrahlen im Auftreffbereich eine Breite haben, die den Durchmesser des Flüssigkeitsstrahls übersteigt. Das gilt ebenso für das Verfahren. Die Vorrichtung kann bspw. je Laserstrahl eine Fokussiereinrichtung aufweisen, über die der Laserstrahl fokussierbar ist bzw. seine Breite einstellbar ist.
  • Zur Analyse in Schritt c) bzw. der Analyseeinrichtung und dem Analyseergebnis:
  • Die Analyse der Suspension umfasst insbesondere eine Partikelgrößenmessung. Hierbei kann die maximale Partikelgröße ermittelt werden. Denkbar ist auch die Ermittlung der minimalen Partikelgröße. Insbesondere ist jedoch vorgesehen, dass eine Größenverteilung der Partikel gemessen wird.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer (insbesondere On-Line oder Off-Line) Messung mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) bzw. Laserbeugung ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Durch die Streuung an den Partikeln der Suspension ist es möglich deren Größenverteilung zu ermitteln. Mittels dynamischer Lichtstreuung lassen sich Messungen in kurzer Zeitdauer durchführen, wobei diese Methode insbesondere bei engen Größenverteilungen, wie sie mit der vorliegenden Vorrichtung bzw. dem Verfahren erzielbar sind, eignet, insbesondere wenn die Größenverteilung nur eine Mode aufweist.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off-Line Messung mittels einer analytischen Scheibenzentrifuge ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Die Anwendung dieser Analyse bietet sich für die Analyse ein- oder mehrmodaler Partikelgrößenverteilungen an. Auch Partikel mit einer Tendenz zur Agglomeration können mit dieser Methode vermessen werden.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Messung mittels Ultraschallextinktion ausgebildet ist. Die Messung kann In-Line, On-Line oder auch Off-Line durchgeführt werden. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Hierdurch kann insbesondere eine Partikelgrößenverteilung In-Line erfasst werden, was bspw. zu einer raschen Korrektur von Prozessparametern genutzt werden kann, falls Abweichungen von einem Sollwert erfasst werden.
  • Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine Röntgendiffraktionsmessung zur Ermittlung der Kristallstruktur der Partikel durchgeführt wird bzw. bei der Vorrichtung kann eine entsprechende Analyseeinrichtung vorgesehen sein. Es kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Kristallstruktur der Partikel anhand von charakteristischen Werten, die aus der Analyse gewonnen sind, ermittelt bzw. abgespeichert und/oder mit verglichen wird (bspw. mit Referenzwerten bspw. aus vorigen Messungen). Die entsprechende Messung wird typischerweise als Off-Line Messung durchgeführt bzw. die Analyseeinrichtung ist für eine Off-Line Messung eingerichtet. Insbesondere ist vorgesehen, dass die entsprechende Analyse an Partikeln im getrockneten Zustand durchgeführt wird. Hierzu kann das Verfahren einen der Analyse vorangehenden Trocknungsschritt (bspw. Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt) umfassen bzw. die Vorrichtung eine entsprechende Trocknungseinrichtung umfassen.
  • Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine spektroskopische Messung im Analyseschritt c) durchgeführt wird. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist insbesondere vorgesehen, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer On-Line oder In-Line Spektroskopiemessung (denkbar ist bspw. Spektroskopie im UV, VIS, NIR oder MIR Bereich) ausgebildet ist, bzw. es ist vorgesehen, dass das Verfahren einen entsprechenden Analyseschritt c) umfasst. Hierdurch ist ein schnelles Analyseverfahren bereitgestellt, über welches direkt die Suspension analysiert werden kann. Insbesondere erfordert diese Variante keine Entnahme einer Probe, die anschließend entsorgt werden muss, was das Verfahren effizienter macht.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off-Line Messung mittels Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) vorgesehen ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Hierdurch ist eine chemische Analyse der Oberfläche der Partikel möglich. Insbesondere ist vorgesehen, dass die entsprechende Analyse an Partikeln im getrockneten Zustand durchgeführt wird. Hierzu kann das Verfahren einen der Analyse vorangehenden Trocknungsschritt (bspw. Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt (Lyophilisierung)) umfassen bzw. die Vorrichtung eine entsprechende Trocknungseinrichtung umfassen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off-Line Messung mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) bspw. zur Identifikation chemischer Bindungen der Partikel ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen.
  • Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine chromatografische (insbesondere HPLC also Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) Messung durchgeführt wird bzw. die Vorrichtung eine entsprechend eingerichtete Analyseeinrichtung umfasst. Typischerweise ist die entsprechende Analyseeinrichtung zur Durchführung einer Off-Line Messung mittels High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) ausgebildet. Denkbar ist auch die Anwendung dieser Analysemethode als eine In-Line Messung, bspw. über einen fluidischen Bypass, bspw. über den in dieser Anmeldung beschriebenen Stromteiler. Eine chromatographische Trennung kann auch zur Aufreinigung bzw. Partikelgrößenselektion vorgesehen sein.
  • Vorgesehen können auch sein, eine In-Line oder On-Line pH-Wert und/oder Temperatur-Messung.
  • Es ist auch möglich mehrere der eben genannten Analysearten bzw. Analyseeinrichtungen in Kombination zu verwenden bzw. in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzusehen.
  • Erfindungsgemäß kann vorgesehen sein, dass vor und nach dem Bestrahlen eine Analyse durchgeführt wird, mittels der die gleiche Messgröße (wie oben bereits beschrieben bspw. maximale oder minimale Partikelgröße, Partikelgrößenverteilung oder Kristallstruktur) erfasst wird, insbesondere wobei die gleiche Messmethode verwendet wird.
  • Erfindungsgemäß kann vorgesehen sein, dass der Flüssigkeitsstrahl in Chargen getrennt wird bzw. chargenweise gesammelt wird. Damit ist auch gemeint, wenn der Flüssigkeitsstrahl zwischen einzelnen Chargen unterbrochen wird. Erfindungsgemäß kann im Rahmen des Verfahrens jeder Charge ein Analyseergebnis zugeordnet werden.
  • Das Ergebnis der Analyse kann erfindungsgemäß in einer Datenbank hinterlegt werden. Insbesondere kann im Rahmen des Verfahrens in der Datenbank zu jeder Charge ein zugeordnetes Analyseergebnis hinterlegt werden.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Analyse eine On-Line und/oder eine In-Line Messung umfasst. Das also laufend jedenfalls ein Teil der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls analysiert wird oder der Flüssigkeitsstrahl selbst in Echtzeit analysiert wird. Hierzu kann beispielsweise der frei fallende Strahl vor oder nach der Bestrahlung einer Analyse bzw. Messung unterzogen werden. Denkbar ist auch, dass der Strahl aufgefangen und über eine Leitung einer On-Line-Messung zugeführt wird. Die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls kann auch bevor sie der Strahlerzeugungseinrichtung zugeführt wird einer Analyse bzw. Messung vor Durchführung der Bestrahlung unterzogen werden.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Analyse eine batchweise Messung umfasst, insbesondere wobei zu jeder Charge eine batchweise Messung durchgeführt wird. Damit ist gemeint, dass je Charge eine Messung durchgeführt wird. Diese kann „On-Line“ während der Behandlung der Charge durchgeführt werden oder „Off-Line“ also derart, dass im Gegensatz zu den On-Line durchgeführten Messungen bzw. Analysen zunächst die Charge gesammelt wird und anschließend eine Probe entnommen wird, welche einer Analyse unterzogen wird oder die gesamte Charge analysiert wird. Für eine Analyse der gesamten Charge wird vorzugsweise eine „kontaktlose“ Analysemethode (bspw. ein optisches Messverfahren) verwendet, wodurch ein Kontaminationsrisiko verringert werden kann.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in einen Hauptstrom und einen Nebenstrom geteilt wird. Für viele Analysemethoden ist lediglich eine geringe Menge an Flüssigkeit erforderlich. Entsprechend kann der Nebenstrom der Analyseeinrichtung zugeführt werden und der Hauptstrom bereits weiterverarbeitet werden. Es ist ebenso denkbar, dass der Nebenstrom im Anschluss an die Analyse wieder mit dem Hauptstrom vermengt wird. Die Unterteilung in einen Haupt- und Nebenstrom bietet sich insbesondere zur Durchführung von On-Line-Analysen an.
  • Die Analyseergebnisse können fortlaufend in digitaler Form gespeichert werden. Insbesondere kann das Verfahren einen, insbesondere quasi in Echtzeit erfolgenden, Abgleich von neu ermittelten Analyseergebnissen mit bereits gespeicherten Analyseergebnissen oder anderen Referenzwerten umfassen. Es kann vorgesehen sein, dass basierend auf diesem Abgleich eine Anpassung von Prozessparametern vorgenommen wird. Beispielsweise können Parameter der Laserstrahlung, wie beispielsweise die Pulsdauer oder die Intensität, basierend auf dem Abgleich angepasst werden. Denkbar ist beispielsweise, dass eine bestimmte maximale Partikelgröße vorgegeben wird und Analyseergebnisse kontinuierlich mit dieser Zielgröße verglichen werden und die Parameter der Laserstrahlung so lange angepasst werden, bis die Analyseergebnisse mit der Zielgröße übereinstimmen.
  • Denkbar ist auch, dass die Analyseergebnisse an eine Datenbank, beispielsweise einer offiziellen Behörde, wie beispielsweise der europäischen Chemikalienagentur (ECHA) übermittelt werden. Insbesondere kann die Übermittlung chargenweise erfolgen.
  • Die Analyseergebnisse können im Rahmen der Erfindung in wenigstens einer Blockchain gespeichert werden. Dies ermöglicht eine fälschungssichere fortlaufende Speicherung der Analyseergebnisse. Insbesondere kann die Blockchain jeweils für eine weitere Charge weitergeschrieben werden. Unter einer Blockchain wird in diesem Zusammenhang eine Datenbank verstanden, deren Integrität, d.h. Sicherung gegen nachträgliche Manipulation, durch Speicherung eines Hashwertes eines vorangehenden Datensatzes im jeweils nachfolgenden Datensatz, also durch kryptographische Verkettung, gesichert ist. Es kann genau eine Blockchain vorgesehen sein. Es können auch mehrere Blockchains vorgesehen sein. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass je Charge neuer Datensatz in der Blockchain angelegt wird. Die Blockchain kann in einem verteilten Rechensystem verteilt gespeichert und verarbeitet werden. Es kann auch ein zentrales Rechensystem vorgesehen sein. Zugangsrechte zu Information aus der Blockchain können konfigurierbar sein. Der Zugang zur Blockchain kann eingeschränkt sein. Beispielsweise wird dazu ein kryptographischer Schlüssel verwendet, der einem Teilnehmer das verschlüsselte Übermitteln der Zustandsänderungen ermöglicht und somit die Lesbarkeit der Zustände durch unberechtigte verhindert. Diese Verschlüsselung kann so gewählt sein, dass sie nicht die Header beeinträchtigt, die in diesem Falle unverschlüsselt übermittelt werden, um die Verifikation eines Datensatzes zu ermöglichen. Durch kryptographische Schlüsselpaare kann einem oder mehreren Teilnehmern an der Blockchain gezielt der Zugang zu verschlüsselten Datensätzen ermöglicht werden, ohne dass diese allgemein allen anderen Teilnehmern an der Blockchain zugänglich werden. Es kann auch vorgesehen sein, dass das erfindungsgemäße Verfahren auf mehreren entsprechenden Vorrichtungen durchgeführt wird und diese Vorrichtungen jeweils ihre Analyseergebnisse in eine gemeinsame Blockchain schreiben. Entsprechend können mehrere erfindungsgemäße Vorrichtungen derart miteinander vernetzt ausgebildet sein, dass sie ihre Analyseergebnisse in eine gemeinsame Blockchain schreiben können.
  • Zur Vorrichtung:
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst:
    • - Zum einen eine Strahlerzeugungseinrichtung zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen Flüssigkeitsstrahls. Die Strahlerzeugungseinrichtung kann beispielsweise als Düse ausgebildet sein. Die Strahlerzeugungseinrichtung kann ausgebildet sein, um den Durchmesser des Flüssigkeitsstrahl einstellen zu können. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass die Strahlenzeugungseinrichtung einen ungeführten Flüssigkeitsstrahl erzeugt. Vorzugsweise ist die Vorrichtung derart ausgebildet, dass der ungeführte Flüssigkeitsstrahl, insbesondere geradlinig, frei fallend erzeugt wird.
    • - weiter eine Laseranordnung. Die Laseranordnung ist dabei derart ausgebildet, dass sie zum Erzeugen von wenigstens zwei Laserstrahlen dient. Insbesondere können die Laserstrahlen gepulst sein. Hierzu wird auf die obigen Ausführungen zu gepulsten Laserstrahlen verwiesen. Die Laseranordnung kann entsprechend den dortigen Ausführungen ausgebildet sein. Die Laseranordnung ist derart ausgebildet, dass sie zwei Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl richtet, wobei die Laserstrahlen in unterschiedlichen Richtungen auf den Flüssigkeitsstrahl treffen. Die entsprechenden Vorteile im Zusammenhang mit der Vermeidung von unbestrahlten Abschnitten des Flüssigkeitsstrahls wurden bereits im Zusammenhang mit dem Verfahren erläutert.
    • - und außerdem eine Analyseeinrichtung. Die Analyseeinrichtung ist derart ausgebildet und in der Vorrichtung angeordnet, dass die Suspension des Flüssigkeitsstrahls mittels der Analyseeinrichtung analysiert werden kann. Diese Analyse kann vor oder nach dem Bestrahlen erfolgen. Die Analyseeinrichtung ist hierzu entsprechend in die Vorrichtung integriert, bspw. über entsprechende fluidische Verbindungen konnetiert. Denkbar ist auch, dass sowohl vor als auch nach dem Bestrahlen eine Analyse mittels der Analyseeinrichtung durchgeführt werden kann. Hierzu kann die Analyseeinrichtung jeweils separate Messeinrichtungen für die dem Bestrahlen vor- und nachgeschaltete Analyse umfassen oder die gleiche Messeinrichtung für beide Analysen verwenden.
  • Die Vorrichtung kann weiter eine für die Laserstrahlung der Laserstrahlen undurchlässige Einhausung umfassen. Die Einhausung umgibt einen Auftreffbereich der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl, um ein Austreten von Laserstrahlung zu vermeiden und die Betriebssicherheit der Vorrichtung zu erhöhen.
  • Vorzugsweise ist die Laseranordnung derart ausgebildet, dass die Laserstrahlen in einer gemeinsamen Ebene verlaufen. Die Ebene kann dabei insbesondere senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl ausgerichtet sein. Die Laseranordnung kann wenigstens zwei, vorzugsweise drei, Laser (im Sinne von Laserstrahlquellen) umfassen. Die Laseranordnung kann jedoch auch genau einen Laser und eine Strahlteilereinrichtung zum Erzeugen der wenigstens zwei Laserstrahlen und wenigstens zwei Lichtleiteinrichtungen zum Leiten der wenigstens zwei Laserstrahlen aufweisen. Siehe hierzu bspw. die obigen Erläuterungen zur Bestrahlung.
  • Typischerweise ist die Vorrichtung derart eingerichtet, dass alle Laserstrahlen gleichartig ausgebildet sind.
  • Insbesondere haben alle Laserstrahlen vorzugsweise dieselbe Wellenlänge. Bei gepulsten Laserstrahlen sind typischerweise dieselben Pulsdauern und Pulswiederholraten eingerichtet. Die Lichtpulse der Laserstrahlen treffen vorzugsweise synchron miteinander auf den Flüssigkeitsstrahl. Die Pulsenergie der einzelnen Laserstrahlen kann identisch sein. Alternativ kann wenigstens einer der Laserstrahlen eine abweichende Pulsenergie aufweisen. Die Vorrichtung kann zur Durchführung der unterschiedlichen Arten bzw. Fortbildung des Schritts b) eingerichtet sein.
  • Die Analyseeinrichtung kann eine Partikelgrößenmesseinrichtung umfassen. Von besonderem Interesse kann die maximale bzw. minimale Partikelgröße sein oder auch die Größenverteilung der Partikel vor oder nach der Bestrahlung.
  • Die Analyseeinrichtung kann eine Röntgendiffraktionsmesseinrichtung umfassen. Es kann von Interesse sein die Kristallstruktur der Partikel zu charakterisieren. Insbesondere kann es von Interesse sein eine Änderung der Kristallstruktur zu erfassen. Hierzu kann eine entsprechende Messung vor und nach der Bestrahlung durchgeführt werden und anschließend die Messergebnisse verglichen werden.
  • Die Analyseeinrichtung kann weiter eine chromatografische Messeinrichtung umfassen. Beispielsweise kann die Molekülstruktur der Partikel von Interesse sein. Insbesondere kann von Interesse sein zu prüfen, ob die Bestrahlung eine Veränderung der chemischen Zusammensetzung der Partikel bewirkt hat.
  • In weiteren Ausbildungen kann die Analyseeinrichtung Messeinrichtung zur Durchführung Spektroskopischer Messungen (z.B. Photoelektronenspektroskopie, Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie und/oder UV/VIS-Spektroskopie) umfassen. Die Analyseeinrichtung kann eine Messeinrichtung zur Durchführung einer Partikelgrößenanalytik (bspw. mittels dynamischer Lichtstreuung, analytischer Zentrifugation oder Laserbeugung) umfassen. Die Analyseeinrichtung kann eine Messeinrichtung zur Durchführung einer Kristallanalytik (bspw. mittels Röntgendiffraktion) oder einer chromatografischen Messung (bspw. HPLC) umfassen.
  • Die Vorrichtung kann eine Stromteilereinrichtung umfassen. Die Stromteilereinrichtung ist ausgebildet, um die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in einen Hauptstrom und einen Nebenstrom zu teilen. Die Vorrichtung kann derart eingerichtet sein, dass der Nebenstrom der Analyseeinrichtung zugeführt wird. Es kann insbesondere vorgesehen sein, dass der Nebenstrom im Anschluss an die Analyse wieder mit dem Hauptstrom zusammengeführt bzw. vermengt wird und die Vorrichtung eine entsprechende Leitungsführung aufweist. Eine derartige Stromteilereinrichtung kann vor und/oder nach der Strahlerzeugungseinrichtung vorgesehen sein.
  • Die Vorrichtung kann weiter eine Portioniereinrichtung umfassen. Mittels der Portioniereinrichtung ist es möglich, den Flüssigkeitsstrahl bzw. dessen Flüssigkeit in Chargen zu portionieren, sodass die einzelnen Chargen fluidisch voneinander getrennt sind. Die Portioniereinrichtung kann derart mit den genannten Analyse- und Detektionsmethoden gekoppelt sein, dass eine automatisierte Portionierung stattfindet, sobald sich die Suspensions- und/oder Partikeleigenschaften außerhalb vorgegebener Zielwerte bewegen.
  • Es kann weiter vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Abfülleinrichtung umfasst, mittels der eine bestimmte Menge an Flüssigkeit, die bereits der Bestrahlung unterzogen wurde, in ein Gefäß überführbar ist. Die Vorrichtung kann überdies eine Kennzeichnungseinrichtung umfassen, die einen Zusammenhang zwischen einer bestimmten Menge an Flüssigkeit (bspw. einer Charge oder einem Teil einer Charge), die beispielsweise in einem Gefäß abgefüllt sein kann, und einem Datensatz, der Analyseergebnisse zu dieser Menge an Flüssigkeiten enthält, herstellen kann.
  • Es kann weiter vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Entnahmevorrichtung umfasst, die ausgebildet ist, um Probevolumen der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls zu entnehmen. Die Entnahmevorrichtung kann in Strömungsrichtung vor und (bspw. zwei Entnahmevorrichtungen)/oder nach der Strahlerzeugungsvorrichtung angeordnet sein. Die Entnahmevorrichtung kann beispielsweise für eine manuelle Probenentnahme eingerichtet sein. Denkbar ist auch eine automatisierte Probenentnahme, die beispielsweise in bestimmten Zeitintervallen oder auf einen benutzerbasierten Steuerimpuls hin eine automatisierte Probenentnahme und Zuführung zur Analyseeinrichtung durchführt.
  • Es kann auch vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Sterilfiltrationseinrichtung umfasst. Die Stillfiltrationseinrichtung ermöglicht ein aseptisches Abfüllen der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in ein Gefäß. Vorteilhaft kann sein, wenn das Gefäß versiegelbar ist. Hierdurch kann direkt nach der Behandlung der Partikel eine Filtration und Abfüllung der Partikelsuspension erfolgen und bei versiegelbarem Gefäß dieses im Anschluss versiegelt werden und die Partikel können im unverschmutzten Zustand gelagert bzw. ausgeliefert werden.
  • Die Vorrichtung kann auch eine Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungseinrichtung umfassen. Dies ermöglicht eine einfache Überführung der in Suspension vorliegenden Partikel in Pulverform. Die Integration einer derartigen Trocknungseinrichtung in die Vorrichtung bietet den Vorteil einer abgeschlossenen Prozesskette in einer einzelnen Vorrichtung. Hierdurch kann insbesondere die Kontaminationsgefahr während der Verarbeitung der Partikel reduziert werden.
  • Entsprechend kann auch das erfindungsgemäße Verfahren einen Sterilfiltrationsschritt oder einen Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt umfassen.
  • Zu den Nanopartikeln:
  • Wie bereits eingangs erwähnt, so stellen Nanopartikel, eines pharmazeutischen Wirkstoffs einen eigenständigen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Die Nanopartikel wurden mittels der Schritte a) und b) zerkleinert und mittels Schritt c) analysiert. Das Analyseergebnis liegt in einer den Nanopartikeln zuordenbaren Form vor. Damit lässt sich zum Beispiel ein Qualitätsnachweis führen. Das Analyseergebnis kann lokal vorliegen es kann alternativ, insbesondere zusätzlich, auch an eine externe Datenbank übermittelt und dort hinterlegt worden sein, bspw. an die Datenbank einer Behörde.
  • Die Nanopartikel können in Form einer Charge vorliegen, die unter einheitlichen Prozessbedingungen im Schritt b) fragmentiert wurde. Den Nanopartikeln kann dabei ein Datensatz zugeordnet sein, der das Analyseergebnis umfasst. Zusätzlich kann der Datensatz einen für die Bestrahlung im Schritt b) charakteristischen Betriebsparameter umfassen.
  • Die Charge der Nanopartikel kann in einem mechanisch handhabbaren Gefäß vorliegen. Das Gefäß kann insbesondere ein maschinenlesbares Identifikationsmerkmal (bspw. einen QR-Code) umfassen. Hierdurch kann die Zuordnung der Charge zu dem Datensatz bzw. dem Analyseergebnis vereinfacht werden.
  • Die Nanopartikel können in einem wässrigen Medium in einer Suspension vorliegen. Die Suspension kann weiter ein Additiv zur Partikelstabilisierung umfassen. Im Sinne der Erfindung ist insbesondere Cellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Sodium-Dodecylsulfat (SDS), Polysorbat 80 oder eine andere oberflächen- und/oder grenzflächenaktive Substanz als Additiv vorgesehen, wie eingangs bereits erwähnt. Die Art und/oder Konzentration des Additivs kann in dem Datensatz enthalten sein. Damit ist eine handhabbare Menge an Nanopartikeln verfügbar, wobei die Eigenschaften der Suspensionsflüssigkeit sowie die Paramater zur Herstellung der Nanopartikel in direkt verfügbarer und nachvollziehbarer Form vorliegen.
  • Die Partikel können auch unter Anwendung eines Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritts in Pulverform überführt worden sein. Die Pulverförmigen Partikel können dann in ein Gefäß, wie oben beschrieben, überführt worden sein.
  • Weitere Aspekte und Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind in der beiliegenden Zeichnung illustriert und anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben:
    • Es zeigen:
      • 1 einen Querschnitt durch einen Flüssigkeitsstrahl bei Bearbeitung mit einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik;
      • 2 eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit zwei Lasern in einer schematischen Seitenansicht;
      • 3 eine Laseranordnung mit drei Lasern bei der Bearbeitung von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht;
      • 4 eine schematische Darstellung des Auftreffens der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl bei Bearbeitung der Partikel mit der Laseranordnung von 3;
      • 5 ein Ablaufdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln.
  • 1 zeigt einen Querschnitt durch einen Flüssigkeitsstrahl 1 mit Partikeln (nicht dargestellt) bei der Bearbeitung mit einem einzigen Laserstrahl 2 nach dem Stand der Technik gemäß EP 2 735 390 A1 .
  • Der Laserstrahl 2 erfasst zwar aus der Strahlrichtung her kommend den Flüssigkeitsstrahl 1 in seiner gesamten Breite. Die Laserstrahlung wird jedoch beim Auftreffen auf die Grenzfläche 3 zwischen Flüssigkeitsstrahl 1 und Umgebung 4 (Luft) gebeugt. Durch die Beugung entstehen innerhalb des Querschnitts des Flüssigkeitsstrahls 1 neben einem bestrahlten Abschnitt 5 auch Abschnitte 6, die nicht von dem Laserstrahl 2 erreicht werden. In diesen nicht erfassten Abschnitten 6 befindliche Partikel werden mithin nicht von der Laserstrahlung getroffen und können nicht bearbeitet werden.
  • 2 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung 10 zum Bearbeiten von Partikeln. Die Vorrichtung 10 umfasst eine Strahlerzeugungseinrichtung 12 zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen Flüssigkeitsstrahls 14. Die Vorrichtung 10 umfasst ferner eine Laseranordnung 16 mit zwei Lasern 18a, 18b. Die Laser 18a, 18b senden gepulste Laserstrahlen 20a, 20b aus. Die Laserstrahlen 20a, 20b sind aus entgegengesetzten Richtungen auf den Flüssigkeitsstrahl 14 gerichtet. Die Laseranordnung 16 und die Strahlerzeugungseinrichtung 12 sind insgesamt innerhalb einer Einhausung 22 angeordnet. Die Einhausung 22 ist für die Laserstrahlung der Laserstrahlen 20a, 20b undurchlässig. Die Vorrichtung 10 umfasst weiter eine erste Analyseeinrichtung 23a und eine zweite Analyseeinrichtung 23b.
  • Die Strahlerzeugungseinrichtung 12 umfasst ein Vorratsgefäß 24, in dem eine Flüssigkeit 26, hier eine wässrige Flüssigkeit 26, mit darin suspendierten Partikeln (nicht dargestellt) vorgehalten ist. An dem Vorratsgefäß 24 ist eine Strahlerzeugungseinrichtung 27 mit einer Düse 28 angeordnet.
  • Die Strahlerzeugungseinrichtung 27 bzw. Düse 28 lässt die Flüssigkeit 26 mit den Partikeln aus dem Vorratsgefäß 24 austreten, so dass der Flüssigkeitsstrahl 14 entsteht. Die Düse 28 arbeitet hier drucklos (vom Staudruck der Flüssigkeit im Vorratsgefäß 24 abgesehen). In einer nicht dargestellten Alternative könnte die Düse 28 mit einer Pumpe der Strahlerzeugungseinrichtung 27 verbunden sein, die die Flüssigkeit 26 unter Druck aus der Düse 28 austreten ließe. Nach dem Austritt aus der Düse 28 fällt der Flüssigkeitsstrahl 14 frei (ungeführt) unter Schwerkrafteinfluss geradlinig nach unten. Hierbei sind unterschiedliche Geometrien der Düse denkbar was zu vorteilhaft Formveränderten Flüssigkeitsoberflächengeometrien führen kann, wodurch sich unerwünschte Brechungen der Laserstrahlung reduzieren und ggf. minimieren lassen. Beispielsweise können Düsengeometrien in einer Schlitzform vorgesehen sein.
  • Nach Bearbeitung der in dem Flüssigkeitsstrahl 14 mitgeführten Partikel durch die Laserstrahlen 20a, 20b gelangt der Flüssigkeitsstrahl 14 mit den bearbeiteten Partikeln in ein Auffanggefäß 30. In dem Auffanggefäß 30 sammelt sich eine Flüssigkeit 32 mit darin suspendierten bearbeiteten Partikeln. Das Vorratsgefäß 24 und das Auffanggefäß 30 können vertikal bspw. zwischen 10 cm und 1 m voneinander beabstandet sein.
  • Im vorliegenden Beispiel ist das Vorratsgefäß 24 fluidisch mit der Analyseeinrichtung 23a verbunden. Dadurch ist es möglich Flüssigkeit aus dem Vorratsgefäß 24 der Analyseeinrichtung 23a zuzuführen. Die in 2 gezeigte fluidische Verbindung 34 ist lediglich symbolisch dargestellt und umfasst auch eine Möglichkeit zur Rückführung der entnommenen Flüssigkeit. Auf entsprechend ausgebildete Art und Weise ist die Analyseeinrichtung 23a auch mit dem Auffanggefäß 30 über eine weitere fluidische Verbindung bzw. Leitung 36 verbunden. Hierdurch wird die Analyse der Flüssigkeit 32 mit den bearbeiteten Partikeln ermöglicht.
  • Die Analyseeinrichtung 23a umfasst auch eine Messeinrichtung zur Durchführung von Messungen am Flüssigkeitsstrahl 14 an sich, was durch den Pfeil mit dem Bezugszeichen 33 symbolisch dargestellt ist. Die fluidische Verbindung bzw. Leitung 34 verbindet die Analyseeinrichtung 23a im vorliegenden Beispiel mit dem Vorratsgefäß 24. Die Leitung 34 kann jedoch bspw. auch direkt mit der Strahlerzeugungseinrichtung 28 verbunden sein. Die weitere Leitung 36 für die Analyseeinrichtung 23a, die vorliegend das Auffanggefäß 30 mit der Analyseeinrichtung 23a verbindet, kann alternativ beispielsweise auch mit einer Ableitung 38 aus dem Auffanggefäß 30 verbunden sein. Eine Ableitung 38 dient zur Abführung der Flüssigkeit 32 aus dem Auffanggefäß 30.
  • Die Ableitung 38 im vorliegenden Beispiel umfasst eine Stromteilereinrichtung 40, über die ein Nebenstrom 42 von einem Hauptstrom 44 der Flüssigkeit 32, welche aus dem Auffanggefäß 30 abgeführt wird, abgetrennt werden kann. Dieser Nebenstrom 42 wird im vorliegenden Beispiel einer Analyseeinrichtung 23b zugeführt, welche zusätzlich oder alternativ zur Analyseeinrichtung 23a in der Vorrichtung 10 vorgesehen sein kann. Nachdem die Flüssigkeit in der Analyseeinrichtung 23b analysiert wurde wird der Nebenstrom 42 wieder dem Hauptstrom 44 zugeführt und mit diesem vermengt.
  • Der Hauptstrom wird anschließend wahlweise einer Trocknungseinrichtung 46 oder einer Sterilfiltrationseinrichtung 48, die eine Abfülleinrichtung 48 zum Abfüllen der Suspension ein entsprechendes Gefäß 50 umfasst, zugeleitet.
  • Das Gefäß 50 weist ein Identifikationsmerkmal 52 auf, welches vorliegend als QR-Code ausgebildet ist.
  • Das Auffanggefäß 30 ist neben der Ableitung 38 und der Leitung 36 auch fluidisch mit einer Entnahmevorrichtung 54 verbunden. Über die Entnahmevorrichtung 54 ist es vorliegend möglich manuell Proben zu entnehmen.
  • Die beiden Laser 18a, 18b der Laseranordnung 16 sind in 2 auf gleicher Höhe bezüglich einer Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls 14 angeordnet. Die Laserstrahlen 20a, 20b treffen in einem gemeinsamen Auftreffbereich 55 auf den Flüssigkeitsstrahl 14. Der Auftreffbereich 55 und ein Pfad der Laserstrahlen 20a, 20b zwischen den Lasern 18a, 18b und dem Auftreffbereich 34 liegen innerhalb der Einhausung 22.
  • 3 zeigt eine alternative Laseranordnung 16 mit drei Lasern 18a, 18b, 18c bei der Bearbeitung von Partikeln 56, die in einem Flüssigkeitsstrahl 14 mitgeführt werden.
  • Die Laser 18a, 18b, 18c sind hier drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls 14 angeordnet (vorliegend im Winkel von 120° zueinander). Die Laserstrahlen 20a-20c verlaufen in einer gemeinsamen horizontalen Ebene 60 (der Zeichenebene) senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl 14.
  • Vorliegend sind Fokussiereinrichtungen 62, die im vorliegenden Beispiel als Linsenoptiken 62a, 62b, 62c ausgebildet sind, zur Fokussierung der Laserstrahlen 20a-20c auf den Flüssigkeitsstrahl 14 vorgesehen.
  • 4 zeigt eine vergrößerte Darstellung des Auftreffbereichs 55 der Laserstrahlen 20a-20c auf den Flüssigkeitsstrahl 14 bei der Bearbeitung der Partikel 56 mit der Laseranordnung 16 gemäß 3. Ein Durchmesser 64 des Flüssigkeitsstrahls 14 ist geringer als eine Breite 66 der Laserstrahlen 20a-20c.
  • 5 zeigt ein Ablaufdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln. Das Verfahren kann mit der bereits beschriebenen Vorrichtung 10 durchgeführt werden.
  • In einem ersten Schritt 100 wird ein Flüssigkeitsstrahl 14 erzeugt, in dem Partikel 38 mitgeführt werden.
  • In einem Schritt 102 wird der Flüssigkeitsstrahl 14 mit mehreren, vorzugsweise gepulsten, Laserstrahlen 20a-20c aus unterschiedlichen Richtungen bestrahlt. Durch die Laserstrahlen 20a-20c werden die Partikel 38 in dem Flüssigkeitsstrahl 14 bearbeitet. Hierzu kann eine der oben beschriebenen Laseranordnungen 16 eingesetzt werden.
  • In einem Schritt 104 erfolgt eine Analyse der Suspension nach dem Bestrahlen mittels der Laserstrahlen 20a-20c. Das Ergebnis der Analyse wird an eine Datenbank 106 übermittelt, in welcher es in einer den entsprechend behandelten bzw. zerkleinerten Partikeln 56 zuordenbaren Art und Weise gespeichert wird.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 2735390 A1 [0005, 0066]

Claims (23)

  1. Verfahren zum Bearbeiten von Partikeln (56) in einer Suspension, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Erzeugen (100) eines Flüssigkeitsstrahls (14), in dem die Partikel (56) mitgeführt werden; b) Bestrahlen (102) des Flüssigkeitsstrahls (14) mit wenigstens zwei, insbesondere gepulsten, Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) aus jeweils unterschiedlichen Richtungen, insbesondere um die Partikel (56) zu zerkleinern; c) Analyse (104) der Suspension vor und/oder nach dem Bestrahlen mittels der Laserstrahlen (20a, 20b, 20c).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) der Suspension eine Partikelgrößenmessung, eine Röntgendiffraktionsmessung und/oder eine chromatografische Messung umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass vor und nach dem Bestrahlen eine Analyse durchgeführt wird, mittels der die gleiche Messgröße erfasst wird, insbesondere wobei die gleiche Messmethode verwendet wird.
  4. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Flüssigkeitsstrahl (14) chargenweise gesammelt wird und jeder Charge ein Analyseergebnis zugeordnet wird.
  5. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ergebnis der Analyse (104) in einer Datenbank (106) hinterlegt wird, insbesondere in der Datenbank (106) zu jeder Charge ein zugeordnetes Analyseergebnis hinterlegt wird, insbesondere wobei die Analyseergebnisse in wenigstens einer Blockchain gespeichert werden.
  6. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) eine On-Line und/oder eine In-Line Messung umfasst.
  7. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) eine batchweise Messung umfasst, insbesondere wobei zu jeder Charge eine batchweise Messung durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in einen Hauptstrom (44) und einen Nebenstrom (42) geteilt wird und die Analyse (104) an der Flüssigkeit des Nebenstroms (42) durchgeführt wird, insbesondere wobei der Nebenstrom (42) im Anschluss an die Analyse wieder mit dem Hauptstrom (44) vermengt wird.
  9. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Sterilfiltrationsschritt umfasst, in dem die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) aseptisch in ein, insbesondere versiegelbares, Gefäß (50) abgefüllt wird.
  10. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt umfasst, in dem die in der Flüssigkeit als Suspension vorliegenden Partikel (56) in Pulverform überführt werden.
  11. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseergebnisse mit einer Zielgröße oder einem vorhergehenden Analyseergebnis verglichen werden und die Bestrahlung (102), insbesondere die Pulsdauer und/oder Laserleistung, im Schritt b) basierend auf diesem Vergleich ggf. angepasst wird.
  12. Vorrichtung (10) zum Bearbeiten von Partikeln (38) umfassend: eine Strahlerzeugungseinrichtung (12) zum Erzeugen eines mit Partikeln (56) beladenen Flüssigkeitsstrahls (14), eine Laseranordnung (16) zum Erzeugen von wenigstens zwei, insbesondere gepulsten, Laserstrahlen (20a, 20b, 20c), wobei die Laseranordnung (16) dazu eingerichtet ist, die wenigstens zwei Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) aus jeweils unterschiedlichen Richtungen auf den Flüssigkeitsstrahl (14) zu richten und wenigstens eine Analyseeinrichtung (23a, 23b), die dazu eingerichtet ist, die Suspension vor und/oder nach dem Bestrahlen (102) mittels der Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) zu analysieren.
  13. Vorrichtung nach dem vorigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseeinrichtung eine Partikelgrößenmesseinrichtung, eine Röntgendiffraktionsmesseinrichtung und/oder eine chromatografische Messeinrichtung umfasst.
  14. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Stromteilereinrichtung (40) umfasst, die ausgebildet ist, um die die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in einen Hauptstrom (44) und einen Nebenstrom (42) zu teilen, wobei die Vorrichtung (10) derart ausgebildet ist, dass der Nebenstrom (42) der Analyseeinrichtung (23a, 23b) zugeführt wird, insbesondere wobei der Nebenstrom (42) im Anschluss an die Analyse (102) wieder mit dem Hauptstrom (44) zusammengeführt wird.
  15. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Portioniereinrichtung umfasst, die ausgebildet ist, um die die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in Chargen zu portionieren und die Chargen fluidisch voneinander zu trennen.
  16. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Entnahmevorrichtung (54) umfasst, die ausgebildet ist, um Probevolumen der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) zu entnehmen.
  17. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Sterilfiltrationseinrichtung (48) zur aseptischen Abfüllung der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in ein, insbesondere versiegelbares, Gefäß (50) umfasst.
  18. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Trocknungseinrichtung (46), insbesondere eine Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungseinrichtung, umfasst, die dazu ausgebildet ist die in der Flüssigkeit als Suspension vorliegenden Partikel (56) in Pulverform zu überführen.
  19. Nanopartikel die einen pharmazeutischen Wirkstoff umfassen, insbesondere aus einem pharmazeutischen Wirkstoff bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Anwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 11 fragmentiert wurden, wobei den Nanopartikeln ein Analyseergebnis zugeordnet ist, welches durch den Analyseschritt c) erhalten wurde.
  20. Nanopartikel nach dem vorigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in Form einer Charge vorliegen, die unter einheitlichen Prozessbedingungen im Schritt b) fragmentiert wurden, wobei den Nanopartikeln ein Datensatz zugeordnet ist, der das Analyseergebnis umfasst und insbesondere wenigstens einen für die Bestrahlung (102) im Schritt b) charakteristischen Betriebsparameter.
  21. Nanopartikel nach dem vorigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Charge der Nanopartikel in einem mechanisch handhabbaren Gefäß (50) vorliegt und das Gefäß (50) ein maschinenlesbares Identifikationsmerkmal (52) umfasst, das dem Gefäß (50) den Datensatz eindeutig zuordnet, insbesondere wobei die Nanopartikel unter Anwendung einer Sterilfiltration in das Gefäß (50) überführt wurden.
  22. Nanopartikel nach einem der vorigen Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in einem wässrigen Medium in einer Suspension vorliegen, insbesondere wobei die Suspension ein Additiv zur Partikelstabilisierung umfasst, insbesondere Cellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Sodium-Dodecylsulfat (SDS) oder eine andere oberflächenaktive Substanz, insbesondere wobei die Art und/oder Konzentration des Additivs in dem Datensatz enthalten ist.
  23. Nanopartikel nach einem der vorigen Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel (56) unter Anwendung eines Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritts in Pulverform überführt wurden.
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