EP3924126A1 - Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs

Info

Publication number
EP3924126A1
EP3924126A1 EP20705334.9A EP20705334A EP3924126A1 EP 3924126 A1 EP3924126 A1 EP 3924126A1 EP 20705334 A EP20705334 A EP 20705334A EP 3924126 A1 EP3924126 A1 EP 3924126A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
analysis
liquid jet
particles
liquid
laser beams
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP20705334.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marcus Lau
Andreas Popp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Trumpf Laser und Systemtechnik GmbH
Original Assignee
Trumpf Laser und Systemtechnik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102019201781.9A external-priority patent/DE102019201781A1/de
Priority claimed from DE102020101164.4A external-priority patent/DE102020101164A1/de
Application filed by Trumpf Laser und Systemtechnik GmbH filed Critical Trumpf Laser und Systemtechnik GmbH
Publication of EP3924126A1 publication Critical patent/EP3924126A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F9/00—Making metallic powder or suspensions thereof
    • B22F9/02—Making metallic powder or suspensions thereof using physical processes
    • B22F9/04—Making metallic powder or suspensions thereof using physical processes starting from solid material, e.g. by crushing, grinding or milling
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/05—Metallic powder characterised by the size or surface area of the particles
    • B22F1/054—Nanosized particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/05—Metallic powder characterised by the size or surface area of the particles
    • B22F1/054—Nanosized particles
    • B22F1/0545—Dispersions or suspensions of nanosized particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F2999/00—Aspects linked to processes or compositions used in powder metallurgy

Definitions

  • the invention relates to a method for processing particles, in particular micro- and nanoparticles, in a suspension.
  • the invention also relates to a device for processing such particles.
  • the invention also relates to nanoparticles of a pharmaceutical active ingredient.
  • Particles with sizes in the micro or nanometer range have a wide range of applications in a wide variety of areas of technology. The important thing here is the Manufacture of particles of certain sizes and
  • Be size distributions The size, shape and / or
  • Texture e.g. a surface or a
  • the particles can also be important properties of the particles.
  • colloid mills have been used to crush particles with sizes in the micro or nanometer range. Such mechanical
  • Comminution devices are sometimes subject to high wear and tear, and their use also means that particles from the material of the mill get into the suspension. From EP 2 735 390 A1 the time shift is
  • a beam of the aqueous medium with the particles is then irradiated by a second laser in order to fragment or comminute the particles.
  • the invention is based on the object of providing a method and a device for efficient, in particular reproducible and in particular post-controllable processing, in particular comminuting, of particles in a liquid jet. Furthermore, the invention is based on the object of creating nanoparticles of a pharmaceutical active substance which are pollution-free and understandable
  • this object is achieved by a method according to claim 1, a device according to claim 12 and nanoparticles according to claim 19.
  • the method according to the invention relates in particular to the processing of particles in the
  • the size of the particles can be less than 0.1 mm, in particular less than 0.01 mm, and more than 1 nm, in particular 500 nm.
  • the size of the particles is in particular when to carry out the
  • Particles comprises the steps: a) generating a jet of liquid.
  • the particles are carried along with the liquid jet.
  • the particles are in suspension in the liquid jet.
  • the liquid jet can be in a
  • Management structure such as a channel, pipe or
  • the guide structure is transparent to the laser beam used, at least in sections.
  • the liquid jet can but also be a freely falling jet of liquid.
  • a freely falling liquid jet is to be understood as a liquid jet that is not guided. In particular, this releases a gravity (in particular
  • the liquid jet can emerge from a jet generating device, for example a nozzle, which is used to generate the jet, without pressure or under pressure. With a liquid jet there is in particular a continuous one
  • the irradiation by means of several laser beams from different directions serves as all areas in the cross section of the
  • the laser is arranged on the
  • the laser beams are directed onto the liquid jet in such a way that all sections of the cross section of the liquid jet are captured by the laser beams. This is further explained below in Described in detail. This means that all particles carried along can be processed with the laser beams in one pass.
  • pulsed laser beams in particular pulse duration of the laser beams in the picosecond range
  • Femtosecond range or nanosecond range can be used.
  • the irradiation with the lasers serves to break up the particles.
  • the irradiation runs without wear and, in contrast to mechanical processing or comminution, without contamination of the particles or the suspension.
  • Wavelengths that interact sufficiently with the particles in order to efficiently shred them are particularly suitable. Also are high
  • Wavelength of the laser beams can in particular, for example. 532 nm or 1030 nm or 515 nm or 343 nm, with several laser beams with
  • Yb: YAG lasers can be used.
  • the method according to the invention therefore provides that the suspension in which the particles are contained is analyzed. This analysis can be done before or after the irradiation.
  • the Suspension before and after irradiation is analyzed.
  • the analysis can be used to control the irradiation process.
  • the storage of the analysis can be used to control the irradiation process.
  • Irradiation is carried out beforehand, it can be checked whether the supplied particles have the appropriate initial size. It is also possible to determine the parameters of the irradiation in step b) based on the analysis results of the analysis before
  • Analysis before and after the irradiation process can, for example, (also) be used to check whether there are any disturbances in the irradiation process
  • Steps c) and d) can be provided alternatively or jointly.
  • the particles can comprise inorganic material or consist of inorganic material.
  • the material can be metal, for example gold or
  • Such particles can be used, for example, as catalysts.
  • the use of the method according to the invention or the use of the device according to the invention for processing can be used, for example, as catalysts.
  • Particles that comprise pharmaceutical active ingredients in particular poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients.
  • Active ingredients that are suitable to be processed with the inventive method or. to be crushed are, for example. :
  • Imipenem Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Phenobarbital, Phenytoin, Metronidazole, Trimethoprim, Sulfamethoxazole, Linezolid, Paraaminosalicylic Acid, Amphotericin B,
  • Methylergometrine fluphenazine, risperidone, clozapine, fluoxetine, carbamazepine, diazepam,
  • Ketoconazole, fenofibrate, naproxen Ketoconazole, fenofibrate, naproxen.
  • Nanoparticles an active pharmaceutical ingredient
  • Liquid jet cross section is achieved by means of the laser from different directions, show.
  • the analysis result (analysis step c)) is assigned to nanoparticles. This means that the
  • nanoparticle there is nanoparticle, so that it is clearly identifiable which particles are or are described by the corresponding analysis. were “measured”. On the independent invention of the nanoparticles will be discussed in more detail below.
  • Particles have a solubility in the liquid (the
  • Suspension of less than 10 g / L, in particular less than 1 g / L, in particular a physiological solution can be provided as the liquid.
  • the particles can be present in dispersed form.
  • Starting state ie are or are dispersed in the liquid by means of an auxiliary before irradiation.
  • an additive such as cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), sodium dodecyl sulfate (SDS), polyvinylpyrrolidone (PVP),
  • Particle stabilization may be contained in the suspension.
  • the presence of such an additive can also be found on the particles or. the suspension in which the particles are present.
  • step b) For laser irradiation in step b) or. to form the laser arrangement in the corresponding device:
  • the liquid jet in step b) is irradiated with at least three laser beams from different directions in each case. Through this the liquid jet is reliably the
  • the (two, three or more) laser beams can run rotationally symmetrically with respect to the liquid jet.
  • the laser beams are preferably pulsed
  • a pulse repetition rate of the laser pulses is typically matched to the flow velocity of the liquid jet in such a way that all partial volumes of the liquid jet are hit by at least one laser pulse of all laser beams.
  • the laser beams can flow in the direction of flow
  • Hit liquid jet In particular, however, it can be provided that at least two laser beams, in particular all laser beams, in the flow direction of the liquid jet at the same height on the
  • the laser beams hit the same point in flow direction, i.e. in a common area of impact, on the liquid jet. This increases the energy acting on the particles captured by the laser beams and ensures that no liquid volumes are caused by the fluid-mechanical influences of irradiation
  • the individual pulses of the multiple laser beams preferably hit at the same time or at least substantially at the same time on the liquid jet.
  • simultaneous impingement means that a time offset of the impingement of the pulses of the multiple laser beams is so small that the particles do not cover any significant distances in the flow direction of the liquid jet during this time interval. Distances that are smaller can be regarded as insignificant distances,
  • the timing of the pulses can be based on the
  • the flow velocity must be coordinated so that no liquid volume passes the area of impact without being irradiated by a laser pulse.
  • the laser beams preferably run in a common plane which, in particular, is oriented perpendicular to the liquid jet. This can further increase the effectiveness of the processing. In particular, diffraction effects when the laser beams strike the liquid jet can be avoided or at least reduced.
  • the laser beams are each inclined or, in particular, at right angles to the direction of flow
  • Hit liquid jet Especially with At right angles, diffraction and / or reflection effects can be reduced or avoided.
  • the liquid jet can in particular be directed at an angle to the flow direction that is smaller than or equal to the Brewster angle. It can be provided that depending on the type of radiation used and the optical
  • the angle of incidence is selected at which the reflection when the laser beam hits the
  • Liquid jet is minimized and when the laser beam passes through, the transmission at the phase boundary between the liquid jet and the surrounding air is minimized when exiting.
  • the internal reflections of the phase boundary as much laser energy as possible can be held or in the liquid jet. can be used, while at the same time the reflection is minimized when entering.
  • the particles can be comminuted (fragmented) in step b).
  • inventive method or. its step b) can be carried out several times in order to obtain or even smaller particles. to their size distribution
  • the pulse duration of the laser beams (in particular to bring about a comminution of the particles) can be in the picosecond range, ie at least one picosecond, in particular less than 100 picoseconds, in particular a few hundred
  • the pulse duration can also be more than a nanosecond (short-pulsed and ultra-short-pulsed laser radiation).
  • Picosecond range can be at least 500 nm, preferably at least 520 nm, particularly preferably at least 530 nm, and / or the wavelength of the laser beams can be at most 560 nm, preferably at most 540 nm, particularly preferably at most 535 nm.
  • the wavelength of the laser beams can in particular, for example. 532 nm or 1030 nm or 515 nm or 343 nm, with multiple laser beams with different wavelengths
  • Yb: YAG lasers can be used.
  • the particles in step b) or. be remelted and / or fused in the device.
  • Particles is at least a portion of the surface of the particles melted and it is after
  • Solidification of the particles gives the particles a different shape and / or a different surface structure.
  • the particles can be reshaped, especially to obtain particularly round (spherical) particles.
  • targeted defects are also possible.
  • Particles with special properties can be obtained. Particles can also be produced from hybrid materials. A chemical conversion of the particles can take place.
  • the pulse duration of the laser beams can be
  • nanosecond range i.e. be at least one nanosecond and less than one microsecond (short pulsed
  • a wavelength of the laser beams (in particular for remelting or in particular with a pulse duration in the nanosecond range) can be at most 380 nm, preferably at most 360 nm, particularly preferably at most 350 nm, and / or the wavelength of the laser beams can be at least 310 nm, preferably
  • the wavelength is
  • the device can be designed in such a way that the laser beams in the area of incidence have a width which exceeds the diameter of the liquid jet. This also applies to the procedure.
  • the device can, for example. one focusing device for each laser beam
  • step c) or the analysis device and the analysis result have, via which the laser beam can be focused or. its width is adjustable.
  • the analysis of the suspension includes in particular a
  • Particle size can be determined. That is also conceivable
  • Determination of the minimum particle size In particular, however, it is provided that a size distribution of the particles is measured.
  • the device has a
  • Analysis device comprises which is used to carry out a (in particular on-line or off-line) measurement by means of dynamic light scattering (DLS) or laser diffraction
  • DLS dynamic light scattering
  • the method can comprise a corresponding analysis step c).
  • Light scattering allows measurements to be carried out in a short period of time, this method being particularly suitable for narrow size distributions, such as the one at hand
  • the device has a
  • Analysis device comprises which is used to carry out an offline measurement by means of an analytical disc centrifuge is trained.
  • the method can comprise a corresponding analysis step c). This analysis can be used for the analysis of one or more modes
  • Particle size distributions Particles with a tendency to agglomeration can also be measured with this method.
  • the device has a
  • the measurement can be carried out in-line, on-line or also off-line.
  • the procedure can be a
  • Deviations from a target value are recorded.
  • Determination of the crystal structure of the particles is carried out or a corresponding analysis device can be provided in the device. It can in particular be provided that the crystal structure of the particles is determined or stored and / or compared with (for example with reference values, for example from previous measurements) on the basis of characteristic values obtained from the analysis.
  • the corresponding measurement is typically carried out as an off-line measurement or the The analysis device is set up for an off-line measurement.
  • the crystal structure of the particles is determined or stored and / or compared with (for example with reference values, for example from previous measurements) on the basis of characteristic values obtained from the analysis.
  • the corresponding measurement is typically carried out as an off-line measurement or the The analysis device is set up for an off-line measurement.
  • the analysis device is set up for an off-line measurement.
  • the method can include a drying step preceding the analysis (e.g.
  • the device comprises an analysis device which is used to carry out an on-line or in-line
  • Spectroscopy measurement for example, spectroscopy in the UV, VIS, NIR or MIR range is conceivable), or it is provided that the method has a corresponding
  • Analysis step c) comprises. This provides a fast analysis method by means of which the suspension can be analyzed directly. In particular, this variant does not require a sample to be taken, which then has to be disposed of, which makes the method more efficient.
  • the device has a
  • the procedure can be a
  • the method can include a drying step preceding the analysis (e.g. spray drying or
  • Freeze-drying step (lyophilization) or the device include a corresponding drying device.
  • the device has a
  • Analysis device comprises, which for performing an offline measurement by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR spectroscopy), for example.
  • NMR spectroscopy nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • Bonds of the particles is formed.
  • the method can comprise a corresponding analysis step c).
  • a chromatographic (in particular HPLC that is high-performance liquid chromatography) measurement is carried out within the framework of the method or the device comprises a correspondingly configured analysis device.
  • the corresponding analysis device is typically designed to carry out an off-line measurement by means of high performance liquid chromatography (HPLC). It is also conceivable to use this analysis method as an in-line measurement, for example via a fluidic bypass, for example via the flow divider described in this application.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Chromatographic separation can also be provided for purification or particle size selection.
  • An in-line or on-line pH value and / or temperature measurement can also be provided.
  • an analysis is carried out before and after the irradiation, by means of which the same measured variable (as already described above, e.g.
  • Particle size distribution or crystal structure is recorded, in particular using the same measurement method.
  • Liquid jet is separated in batches or
  • an analysis result can be assigned to each batch as part of the method.
  • the result of the analysis can be stored in a database.
  • a database within the framework of the method, a
  • the analysis is on-line and / or in-line Measurement includes. So that at least part of the liquid of the liquid jet is continuously analyzed or the liquid jet itself is analyzed in real time.
  • the freely falling beam can be subjected to an analysis or measurement before or after the irradiation. It is also conceivable that the beam is captured and fed to an on-line measurement via a line.
  • the liquid of the liquid jet can also before it reaches the jet generating device
  • the analysis includes a batch measurement, in particular a batch measurement being carried out for each batch. This means that one measurement is carried out for each batch. This can be carried out “on-line” during the handling of the batch or "off-line” in such a way that in contrast to the on-line
  • a "contactless” analysis method for example an optical measuring method
  • an optical measuring method for example an optical measuring method
  • the liquid of the liquid jet is divided into a main flow and a secondary flow.
  • the secondary flow can be fed to the analysis device and the main flow can already be processed further. It is also conceivable that the secondary flow is mixed again with the main flow after the analysis.
  • the division into a main stream and a secondary stream is particularly useful for
  • the analysis results can be saved continuously in digital form.
  • the method can compare newly determined analysis results with those that have already been determined, in particular in quasi real time
  • Process parameters is made. For example, parameters of the laser radiation, such as the
  • Pulse duration or intensity can be adjusted based on the calibration. It is conceivable, for example, that a certain maximum particle size is specified and
  • Analysis results are continuously compared with this target variable and the parameters of the laser radiation are adjusted until the analysis results match the target variable.
  • the analysis results can be stored in at least one blockchain within the scope of the invention. This enables forgery-proof continuous storage of the analysis results.
  • the blockchain can be written on for a further batch.
  • a blockchain is understood to mean a database whose integrity, i.e. Protection against subsequent manipulation by storing a hash value of a previous data record in the subsequent data record, i.e. by cryptographic
  • Concatenation is secured. Exactly one blockchain can be provided. Several blockchains can also be provided. In particular, provision can be made for new data records to be created in the blockchain for each batch.
  • the blockchain can be stored and processed in a distributed computing system.
  • a central computing system can also be provided. Access rights to information from the blockchain can be configurable. Access to the blockchain can be restricted.
  • a cryptographic key is used to provide a subscriber with the encrypted
  • This encryption can be chosen so that it does not affect the headers in this case
  • the method according to the invention is carried out on several corresponding devices and these devices each share their analysis results in a common
  • Devices according to the invention can be designed to be networked with one another in such a way that they can write their analysis results in a common blockchain.
  • the device according to the invention comprises:
  • the jet generating device can for example be designed as a nozzle.
  • Emitter generating device can be designed to be able to adjust the diameter of the liquid jet.
  • Radiation generating device generates an unguided liquid jet.
  • the device is preferably designed in such a way that the unguided liquid jet, in particular in a straight line, is generated in a freely falling manner.
  • the laser arrangement is designed such that it is used for
  • the laser beams can be pulsed.
  • Laser arrangement can be designed in accordance with the statements made there.
  • the laser arrangement is designed such that there are two
  • Analysis device is designed and arranged in the device that the suspension of the liquid jet by means of the
  • Analysis device can be analyzed. This analysis can be done before or after irradiation
  • the analysis facility is for this purpose accordingly integrated into the device, e.g. Can be used via appropriate fluidic connections. It is also conceivable that an analysis can be carried out by means of the analysis device both before and after the irradiation.
  • the analysis device can in each case comprise separate measuring devices for the analysis upstream and downstream of the irradiation or use the same measuring device for both analyzes.
  • the device can further comprise an enclosure which is impermeable to the laser radiation of the laser beams.
  • the housing surrounds an impact area of the
  • the device can comprise a reflection housing.
  • the reflection housing is particularly around the
  • the reflection housing has a
  • the surface facing the liquid jet is in particular designed and arranged in such a way that it emits laser radiation through the liquid jet
  • E.g. can be the inner surface of the
  • Reflection housing circular and concentric to Be formed arranged liquid jet. It can be provided that the reflection housing has several lenses (for example cylinder lenses) for coupling in the
  • the lenses are typically arranged and designed in such a way that they further direct the laser beam onto the liquid jet in the same direction in which it strikes the lens.
  • the reflective housing prevents
  • Liquid jet emerges from the impingement area, which increases operational safety.
  • better use is made of the laser radiation used, since radiation that has passed through the liquid jet is reflected back through the reflective housing and directed back onto the liquid jet.
  • the device preferably also has at least one power measuring device for measuring a residual power of at least one of the laser beams on the other side of the liquid jet. From the remaining power (if the output power is known) the remaining power (if the output power is known).
  • the degree of absorption when the laser beam hits or determine the laser beams on the liquid jet.
  • the degree of absorption can be used to control the device for effective processing of the particles, for example for power regulation of the
  • the laser arrangement is preferably designed in such a way that the laser beams run in a common plane.
  • the plane can in particular be aligned perpendicular to the liquid jet.
  • Laser arrangement can comprise at least two, preferably three, lasers (in the sense of laser beam sources). However, the laser arrangement can also have precisely one laser and one beam splitter device for generating the at least two laser beams and at least two
  • the device is set up in such a way that all laser beams are designed in the same way.
  • all laser beams preferably have the same wavelength.
  • the light pulses of the laser beams hit the liquid jet preferably synchronously with one another.
  • individual laser beams can be identical. Alternatively, at least one of the laser beams can have a different pulse energy.
  • the device can be used for
  • step b) Further training of step b) must be set up.
  • the analysis device can be a
  • Include particle size measuring device Of particular interest can be the maximum or minimal particle size or the size distribution of the particles before or after the irradiation.
  • the analysis device can be a
  • X-ray diffraction measuring device include. It can be of interest to characterize the crystal structure of the particles. In particular, it can be of interest to detect a change in the crystal structure. For this purpose, a corresponding measurement can be carried out before and after the irradiation and then the measurement results can be compared.
  • the analysis device can further a
  • chromatographic measuring device comprise chromatographic measuring device.
  • the molecular structure of the particles can be of interest.
  • it may be of interest to check whether the irradiation changes the
  • the analysis device can be a measuring device for performing spectroscopic
  • the analysis device can be a measuring device for performing a
  • Particle size analysis e.g. using dynamic
  • the analysis device can be a measuring device for carrying out crystal analysis (for example by means of X-ray diffraction) or a chromatographic measurement (for example HPLC).
  • the device can be a flow divider device
  • the flow divider device is designed to the liquid of the liquid jet in a
  • the device can be set up in such a way that the secondary flow is fed to the analysis device.
  • the secondary flow is merged or combined again with the main flow following the analysis. is mixed and the device has a corresponding line management.
  • Such a flow divider device can be provided before and / or after the beam generating device.
  • the device can further comprise a portioning device.
  • a portioning device By means of the portioning device, it is possible, or the liquid jet. to portion its liquid in batches so that the individual batches are fluidically separated from one another.
  • Portioning device can be coupled to the analysis and detection methods mentioned in such a way that automated portioning takes place as soon as the suspension and / or particle properties move outside of predetermined target values.
  • the device comprises a filling device, by means of which one
  • the device can also have a
  • Identifying device comprise which one
  • Liquid for example a batch or part of a batch
  • a vessel for example, and a data record that contains analysis results for this amount of liquids.
  • the device comprises a removal device which is designed to remove sample volumes of the liquid from the liquid jet.
  • the removal device can be in
  • Beam generating device be arranged.
  • Removal device can, for example, for a
  • the device comprises a sterile filtration device.
  • Still filtration device enables aseptic filling of the liquid from the liquid jet into a vessel. It can be advantageous if the vessel
  • the device can also comprise a spray drying or freeze drying device. This enables the particles present in suspension to be easily converted into powder form.
  • a drying device into the device offers the advantage of a closed process chain in a single device. This can in particular reduce the risk of contamination during processing of the
  • the method according to the invention can also comprise a sterile filtration step or a spray drying or freeze drying step.
  • nanoparticles of a pharmaceutical active ingredient represent an independent part of the present invention.
  • the nanoparticles were comminuted using steps a) and b) and analyzed using step c).
  • the analysis result is available in a form that can be assigned to the nanoparticles. This can be used to provide evidence of quality, for example.
  • the analysis result can be available locally alternatively, in particular additionally, also have been transmitted to an external database and stored there, e.g. to the database of an authority.
  • the nanoparticles can be in the form of a batch that was fragmented under uniform process conditions in step b).
  • the nanoparticles can be assigned a data record that includes the analysis result.
  • the data record can be a characteristic of the irradiation in step b)
  • the batch of nanoparticles can be in a mechanically manageable vessel.
  • the vessel can be
  • Identification features e.g. a QR code. This can simplify the assignment of the batch to the data record or the analysis result.
  • the nanoparticles can be present in a suspension in an aqueous medium.
  • the suspension can further comprise an additive for particle stabilization.
  • an additive for particle stabilization In the context of the invention is in particular cellulose,
  • Polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium dodecyl sulfate (SDS), polysorbate 80 or another surface and / or interface-active substance is provided as an additive, as already mentioned at the beginning.
  • the type and / or concentration of the additive can be contained in the data set. This means that a manageable amount of nanoparticles is available, with the Properties of the suspension liquid as well as the
  • Parameters for the production of the nanoparticles are available in a directly available and comprehensible form.
  • the particles can also using a
  • the powdery particles can then have been transferred to a vessel as described above.
  • Fig. 1 shows a cross section through a
  • Fig. 3 shows a laser arrangement with three lasers in the
  • Fig. 4 shows a schematic representation of the impingement of the laser beams on the liquid jet when the particles are processed with the laser arrangement of FIG. 3;
  • Fig. 5 is a flow chart of an inventive
  • Fig. 6 shows a device according to the invention with two
  • Fig. 7 shows a further laser arrangement with three lasers when processing particles in a liquid jet, in a schematic plan view
  • FIG. 8 shows a further laser arrangement with three lasers during the processing of particles in a liquid jet, in a schematic plan view
  • FIG. 9 a further flow diagram of a
  • Fig. 10 is a schematic representation around a
  • FIG. 11 a schematic representation around one
  • Fig. 12 a schematic representation around one
  • Fig. 13 shows a further laser arrangement with two lasers during the processing of particles in a liquid jet, in a schematic plan view
  • Fig. 14 shows a further laser arrangement with a laser processing particles in a liquid jet, in a schematic plan view.
  • Figure 1 shows a cross section through one
  • Liquid jet 1 with particles (not shown) during processing with a single laser beam 2 according to the prior art according to EP 2 735 390 A1.
  • the laser beam 2 detects the liquid jet 1 in its entire width coming from the beam direction.
  • the laser radiation is, however, diffracted when it strikes the interface 3 between the liquid jet 1 and the environment 4 (air).
  • sections 6 also arise within the cross section of the liquid jet 1, which cannot be reached by the laser beam 2. In these sections 6 not recorded
  • Particles are therefore not hit by the laser radiation and cannot be processed.
  • FIG. 2 shows a device 10 according to the invention for processing particles.
  • the device 10 comprises a beam generating device 12 for generating a liquid jet 14 loaded with particles.
  • the device 10 further comprises a laser arrangement 16 with two lasers 18a, 18b.
  • the lasers 18a, 18b send pulsed
  • Laser beams 20a, 2 Ob are from opposite directions on the laser beams 20a, 2 Ob.
  • the laser beams 20a, 2 Ob are from opposite directions on the laser beams 20a, 2 Ob.
  • Liquid jet 14 directed.
  • the laser arrangement 16 and the beam generating device 12 are arranged overall within a housing 22.
  • the housing 22 is impermeable to the laser radiation of the laser beams 20a, 2 Ob.
  • the device 10 further comprises a first analysis device 23a and a second
  • the beam generating device 12 comprises a
  • Storage vessel 24 in which a liquid 26, here an aqueous liquid 26, is suspended therein
  • a jet generating device 27 with a nozzle 28 is arranged on the storage vessel 24.
  • the radiator generation device 27 or. Nozzle 28 lets the liquid 26 with the particles out of the Exit storage vessel 24 so that the
  • Liquid jet 14 is created.
  • the nozzle 28 works here without pressure (from the back pressure of the liquid in the
  • Jet generating device 27 may be connected, which would allow the liquid 26 to emerge from the nozzle 28 under pressure. After exiting the nozzle 28, the falls
  • Liquid surface geometries can lead to unwanted refractions of the laser radiation
  • nozzle geometries can be provided in a slot shape.
  • the liquid jet 14 with the processed particles reaches a collecting vessel 30.
  • a liquid 32 with the processed particles suspended therein collects.
  • the collecting vessel 30 can be vertical, for example. be spaced between 10 cm and 1 m.
  • the storage vessel is 24
  • Analysis device 23a or with the collecting vessel 30 via a further fluidic connection.
  • Line 36 connected. This enables the analysis of the liquid 32 with the processed particles.
  • the analysis device 23a also includes a
  • Measuring device for performing measurements on
  • Liquid jet 14 per se which is symbolically represented by the arrow with the reference symbol 33.
  • the fluidic connection or. Line 34 connects the analysis device 23a in the present example with the storage vessel 24.
  • the line 34 can, however, for example. also be connected directly to the beam generating device 28.
  • Connecting analysis device 23a can alternatively, for example, also with a derivation 38 from the
  • a discharge line 38 serves to discharge the liquid 32 from the collecting vessel 30.
  • the discharge line 38 in the present example comprises a flow divider device 40, via which a secondary flow 42 can be separated from a main flow 44 of the liquid 32, which is discharged from the collecting vessel 30.
  • this secondary stream 42 is fed to an analysis device 23b, which can be provided in the device 10 in addition or as an alternative to the analysis device 23a. After the liquid has been analyzed in the analysis device 23b, the
  • Secondary stream 42 is fed back to main stream 44 and mixed with it.
  • the main stream is then optionally one
  • Filling device 48 for filling the suspension comprises a corresponding vessel 50.
  • the vessel 50 has an identification feature 52, which in the present case is designed as a QR code.
  • the collecting vessel 30 is also fluidically connected to a removal device 54. In the present case, it is possible to take samples manually using the removal device 54.
  • the two lasers 18a, 18b of the laser arrangement 16 are shown in FIG.
  • Flow direction of the liquid jet 14 is arranged.
  • the laser beams 20a, 2 Ob meet in a common
  • FIG. 3 shows an alternative laser arrangement 16 with three lasers 18a, 18b, 18c during the processing of
  • the lasers 18a, 18b, 18c are here arranged rotationally symmetrically with respect to the liquid jet 14
  • Laser beams 20a-20c run in a common horizontal plane 60 (the plane of the drawing) perpendicular to the liquid jet 14.
  • focusing devices 62 which in the present example are designed as lens optics 62a, 62b, 62c, are provided for focusing the laser beams 20a-20c on the liquid jet 14.
  • Figure 4 shows an enlarged representation of the
  • FIG. 5 shows a flow chart of a method according to the invention for processing particles. The method can be carried out with the device 10 already described.
  • a liquid jet 14 is generated, in which particles 38 are entrained.
  • the liquid jet 14 is irradiated with several, preferably pulsed, laser beams 20a-20c from different directions.
  • the particles 38 in the liquid jet 14 are processed by the laser beams 20a-20c.
  • One of the laser arrangements 16 described above can be used for this purpose.
  • a step 104 the suspension is analyzed after the irradiation by means of the laser beams 20a-20c.
  • the result of the analysis is transmitted to a database 106, in which it is in a correspondingly treated or. crushed particles 56 assignable manner is stored.
  • FIG. 6 shows a device 10 according to the invention for processing particles.
  • the device 10 comprises a device 12 for generating a jet 14 of liquid loaded with particles.
  • the device 10 further comprises a laser arrangement 16 with two lasers 18a, 18b.
  • the lasers 18a, 18b send pulsed
  • Laser beams 20a, 2 Ob are from opposite directions on the laser beams 20a, 2 Ob.
  • the laser beams 20a, 2 Ob are from opposite directions on the laser beams 20a, 2 Ob.
  • Liquid jet 14 directed.
  • the laser arrangement 16 and the device 12 are, as in FIG. 2, arranged as a whole within an enclosure 22.
  • the device 12 comprises a storage vessel 24 in which a liquid 26, here an aqueous liquid 26, with particles (not shown) suspended therein is stored. On the storage vessel 24 is one
  • the nozzle 28 works here without pressure but can also be operated under pressure. After exiting the nozzle 28, the liquid jet 14 falls freely (unguided) under the influence of gravity.
  • the liquid jet 14 with the processed particles reaches a collecting vessel 30.
  • a liquid 32 with the processed particles suspended therein collects. See also figure 2.
  • FIG. 3 shows a laser arrangement 16 with three lasers 18a, 18b, 18c, similar to FIG. 3.
  • This laser arrangement 16 could be used in the device 10 according to FIG. 2 or 6 instead of the laser arrangement 16 shown there.
  • the laser beams 20a-20c run here in a common horizontal plane 40 (the plane of the drawing) perpendicular to the liquid jet 14 and are
  • a power measuring device 68a, 68b, 68c is arranged for each of the lasers 18a-18c.
  • the power measuring devices 68a-68c determine the remaining powers of the respective ones
  • Figure 5 shows a laser arrangement 16 for a
  • Liquid jet 14 are carried along.
  • the laser assembly 16 includes a
  • the Beam splitter device 72 divides the laser radiation emitted by the laser 18 into three separate laser beams 20a, 20b, 20c.
  • the laser assembly 16 further includes three
  • Light guide devices 70a, 7 Ob, 70c The
  • Light guide devices 70a-70c guide the laser beams 20a-20c to the liquid jet 14. Die
  • Light guide devices 70a-70c are here as
  • Light guide devices 70a-70c may be provided. In the embodiment according to FIG. 5 will be the
  • Particles 56 by the laser beams 2 Oa-20c are remelted (melted) and fused.
  • a wavelength of the laser beams 2 Oa-20c is 343 nm here.
  • the pulse repetition rate of the laser beams 2 Oa-20c may be 100 Hz or more.
  • a pulse duration of the light emission can be 10 nanoseconds.
  • the laser beams 20a-20c can each have a fluence of at least 0.5 J / cm2.
  • the aqueous liquid 26 can be a
  • the particles 38 can consist of gold or platinum.
  • FIG. 9 shows a flow chart of a method according to the invention for processing particles. The method can be carried out with the devices 10 described above
  • a liquid jet 14 is generated, in which particles 38 are entrained.
  • a device 12 according to FIG. 2 can be used for this purpose.
  • the liquid jet 14 is irradiated with several, preferably pulsed, laser beams 20a-20c from different directions.
  • the particles 38 in the liquid jet 14 are processed by the laser beams 20a-20c.
  • One of the above-described laser arrangements 16 are processed by the laser beams 20a-20c.
  • a liquid jet 14 is generated, in which particles 38 are entrained.
  • the liquid jet 14 is irradiated with several, preferably pulsed, laser beams 20a-20c from different directions.
  • the particles 38 in the liquid jet 14 are processed by the laser beams 20a-20c.
  • One of the laser arrangements 16 described above can be used for this purpose.
  • a step 103 the liquid 32 (with processed particles) of the liquid jet 14 is collected in a collecting vessel 30.
  • FIGS 10, 11 and 12 illustrate the use of a
  • the device 10 can,
  • a reflection housing 74 in particular in the area of the impact area 55, comprise a reflection housing 74.
  • the arrangement of a reflective housing 74 is around the
  • the reflection housing 74 is in particular around the
  • the reflection housing 74 has a reflective inner one, that is to say it faces the liquid jet
  • the (inner, the liquid jet facing) surface 78 is in particular designed and arranged such that it reflects laser radiation that passes through the liquid jet 14 back into the liquid jet 14.
  • the inner surface 78 of the reflective housing 74 can be
  • the reflective housing 74 has a plurality of lenses 80 (e.g.
  • the lenses 80 are typically of this type
  • the reflection on the inner surface 78 is in each case by corresponding in FIGS. 10 to 12
  • FIG. 12 A variant is shown in which three laser beams 20a, 2 Ob and 20c in one plane through corresponding lenses 80a, 8 Ob and 80c
  • Reflection housing 74 are coupled in and strike the liquid jet 14 there and are correspondingly reflected on the inner surface 78 of the reflection housing 74.
  • the coupling does not necessarily have to take place via lenses 80. It can also be provided that the
  • Laser beams 20 are guided onto the beam 14 at an angle that runs obliquely to the direction of flow 76, so that, as shown in FIG. 13, they can be guided into the reflection housing 74 from below or from above, for example.
  • the lasers 20 of the laser arrangement or when carrying out the method can in particular be directed at an angle to the flow direction 76 of the liquid jet 14 which is smaller than or equal to the Brewster angle.
  • Brewster's angle is represented by line 84 in FIG. It can be provided that depending on the type of radiation used and the optical properties of the phase boundaries between
  • Angle of incidence 86 is selected at which the
  • FIG. 14 a further laser is provided which radiates onto the liquid jet 14 from a different direction, but this is not shown.
  • step b) is irradiated with at least three, in particular pulsed, laser beams from respectively different directions.
  • the laser beams are rotationally symmetrical with respect to the liquid jet.
  • the direction of flow of the liquid jet hit the liquid jet at the same height. 5.
  • the method according to any one of the preceding aspects characterized in that the laser beams run in a common plane.
  • a wavelength of the laser beams is at least 500 nm, preferably at least 520 nm,
  • the wavelength of the laser beams is at most 560 nm, preferably at most 540 nm, particularly preferably
  • the wavelength of the laser beams is 532 nm.
  • Nano-second range 11. The method according to one of aspects 9 or 10, characterized in that a wavelength of the laser beams is at most 380 nm, preferably at most 360 nm, particularly preferably at most 350 nm, and / or that the wavelength of the laser beams is at least 310 nm,
  • the wavelength of the laser beams is 343 nm.
  • a laser arrangement for generating at least two, in particular pulsed, laser beams
  • the laser arrangement is set up to generate the at least two laser beams from in each case
  • the device according to aspect 13 further comprising a housing which is impermeable to the laser radiation of the laser beams and which has an impact area of the
  • the laser arrangement comprises at least two, preferably three, lasers. 16.
  • the laser arrangement has exactly one laser, one beam splitter device for generating the at least two laser beams and at least two
  • Power measuring device for measuring a residual power of at least one of the laser beams beyond the

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel.

Description

Titel : Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel eines
pharmazeutischen Wirkstoffs
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bearbeiten von Partikeln, insbesondere Mikro- und Nanopartikeln, in einer Suspension . Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zum Bearbeiten solcher Partikel . Des
Weiteren betrifft die Erfindung Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs .
Partikel mit Größen im Mikro- oder Nanometerbereich haben ein breites AnwendungsSpektrum in verschiedensten Bereichen der Technik . Wichtig kann hierbei die die Herstellung von Partikeln bestimmter Größen und
Größenverteilungen sein . Die Größe, Form und/oder
Beschaffenheit, z.B. einer Oberfläche oder einer
KrisfallStruktur, der Partikel können ebenfalls wichtige Eigenschaften der Partikel sein .
Traditionell werden zum Zerkleinern von Partikeln mit Größen im Mikro- oder Nanometerbereich Kolloidmühlen verwendet . Derartige mechanische
Zerkleinerungseinrichtungen unterliegen teilweise einem hohen Verschleiß und außerdem führt ihre Verwendung dazu, dass Partikel aus dem Material der Mühle in die Suspension gelangen . Aus EP 2 735 390 Al ist die zeitlich versetzte
Bestrahlung einer Suspension mit mehreren Lasern
bekannt . Dabei werden durch Bestrahlen eines Substrats mit einem ersten Laser Partikel in einem wässrigen
Medium erzeugt . Ein Strahl des wässrigen Mediums mit den Partikeln wird sodann von einem zweiten Laser bestrahlt, um die Partikel zu fragmentieren bzw. zu zerkleinern .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum effizienten, insbesondere reproduzierbaren und insbesondere nachkontrollierbaren Bearbeiten, insbesondere Zerkleinern, von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl bereitzustellen. Des Weiteren liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs zu schaffen, die verschmutzungsfrei sind und eine nachvollziehbare
Herstellungshistorie aufweisen .
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren nach Anspruch 1 , eine Vorrichtung nach Anspruch 12 sowie Nanopartikel nach Anspruch 19.
Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich insbesondere auf die Bearbeitung von Partikeln, die im
Ausgangs zustand eine Größe im Mikrometer- ,
Submikrometer- und Nanometerbereich aufweisen .
Insbesondere kann die Größe der Partikel weniger als 0 , 1 mm, insbesondere weniger als 0 , 01mm, und mehr als lnm, insbesondere 500 nm, betragen . Im Sinne der Erfindung ist insbesondere , wenn zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens eine erfindungsgemäße
Vorrichtung verwendet wird .
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bearbeitung von
Partikeln umfasst die Schritte : a) Erzeugen eines Flüssigkeitsstrahls. In dem
Flüssigkeitsstrahl sind die Partikel mitgeführt. Die Partikel liegen in dem Flüssigkeitsstrahl in einer Suspension vor.
Der Flüssigkeitsstrahl kann in einer
Führungsstruktur, etwa einem Kanal, Rohr oder
Schlauch, geführt sein. Die Führungsstruktur ist dabei wenigstens abschnittsweise für den verwendeten Laserstrahl transparent. Der Flüssigkeitsstrahl kann jedoch auch ein frei fallender Flüssigkeitsstrahl sein. Unter einem frei fallenden Flüssigkeitsstrahl ist dabei ein Flüssigkeitsstrahl zu verstehen, der nicht geführt ist. Insbesondere wird hierunter ein unter Schwerkrafteinfluss frei (insbesondere
geradlinig) nach unten fallender Flüssigkeitsstrahl verstanden. Der Flüssigkeitsstrahl kann drucklos oder unter Druck aus einer Strahlerzeugungseinrichtung, etwa einer Düse, austreten, die zur Strahlerzeugung verwendet wird. Mit einem Flüssigkeitsstrahl ist dabei insbesondere eine kontinuierliche
Flüssigkeitssäule gemeint und keine Folge von
einzelnen Tropfen. b) Bestrahlen des Flüssigkeitsstrahls mit wenigstens zwei Laserstrahlen aus jeweils unterschiedlichen Richtungen .
Die Bestrahlung mittels mehrerer Laserstrahlen aus unterschiedlichen Richtungen dient dazu, möglichst sämtliche Bereiche im Querschnitt des
Flüssigkeitsstrahls zu bestrahlen. Insbesondere ist vorgesehen, die Laser derart angeordnet auf den
Flüssigkeitsstrahl zu richten, dass im Querschnitt keine Abschnitte, die nicht von Laserstrahlung erfasst werden verbleiben. Mit anderen Worten, die Laserstrahlen werden so auf den Flüssigkeitsstrahl gerichtet, dass sämtliche Abschnitte des Querschnitts des Flüssigkeitsstrahls durch die Laserstrahlen erfasst werden. Dies wird nachfolgend noch weiter im Detail beschrieben. Damit können in einem Durchlauf alle mitgeführten Partikel mit den Laserstrahlen bearbeitet werden. Im Sinne der Erfindung ist
insbesondere, dass zur Bearbeitung der Partikel gepulste Laserstrahlen (insbesondere Pulsdauer der Laserstrahlen im Pikosekundenbereich,
Femtosekundenbreich oder Nanosekundenbereich) verwendet werden. Insbesondere dient die Bestrahlung mit den Lasern dazu, die Partikel zu zerkleinern. Die Bestrahlung läuft verschleißfrei und im Gegensatz zu mechanischer Bearbeitung bzw. Zerkleinerung ohne Verunreinigung der Partikel bzw. der Suspension.
Hierbei eignen sich insbesondere Wellenlängen welche hinreichend mit den Partikeln interagieren um diese effizient zu zerkleinern. Zudem sind hohe
Wiederholraten der Laserpulse vorteilhaft. Die
Wellenlänge der Laserstrahlen kann insbesondere bspw . 532 nm oder 1030 nm oder 515 nm oder 343 nm, wobei auch mehrere Laserstrahlen mit
unterschiedlichen Wellenlängen eingesetzt werden können . Insbesondere kann vorgesehen sein Yb : YAG- Laser einzusetzen . c) Analyse der Suspension vor und/oder nach dem
Bestrahlen mittels der Laserstrahlen.
Das erfindungsgemäße Verfahren sieht also vor, dass die Suspension, in der die Partikel enthalten sind, analysiert wird. Diese Analyse kann vor oder nach der Bestrahlung erfolgen. Insbesondere ist vorgesehen die Suspension vor und nach der Bestrahlung zu
analysieren. Die Analyse kann zur Kontrolle des Bestrahlungsvorgangs herangezogen werden. Vorgesehen ist insbesondere die Speicherung der
Analyseergebnisse. Bei einer Analyse, die der
Bestrahlung vorangehend durchgeführt wird, kann geprüft werden, ob die zugeführten Partikel die passende Ausgangsgröße aufweisen. Weiter ist möglich die Parameter der Bestrahlung im Schritt b) basierend auf den Analyseergebnissen der Analyse vor der
Bestrahlung anzupassen. Bei einer Analyse, die auf die Bestrahlung folgt, kann das Ergebnis der
Bestrahlung, insbesondere der Zerkleinerung der Partikel, geprüft werden. Die Durchführung der
Analyse vor und nach dem Bestrahlungsvorgang kann beispielsweise (auch) dazu genutzt werden, um zu prüfen, ob Störungen im Bestrahlungsvorgang
vorliegen. Weiter ist möglich die Parameter der Bestrahlung im Schritt b) basierend auf den
Analyseergebnissen der Analyse nach der Bestrahlung anzupassen, bspw. bis ein Zielwert erreicht ist. d) Sammeln der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahl in
einem Auffanggefäß. Damit kann eine tatsächliches Auffangen eines ungeführten frei fallenden
Flüssigkeitsstrahls gemeint sein. Mit Sammeln in einem Auffanggefäß kann jedoch auch das Einleiten eines geführten Flüssigkeitsstrahls gemeint sein. Die Schritte c) und d) können dabei alternativ oder auch gemeinsam vorgesehen sein.
Die Partikel können anorganisches Material aufweisen oder aus anorganischem Material bestehen . Insbesondere kann das Material Metall, beispielsweise Gold oder
Platin sein . Derartige Partikel sind beispielsweise als Katalysatoren einsetzbar . Im Sinne der Erfindung ist auch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw . die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, zur Bearbeitung von
Partikeln aus pharmazeutischen Wirkstoffen (bzw .
Partikeln, die pharmazeutische Wirkstoffe umfassen) , insbesondere schwer wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen . Wirkstoffe , die geeignet sind um mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bearbeitet bzw . zerkleinert zu werden sind bspw . :
Ampicillin, Benzylpenicillin-Benzathin,
Benzylpenicillin-Procain, Cefazolin, Ceftazidim,
Imipenem, Chloramphenicol , Ciprofloxacin, Phenobarbital , Phenytoin, Metronidazol , Trimethoprim, Sulfamethoxazol , Linezolid, Paraaminosalicylsäure, Amphotericin B,
Fluconazol , 5-Fluorcytosin, Aciclovir, Chinin,
Melarsoprol , Azathioprin, Ciclosporin, Folinsäure,
Carboplatin, Dacarbazin, Actinomycin D, Daunorubicin, Docetaxel , Etoposid, I fos famid, Paclitaxel , Cortisol , Methylprednisolon, Biperiden, Digoxin, Adrenalin,
Lidocain, Verapamil, Amiodaron, Digoxin, Furosemid, Selensulfide, Fluorescein, Tropicamid, Dexamethason, Ondansetron, Testosteron, Medroxyprogesteron, Estradiol- 17Beta-cipionat, Glucagon, Azithromycin, Ofloxacin, Tetracyclin, Prednisolon, Timolol , Atropin, Ergometrin, allgemein : Mutterkornalkaloide z.B. LSD und
Methylergometrin, Fluphenazin, Risperidon, Clozapin, Fluoxetin, Carbamazepin, Diazepam,
Beclometasondipropionat , Budesonid, Ipratropiumbromid, Salbutamol , Budesonid, Chloroquin, Penicillamin,
Ketoconazol , Fenofibrat, Naproxen .
Eine gesonderte eigenständige Erfindung, sind auch
Nanopartikel , eines pharmazeutischen Wirkstoffs,
insbesondere eines oder mehrerer der eben genannten Wirkstoffe , die mittels der Schritte a ) und b)
zerkleinert wurden und mittels Schritt c ) analysiert wurden . Dass die Partikel durch die Schritte a ) und b ) geschaffen wurden, lässt sich an den Partikeln
beispielsweise daran erkennen, dass sie keine
Verunreinigungen aufweisen und ein enges Größenspektrum, was durch die Bestrahlung des gesamten
Flüssigkeitsstrahlquerschnitts mittels der Laser aus verschiedenen Richtungen erzielt wird, zeigen . Den
Nanopartikeln ist das Analyseergebnis (Analyseschritt c) ) zugeordnet . Damit ist gemeint , dass das
Analyseergebnis wiedergebbar ist und eine Verbindung zu den durch dieses Analyseergebnis charakterisierten
Nanopartikeln besteht, so dass eindeutig identifizierbar ist, welche Partikel durch die entsprechende Analyse beschrieben sind bzw . "vermessen" wurden . Auf die eigenständige Erfindung der Nanopartikel wird weiter unten noch im Detail eingegangen .
Insbesondere ist vorgesehen, dass das Material der
Partikel eine Löslichkeit in der Flüssigkeit (der
Suspension) von weniger als 10 g/L, insbesondere weniger als 1 g/L hat , als Flüssigkeit kann insbesondere eine physiologische Lösung vorgesehen sein. In der
physiologischen Lösung können die Partikel dispergiert vorliegen .
Erfindungsgemäß kann bei dem Verfahren sowie bei den Partikeln vorgesehen sein, dass die Partikel im
Ausgangs zustand, also vor Bestrahlung in der Flüssigkeit mittels eines Hilfsstoffs dispergiert sind bzw . wurden . Hierzu kann ein Additiv wie beispielsweise Cellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylalkohol ( PVA) , Sodium- Dodecylsulfat ( SDS ) , Polyvinylpyrrolidon (PVP) ,
Polysorbart 80 , Natriumcitrat , Phosphatpuffer zur
PartikelStabilisierung in der Suspension enthalten sein . Das Vorhandensein eines solchen Additivs lässt sich auch an den Partikeln bzw . der Suspension in der die Partikel vorliegen können erkennen .
Zur Laserbestrahlung im Schritt b) bzw . zur Ausbildung der Laseranordnung in der entsprechenden Vorrichtung :
Es kann vorgesehen sein, dass der Flüssigkeitsstrahl im Schritt b) mit wenigstens drei Laserstrahlen aus j eweils unterschiedlichen Richtungen bestrahlt wird . Hierdurch wird der Flüssigkeitsstrahl zuverlässig der
Laserstrahlung ausgesetzt . Bzw . es wird eine besonders gleichmäßige Intensität der Laserstrahlung innerhalb des Flüssigkeitsstrahls gewährleistet . Die ( zwei, drei oder mehr) Laserstrahlen können drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls verlaufen .
Die Laserstrahlen sind vorzugsweise gepulste
Laserstrahlen . Dies kann die Wirksamkeit der Bearbeitung steigern . Eine Pulswiederholrate der Laserpulse ist typischerweise so auf die Strömungsgeschwindigkeit des Flüssigkeitsstrahls abgestimmt, dass alle Teilvolumina des Flüssigkeitsstrahls von wenigstens einem Laserpuls aller Laserstrahlen getroffen werden .
Die Laserstrahlen können in Strömungsriehtung des
Flüssigkeitsstrahls versetzt zueinander auf den
Flüssigkeitsstrahl treffen . Insbesondere kann j edoch vorgesehen sein, dass wenigstens zwei Laserstrahlen, insbesondere alle Laserstrahlen, in Strömungsriehtung des Flüssigkeitsstrahls auf gleicher Höhe auf den
Flüssigkeitsstrahl treffen . Mit anderen Worten, die Laserstrahlen treffen in Strömungsriehtung an derselben Stelle, d.h. in einem gemeinsamen Auftreffbereich, auf den Flüssigkeitsstrahl . Dies erhöht die auf die von den Laserstrahlen erfassten Partikel wirkende Energie und stellt sicher, dass keine FlüssigkeitsVolumina durch strömungsmechanische Einflüsse einer Bestrahlung
entgehen . Bei gepulsten Laserstrahlen treffen die einzelnen Pulse der mehreren Laserstrahlen vorzugsweise zeitgleich oder zumindest im Wesentlichen zeitgleich auf den Flüssigkeitsstrahl auf .
Mit im Wesentlichen zeitgleichen Auftreffen ist damit gemeint , dass ein zeitlicher Versatz des Auftreffens der Pulse der mehreren Laserstrahlen so gering ist, dass die Partikel in diesem Zeitinter all keine signifikanten Wegstrecken in Strömungsrichtung des Flüssigkeitsstrahls zurücklegen . Als nicht signifikante Wegstrecken können Wegstrecken angesehen werden, die kleiner sind,
insbesondere um eine oder mehrere Größenordnungen kleiner sind, als eine Länge (gemessen in
Strömungsriehtung des Flüssigkeitsstrahls ) der Laser- Flüssigkeits- Interaktions zone . Mit anderen Worten, die Taktung der Pulse kann so auf die
Strömungsgeschwindigkeit abgestimmt sein, dass kein Flüssigkeits olumen den Auftreffbereich passiert ohne durch einen Laserpuls bestrahlt worden zu sein . Vorzugsweise verlaufen die Laserstrahlen in einer gemeinsamen Ebene , die insbesondere senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl ausgerichtet ist . Dadurch kann die Wirksamkeit der Bearbeitung weiter gesteigert werden . Insbesondere können Beugungseffekte beim Auftreffen der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl vermieden oder zumindest reduziert werden . Allgemein ist vorgesehen, dass die Laserstrahlen j eweils schräg oder, insbesondere rechtwinklig zur Strömungsrichtung auf den
Flüssigkeitsstrahl treffen . Insbesondere beim rechtwinkligen Auftreffen können Beugungs- und/oder Reflexionseffekte reduziert oder vermieden werden .
Die Laser der Laseranordnung bzw . bei Durchführung des Verfahrens können insbesondere in einem Winkel zur Fliesrichtung des Flüssigkeitsstrahls auf diesen gerichtet sein, der kleiner oder gleich dem Brewster- Winkel . Es kann vorgesehen sein, dass abhängig von der verwendeten Strahlungsart und den optischen
Eigenschaften der Phasengrenzen zwischen
Flüssigkeitsstrahl und umgebender Luft ein
Einstrahlungswinkel gewählt wird, bei dem die Reflexion beim Auftreffen des Laserstrahls auf den
Flüssigkeitsstrahl minimiert wird und beim Durchtreten des Laserstrahls die Transmission an der Phasengrenze zwischen Flüssigkeitsstrahl und umgebender Luft beim Austreten minimiert wird . Durch Nutzung der internen Reflexionen der Phasengrenze kann hierdurch möglichst viel Laser Energie im Flüssigkeitsstrahl gehalten bzw . genutzt werden, wobei gleichzeitig die Reflexion beim Eintritt minimiert wird .
Wie bereits beschrieben können die Partikel im Schritt b) zerkleinert ( fragmentiert ) werden . Das
erfindungsgemäße Verfahren bzw . dessen Schritt b ) kann mehrfach durchgeführt werden, um noch kleinere Partikel zu erhalten bzw . um deren Größenverteilung zu
verbessern . Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sowie der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die Pulsdauer der Laserstrahlen ( insbesondere um eine Zerkleinerung der Partikel zu bewirken) im PikoSekundenbereich liegen, d.h. mindestens eine Pikosekunde, insbesondere weniger als 100 PikoSekunden, insbesondere einige hundert
PikoSekunden, die Pulsdauer kann j edoch auch mehr als eine Nanosekunde betragen ( kurz gepulste und ultra kurz gepulste Laserstrahlung) . Eine Wellenlänge der
Laserstrahlen, insbesondere bei einer Pulsdauer im
PikoSekundenbereich, kann wenigstens 500 nm, bevorzugt wenigstens 520 nm, besonders bevorzugt wenigstens 530 nm beträgt, und/oder die Wellenlänge der Laserstrahlen kann höchstens 560 nm, bevorzugt höchstens 540 nm, besonders bevorzugt höchstens 535 nm, betragen . Die Wellenlänge der Laserstrahlen kann insbesondere bspw . 532 nm oder 1030 nm oder 515 nm oder 343 nm, wobei auch mehrere Laserstrahlen mit unterschiedlichen Wellenlängen
eingesetzt werden können . Insbesondere kann vorgesehen sein Yb : YAG-Laser einzusetzen ..
Bei einer hierzu alternativen, j edoch ebenfalls
vorteilhaften Variante der Erfindung können die Partikel im Schritt b ) bzw . in der Vorrichtung umgeschmolzen und/oder fusioniert werden . Beim Umschmelzen der
Partikel wird zumindest ein Teilbereich der Oberfläche der Partikel aufgeschmolzen und es wird nach dem
Erstarren der Partikel eine andere Form der Partikel und/oder eine andere Oberflächenstruktur erhalten . Die Partikel können mit anderen Worten umgeformt werden, insbesondere um besonders runde ( kugelförmige ) Partikel zu erhalten . Weiterhin können gezielt Defekte,
insbesondere in der Oberfläche der Partikel, erzeugt werden . Beim Fusionieren werden mehrere Partikel
miteinander verbunden . Auf diese Weise können Partikel mit besonderen Eigenschaften erhalten werden . Es können auch Partikel aus hybriden Materialien hergestellt werden . Es kann eine chemische Umwandlung der Partikel erfolgen . Die Pulsdauer der Laserstrahlen kann
( insbesondere zum Umschmelzen) im Nanosekundenbereich liegen, d.h. mindestens eine Nanosekunde und weniger als eine MikroSekunde betragen ( kurz gepulste
Laserstrahlung) . Eine Wellenlänge der Laserstrahlen ( insbesondere zum Umschmelzen bzw . insbesondere bei einer Pulsdauer im Nanosekundenbereich) kann höchstens 380 nm, bevorzugt höchstens 360 nm, besonders bevorzugt höchstens 350 nm, betragen, und/oder die Wellenlänge der Laserstrahlen kann wenigstens 310 nm, bevorzugt
wenigstens 330 nm, besonders bevorzugt wenigstens 340 nm betragen . Insbesondere beträgt die Wellenlänge der
Laserstrahlen 343 nm.
Die Vorrichtung kann derart ausgebildet sein, dass die Laserstrahlen im Auftreffbereich eine Breite haben, die den Durchmesser des Flüssigkeitsstrahls übersteigt . Das gilt ebenso für das Verfahren . Die Vorrichtung kann bspw . je Laserstrahl eine Fokussiereinrichtung
aufweisen, über die der Laserstrahl fokussierbar ist bzw . seine Breite einstellbar ist. Zur Analyse in Schritt c) bzw. der Analyseeinrichtung und dem Analyseergebnis:
Die Analyse der Suspension umfasst insbesondere eine
Partikelgrößenmessung. Hierbei kann die maximale
Partikelgröße ermittelt werden. Denkbar ist auch die
Ermittlung der minimalen Partikelgröße. Insbesondere ist jedoch vorgesehen, dass eine Größenverteilung der Partikel gemessen wird.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine
Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer (insbesondere On-Line oder Off-Line) Messung mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) bzw. Laserbeugung
ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Durch die Streuung an den
Partikeln der Suspension ist es möglich deren
Größenverteilung zu ermitteln. Mittels dynamischer
Lichtstreuung lassen sich Messungen in kurzer Zeitdauer durchführen, wobei diese Methode insbesondere bei engen Größenverteilungen, wie sie mit der vorliegenden
Vorrichtung bzw. dem Verfahren erzielbar sind, eignet, insbesondere wenn die Größenverteilung nur eine Mode aufweist .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine
Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off- Line Messung mittels einer analytischen Scheibenzentrifuge ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Die Anwendung dieser Analyse bietet sich für die Analyse ein- oder mehrmodaler
Partikelgrößenverteilungen an. Auch Partikel mit einer Tendenz zur Agglomeration können mit dieser Methode vermessen werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine
Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Messung mittels Ultraschallextinktion ausgebildet ist .
Die Messung kann In-Line , On-Line oder auch Off-Line durchgeführt werden . Das Verfahren kann einen
entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Hierdurch kann insbesondere eine Partikelgrößenverteilung In-Line erfasst werden, was bspw . zu einer raschen Korrektur von Prozessparametern genutzt werden kann, falls
Abweichungen von einem Sollwert erfasst werden .
Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine Röntgendiffraktionsmessung zur
Ermittlung der Kristallstruktur der Partikel durchgeführt wird bzw. bei der Vorrichtung kann eine entsprechende Analyseeinrichtung vorgesehen sein. Es kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Kristallstruktur der Partikel anhand von charakteristischen Werten, die aus der Analyse gewonnen sind, ermittelt bzw. abgespeichert und/oder mit verglichen wird (bspw. mit Referenzwerten bspw. aus vorigen Messungen) . Die entsprechende Messung wird typischerweise als Off-Line Messung durchgeführt bzw. die Analyseeinrichtung ist für eine Off-Line Messung eingerichtet. Insbesondere ist vorgesehen, dass die
entsprechende Analyse an Partikeln im getrockneten Zustand durchgeführt wird. Hierzu kann das Verfahren einen der Analyse vorangehenden Trocknungsschritt (bspw.
Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt) umfassen bzw. die Vorrichtung eine entsprechende
Trocknungseinrichtung umfassen.
Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine spektroskopische Messung im
Analyseschritt c) durchgeführt wird. Im Sinne der
vorliegenden Erfindung ist insbesondere vorgesehen, dass die Vorrichtung eine Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer On-Line oder In-Line
Spektroskopiemessung (denkbar ist bspw. Spektroskopie im UV, VIS, NIR oder MIR Bereich) ausgebildet ist, bzw. es ist vorgesehen, dass das Verfahren einen entsprechenden
Analyseschritt c) umfasst. Hierdurch ist ein schnelles Analyseverfahren bereitgestellt, über welches direkt die Suspension analysiert werden kann. Insbesondere erfordert diese Variante keine Entnahme einer Probe, die anschließend entsorgt werden muss, was das Verfahren effizienter macht.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine
Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off- Line Messung mittels Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) vorgesehen ist. Das Verfahren kann einen
entsprechenden Analyseschritt c) umfassen. Hierdurch ist eine chemische Analyse der Oberfläche der Partikel möglich. Insbesondere ist vorgesehen, dass die entsprechende Analyse an Partikeln im getrockneten Zustand durchgeführt wird. Hierzu kann das Verfahren einen der Analyse vorangehenden Trocknungsschritt (bspw. Sprühtrocknungs- oder
Gefriertrocknungsschritt (Lyophilisierung) ) umfassen bzw. die Vorrichtung eine entsprechende Trocknungseinrichtung umfassen .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann insbesondere vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine
Analyseeinrichtung umfasst, die zur Durchführung einer Off- Line Messung mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR- Spektroskopie ) bspw. zur Identifikation chemischer
Bindungen der Partikel ausgebildet ist. Das Verfahren kann einen entsprechenden Analyseschritt c) umfassen.
Erfindungsgemäß kann auch vorgesehen sein, dass im Rahmen des Verfahrens eine chromatografische (insbesondere HPLC also Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) Messung durchgeführt wird bzw. die Vorrichtung eine entsprechend eingerichtete Analyseeinrichtung umfasst. Typischerweise ist die entsprechende Analyseeinrichtung zur Durchführung einer Off-Line Messung mittels High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) ausgebildet. Denkbar ist auch die Anwendung dieser Analysemethode als eine In-Line Messung, bspw. über einen fluidischen Bypass, bspw. über den in dieser Anmeldung beschriebenen Stromteiler. Eine
chromatographische Trennung kann auch zur Aufreinigung bzw. Partikelgrößenselektion vorgesehen sein. Vorgesehen können auch sein, eine In-Line oder On-Line pH-Wert und/oder Temperatur-Messung .
Es ist auch möglich mehrere der eben genannten Analysearten bzw. Analyseeinrichtungen in Kombination zu verwenden bzw. in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzusehen.
Erfindungsgemäß kann vorgesehen sein, dass vor und nach dem Bestrahlen eine Analyse durchgeführt wird, mittels der die gleiche Messgröße (wie oben bereits beschrieben bspw.
maximale oder minimale Partikelgröße,
Partikelgrößenverteilung oder Kristallstruktur) erfasst wird, insbesondere wobei die gleiche Messmethode verwendet wird .
Erfindungsgemäß kann vorgesehen sein, dass der
Flüssigkeitsstrahl in Chargen getrennt wird bzw.
chargenweise gesammelt wird. Damit ist auch gemeint, wenn der Flüssigkeitsstrahl zwischen einzelnen Chargen
unterbrochen wird. Erfindungsgemäß kann im Rahmen des Verfahrens jeder Charge ein Analyseergebnis zugeordnet werden .
Das Ergebnis der Analyse kann erfindungsgemäß in einer Datenbank hinterlegt werden. Insbesondere kann im Rahmen des Verfahrens in der Datenbank zu jeder Charge ein
zugeordnetes Analyseergebnis hinterlegt werden.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Analyse eine On-Line und/oder eine In-Line Messung umfasst. Das also laufend jedenfalls ein Teil der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls analysiert wird oder der Flüssigkeitsstrahl selbst in Echtzeit analysiert wird. Hierzu kann beispielsweise der frei fallende Strahl vor oder nach der Bestrahlung einer Analyse bzw. Messung unterzogen werden. Denkbar ist auch, dass der Strahl aufgefangen und über eine Leitung einer On-Line-Messung zugeführt wird. Die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls kann auch bevor sie der Strahlerzeugungseinrichtung
zugeführt wird einer Analyse bzw. Messung vor Durchführung der Bestrahlung unterzogen werden.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Analyse eine batchweise Messung umfasst, insbesondere wobei zu jeder Charge eine batchweise Messung durchgeführt wird. Damit ist gemeint, dass je Charge eine Messung durchgeführt wird. Diese kann "On-Line" während der Behandlung der Charge durchgeführt werden oder "Off-Line" also derart, dass im Gegensatz zu den On-Line
durchgeführten Messungen bzw. Analysen zunächst die Charge gesammelt wird und anschließend eine Probe entnommen wird, welche einer Analyse unterzogen wird oder die gesamte
Charge analysiert wird. Für eine Analyse der gesamten
Charge wird vorzugsweise eine "kontaktlose" Analysemethode (bspw. ein optisches Messverfahren) verwendet, wodurch ein Kontaminationsrisiko verringert werden kann.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, dass die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in einen Hauptstrom und einen Nebenstrom geteilt wird. Für viele Analysemethoden ist lediglich eine geringe Menge an
Flüssigkeit erforderlich. Entsprechend kann der Nebenstrom der Analyseeinrichtung zugeführt werden und der Hauptstrom bereits weiterverarbeitet werden. Es ist ebenso denkbar, dass der Nebenstrom im Anschluss an die Analyse wieder mit dem Hauptstrom vermengt wird. Die Unterteilung in einen Haupt- und Nebenstrom bietet sich insbesondere zur
Durchführung von On-Line-Analysen an. Die Analyseergebnisse können fortlaufend in digitaler Form gespeichert werden. Insbesondere kann das Verfahren einen, insbesondere quasi in Echtzeit erfolgenden, Abgleich von neu ermittelten Analyseergebnissen mit bereits
gespeicherten Analyseergebnissen oder anderen
Referenzwerten umfassen. Es kann vorgesehen sein, dass basierend auf diesem Abgleich eine Anpassung von
Prozessparametern vorgenommen wird. Beispielsweise können Parameter der Laserstrahlung, wie beispielsweise die
Pulsdauer oder die Intensität, basierend auf dem Abgleich angepasst werden. Denkbar ist beispielsweise, dass eine bestimmte maximale Partikelgröße vorgegeben wird und
Analyseergebnisse kontinuierlich mit dieser Zielgröße verglichen werden und die Parameter der Laserstrahlung so lange angepasst werden, bis die Analyseergebnisse mit der Zielgröße übereinstimmen.
Denkbar ist auch, dass die Analyseergebnisse an eine
Datenbank, beispielsweise einer offiziellen Behörde, wie beispielsweise der europäischen Chemikalienagentur (ECHA) übermittelt werden. Insbesondere kann die Übermittlung chargenweise erfolgen.
Die Analyseergebnisse können im Rahmen der Erfindung in wenigstens einer Blockchain gespeichert werden. Dies ermöglicht eine fälschungssichere fortlaufende Speicherung der Analyseergebnisse. Insbesondere kann die Blockchain jeweils für eine weitere Charge weitergeschrieben werden. Unter einer Blockchain wird in diesem Zusammenhang eine Datenbank verstanden, deren Integrität, d.h. Sicherung gegen nachträgliche Manipulation, durch Speicherung eines Hashwertes eines vorangehenden Datensatzes im jeweils nachfolgenden Datensatz, also durch kryptographische
Verkettung, gesichert ist. Es kann genau eine Blockchain vorgesehen sein. Es können auch mehrere Blockchains vorgesehen sein. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass je Charge neuer Datensatz in der Blockchain angelegt wird. Die Blockchain kann in einem verteilten Rechensystem verteilt gespeichert und verarbeitet werden. Es kann auch ein zentrales Rechensystem vorgesehen sein. Zugangsrechte zu Information aus der Blockchain können konfigurierbar sein. Der Zugang zur Blockchain kann eingeschränkt sein.
Beispielsweise wird dazu ein kryptographischer Schlüssel verwendet, der einem Teilnehmer das verschlüsselte
Übermitteln der Zustandsänderungen ermöglicht und somit die Lesbarkeit der Zustände durch unberechtigte verhindert. Diese Verschlüsselung kann so gewählt sein, dass sie nicht die Header beeinträchtigt, die in diesem Falle
unverschlüsselt übermittelt werden, um die Verifikation eines Datensatzes zu ermöglichen. Durch kryptographische Schlüsselpaare kann einem oder mehreren Teilnehmern an der Blockchain gezielt der Zugang zu verschlüsselten
Datensätzen ermöglicht werden, ohne dass diese allgemein allen anderen Teilnehmern an der Blockchain zugänglich werden. Es kann auch vorgesehen sein, dass das
erfindungsgemäße Verfahren auf mehreren entsprechenden Vorrichtungen durchgeführt wird und diese Vorrichtungen jeweils ihre Analyseergebnisse in eine gemeinsame
Blockchain schreiben. Entsprechend können mehrere
erfindungsgemäße Vorrichtungen derart miteinander vernetzt ausgebildet sein, dass sie ihre Analyseergebnisse in eine gemeinsame Blockchain schreiben können.
Zur Vorrichtung :
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst :
- Zum einen eine Strahlerzeugungseinrichtung zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen
Flüssigkeitsstrahls . Die
Strahlerzeugungseinrichtung kann beispielsweise als Düse ausgebildet sein . Die
StrahlerZeugungseinrichtung kann ausgebildet sein, um den Durchmesser des Flüssigkeitsstrahl einstellen zu können . Insbesondere kann
vorgesehen sein, dass die
Strahlenzeugungseinrichtung einen ungeführten Flüssigkeitsstrahl erzeugt . Vorzugsweise ist die Vorrichtung derart ausgebildet , dass der ungeführte Flüssigkeitsstrahl , insbesondere geradlinig, frei fallend erzeugt wird . - weiter eine Laseranordnung . Die Laseranordnung ist dabei derart ausgebildet, dass sie zum
Erzeugen von wenigstens zwei Laserstrahlen dient . Insbesondere können die Laserstrahlen gepulst sein . Hierzu wird auf die obigen Aus führungen zu gepulsten Laserstrahlen verwiesen . Die
Laseranordnung kann entsprechend den dortigen Ausführungen ausgebildet sein . Die Laseranordnung ist derart ausgebildet, dass sie zwei
Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl richtet , wobei die Laserstrahlen in unterschiedlichen Richtungen auf den Flüssigkeitsstrahl treffen .
Die entsprechenden Vorteile im Zusammenhang mit der Vermeidung von unbestrahlten Abschnitten des Flüssigkeitsstrahls wurden bereits im
Zusammenhang mit dem Verfahren erläutert .
- weiter ein Auffanggefäß das ausgebildet und
angeordnet ist, um die Flüssigkeit des
bestrahlten Flüssigkeitsstrahl zu sammeln .
- und zusätzlich oder alternativ zu dem
Auffanggefäß eine Analyseeinrichtung . Die
Analyseeinrichtung ist derart ausgebildet und in der Vorrichtung angeordnet, dass die Suspension des Flüssigkeitsstrahls mittels der
Analyseeinrichtung analysiert werden kann . Diese Analyse kann vor oder nach dem Bestrahlen
erfolgen . Die Analyseeinrichtung ist hierzu entsprechend in die Vorrichtung integriert, bspw . über entsprechende fluidische Verbindungen könnetiert . Denkbar ist auch, dass sowohl vor als auch nach dem Bestrahlen eine Analyse mittels der Analyseeinrichtung durchgeführt werden kann .
Hierzu kann die Analyseeinrichtung j eweils separate Messeinrichtungen für die dem Bestrahlen vor- und nachgeschaltete Analyse umfassen oder die gleiche Messeinrichtung für beide Analysen verwenden .
Die Vorrichtung kann weiter eine für die Laserstrahlung der Laserstrahlen undurchlässige Einhausung umfassen .
Die Einhausung umgibt einen Auftreffbereich der
Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl , um ein
Austreten von Laserstrahlung zu vermeiden und die
Betriebssicherheit der Vorrichtung zu erhöhen .
Die Vorrichtung kann ein Refelxionsgehäuse umfassen . Das Refelxionsgehäuse ist insbesondere um den
Auftreffbereich, insbesondere vollumfänglich, herum angeordnet . Das Refelxionsgehäuse weist eine
reflektierende innere, also dem Flüssigkeitsstrahl zugewandte Oberfläche auf . Die ( innere, dem
Flüssigkeitsstrahl zugewandte ) Oberfläche ist dabei insbesondere derart ausgebildet und angeordnet , dass sie Laserstrahlung, die durch den Flüssigkeitsstrahl
hindurch tritt zurück in den Flüssigkeitsstrahl
reflektiert . Bspw . kann die innere Oberfläche des
Reflexionsgehäuses kreisförmig und konzentrisch zum Flüssigkeitsstrahl angeordnet ausgebildet sein . Es kann vorgesehen sein, dass das Reflexionsgehäuse mehrere Linsen (z.B. Zylinderlinsen) zum Einkoppeln der
einzelnen Laserstrahlen in das Reflexionsgehäuse
aufweist . Die Linsen sind dabei typischerweise derart angeordnet und ausgebildet, dass sie den Laserstrahl in der gleichen Richtung, in der auf die Linse auftrifft weiter auf den Flüssigkeitsstrahl richten .
Das Reflexionsgehäuse verhindert zum einen, dass
Laserstrahlung nach durch Strahlen des
Flüssigkeitsstrahls aus dem Auftreffbereich heraustritt , was die Betriebssicherheit erhöht . Zum anderen wird die verwendete LaserStrahlung besser genutzt, da Strahlung, die durch den Flüssigkeitsstrahl hindurchgetreten ist durch das Reflexionsgehäuse zurückgeworfen und wieder auf den Flüssigkeitsstrahl gelenkt wird .
Bevorzugt weist die Vorrichtung weiterhin wenigstens eine Leistungsmesseinrichtung zum Messen einer Rest- Leistung wenigstens eines der Laserstrahlen j enseits des Flüssigkeitsstrahls auf . Aus der Rest-Leistung lässt sich (bei bekannter Ausgangsleistung) der
Absorptionsgrad beim Auftreffen des Laserstrahls bzw . der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl bestimmen . Der Absorptionsgrad kann zur Steuerung der Vorrichtung für eine wirksame Bearbeitung der Partikel herangezogen werden, etwa für eine Leistungsregelung der
Laseranordnung Vorzugsweise ist die Laseranordnung derart ausgebildet , dass die Laserstrahlen in einer gemeinsamen Ebene verlaufen . Die Ebene kann dabei insbesondere senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl ausgerichtet sein . Die
Laseranordnung kann wenigstens zwei, vorzugsweise drei , Laser ( im Sinne von Laserstrahlquellen) umfassen . Die Laseranordnung kann j edoch auch genau einen Laser und eine Strahlteilereinrichtung zum Erzeugen der wenigstens zwei Laserstrahlen und wenigstens zwei
Lichtleiteinrichtungen zum Leiten der wenigstens zwei Laserstrahlen aufweisen . Siehe hierzu bspw . die obigen Erläuterungen zur Bestrahlung .
Typischerweise ist die Vorrichtung derart eingerichtet, dass alle Laserstrahlen gleichartig ausgebildet sind. Insbesondere haben alle Laserstrahlen vorzugsweise dieselbe Wellenlänge . Bei gepulsten Laserstrahlen sind typischerweise dieselben Pulsdauern und
Pulswiederholraten eingerichtet . Die Lichtpulse der Laserstrahlen treffen vorzugsweise synchron miteinander auf den Flüssigkeitsstrahl . Die Pulsenergie der
einzelnen Laserstrahlen kann identisch sein . Alternativ kann wenigstens einer der Laserstrahlen eine abweichende Pulsenergie aufweisen . Die Vorrichtung kann zur
Durchführung der unterschiedlichen Arten bzw .
Fortbildung des Schritts b) eingerichtet sein .
Die Analyseeinrichtung kann eine
Partikelgrößenmesseinrichtung umfassen . Von besonderem Interesse kann die maximale bzw . minimale Partikelgroße sein oder auch die GrößenVerteilung der Partikel vor oder nach der Bestrahlung .
Die Analyseeinrichtung kann eine
Röntgendiffraktionsmesseinrichtung umfassen . Es kann von Interesse sein die KristallStruktur der Partikel zu charakterisieren . Insbesondere kann es von Interesse sein eine Änderung der Kristallstruktur zu erfassen . Hierzu kann eine entsprechende Messung vor und nach der Bestrahlung durchgeführt werden und anschließend die Messergebnisse verglichen werden .
Die Analyseeinrichtung kann weiter eine
chromatografische Messeinrichtung umfassen .
Beispielsweise kann die Molekülstruktur der Partikel von Interesse sein . Insbesondere kann von Interesse sein zu prüfen, ob die Bestrahlung eine Veränderung der
chemischen Zusammensetzung der Partikel bewirkt hat . In weiteren Ausbildungen kann die Analyseeinrichtung Messeinrichtung zur Durchführung Spektroskopischer
Messungen (z.B. Photoelektronenspektroskopie, Fourier- Transform-InfrarotSpektroskopie und/oder UV/VIS- Spektroskopie ) umfassen . Die Analyseeinrichtung kann eine Messeinrichtung zur Durchführung einer
Partikelgrößenanalytik (bspw . mittels dynamischer
Lichtstreuung, analytischer Zentrifugation oder
Laserbeugung) umfassen . Die Analyseeinrichtung kann eine Messeinrichtung zur Durchführung einer Kristallanalytik (bspw . mittels Röntgendiffraktion) oder einer chromatografischen Messung (bspw . HPLC ) umfassen .
Die Vorrichtung kann eine Stromteilereinrichtung
umfassen . Die Stromteilereinrichtung ist ausgebildet, um die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in einen
Hauptstrom und einen Nebenstrom zu teilen . Die
Vorrichtung kann derart eingerichtet sein, dass der Nebenstrom der Analyseeinrichtung zugeführt wird . Es kann insbesondere vorgesehen sein, dass der Nebenstrom im Anschluss an die Analyse wieder mit dem Hauptström zusammengeführt bzw . vermengt wird und die Vorrichtung eine entsprechende Leitungs führung aufweist . Eine derartige Stromteilereinrichtung kann vor und/oder nach der Strahlerzeugungseinrichtung vorgesehen sein .
Die Vorrichtung kann weiter eine Portioniereinrichtung umfassen . Mittels der Portioniereinrichtung ist es möglich, den Flüssigkeitsstrahl bzw . dessen Flüssigkeit in Chargen zu portionieren, sodass die einzelnen Chargen fluidisch voneinander getrennt sind. Die
Portioniereinrichtung kann derart mit den genannten Analyse- und Detektionsmethoden gekoppelt sein, dass eine automatisierte Portionierung stattfindet, sobald sich die Suspensions- und/oder Partikeleigenschaften außerhalb vorgegebener Zielwerte bewegen .
Es kann weiter vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Abfülleinrichtung umfasst, mittels der eine
bestimmte Menge an Flüssigkeit, die bereits der Bestrahlung unterzogen wurde, in ein Gefäß überführbar ist. Die Vorrichtung kann überdies eine
Kennzeichnungseinrichtung umfassen, die einen
Zusammenhang zwischen einer bestimmten Menge an
Flüssigkeit (bspw . einer Charge oder einem Teil einer Charge ) , die beispielsweise in einem Gefäß abgefüllt sein kann, und einem Datensatz, der Analyseergebnisse zu dieser Menge an Flüssigkeiten enthält, hersteilen kann .
Es kann weiter vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Entnähme orrichtung umfasst, die ausgebildet ist, um Probevolumen der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls zu entnehmen . Die EntnähmeVorrichtung kann in
Strömungsrichtung vor und (bspw . zwei
Entnahmevorrichtungen) /oder nach der
StrahlerzeugungsVorrichtung angeordnet sein . Die
EntnähmeVorrichtung kann beispielsweise für eine
manuelle Probenentnahme eingerichtet sein . Denkbar ist auch eine automatisierte Probenentnahme, die
beispielsweise in bestimmten ZeitIntervallen oder auf einen benutzerbasierten Steuerimpuls hin eine
automatisierte Probenentnahme und Zuführung zur
Analyseeinrichtung durchführt .
Es kann auch vorgesehen sein, dass die Vorrichtung eine Steril filtrationseinrichtung umfasst . Die
Stillfiltrationseinrichtung ermöglicht ein aseptisches Abfüllen der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls in ein Gefäß . Vorteilhaft kann sein, wenn das Gefäß
versiegelbar ist . Hierdurch kann direkt nach der Behandlung der Partikel eine Filtration und Abfüllung der PartikelSuspension erfolgen und bei versiegelbarem Gefäß dieses im Anschluss versiegelt werden und die Partikel können im unverschmutzten Zustand gelagert bzw . ausgeliefert werden .
Die Vorrichtung kann auch eine Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungseinrichtung umfassen . Dies ermöglicht eine einfache Überführung der in Suspension vorliegenden Partikel in Pulverform. Die Integration einer derartigen Trocknungseinrichtung in die Vorrichtung bietet den Vorteil einer abgeschlossenen Prozesskette in einer einzelnen Vorrichtung . Hierdurch kann insbesondere die Kontaminationsgefahr während der Verarbeitung der
Partikel reduziert werden .
Entsprechend kann auch das erfindungsgemäße Verfahren einen Sterilfiltrationsschritt oder einen Sprühtrocknungs oder Gefriertrocknungsschritt umfassen.
Zu den Nanopartikeln :
Wie bereits eingangs erwähnt, so stellen Nanopartikel , eines pharmazeutischen Wirkstoffs einen eigenständigen Teil der vorliegenden Erfindung dar . Die Nanopartikel wurden mittels der Schritte a ) und b) zerkleinert und mittels Schritt c ) analysiert . Das Analyseergebnis liegt in einer den Nanopartikeln zuordenbaren Form vor . Damit lässt sich zum Beispiel ein Qualitätsnachweis führen .
Das Analyseergebnis kann lokal vorliegen es kann alternativ, insbesondere zusätzlich, auch an eine externe Datenbank übermittelt und dort hinterlegt worden sein, bspw . an die Datenbank einer Behörde .
Die Nanopartikel können in Form einer Charge vorliegen, die unter einheitlichen Prozessbedingungen im Schritt b ) fragmentiert wurde . Den Nanopartikeln kann dabei ein Datensatz zugeordnet sein, der das Analyseergebnis umfasst . Zusätzlich kann der Datensatz einen für die Bestrahlung im Schritt b) charakteristischen
Betriebsparameter umfassen .
Die Charge der Nanopartikel kann in einem mechanisch handhabbaren Gefäß vorliegen . Das Gefäß kann
insbesondere ein maschinenlesbares
Identifikationsmerkmal (bspw . einen QR-Code ) umfassen . Hierdurch kann die Zuordnung der Charge zu dem Datensatz bzw. dem Analyseergebnis vereinfacht werden .
Die Nanopartikel können in einem wässrigen Medium in einer Suspension vorliegen . Die Suspension kann weiter ein Additiv zur Partikelstabilisierung umfassen . Im Sinne der Erfindung ist insbesondere Cellulose,
Polyvinylalkohol , Polyvinylpyrrolidon ( PVP) , Sodium- Dodecylsulfat ( SDS ) , Polysorbat 80 oder eine andere Oberflächen- und/oder grenzflächenaktive Substanz als Additiv vorgesehen, wie eingangs bereits erwähnt . Die Art und/oder Konzentration des Additivs kann in dem Datensatz enthalten sein . Damit ist eine handhabbare Menge an Nanopartikeln verfügbar, wobei die Eigenschaften der Suspensionsflüssigkeit sowie die
Paramater zur Herstellung der Nanopartikel in direkt verfügbarer und nachvollziehbarer Form vorliegen .
Die Partikel können auch unter Anwendung eines
Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritts in
Pulverform überführt worden sein . Die Pulverförmigen Partikel können dann in ein Gefäß , wie oben beschrieben, überführt worden sein .
Weitere Aspekte und Einzelheiten der vorliegenden
Erfindung sind in der beiliegenden Zeichnung illustriert und anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben :
Es zeigen :
Fig . 1 einen Querschnitt durch einen
Flüssigkeitsstrahl bei Bearbeitung mit einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik;
Fig. 2 eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit zwei
Lasern in einer schematischen Seitenansicht;
Fig. 3 eine Laseranordnung mit drei Lasern bei der
Bearbeitung von Partikeln in einem
Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht ; Fig . 4 eine schematische Darstellung des Auftreffens der Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl bei Bearbeitung der Partikel mit der Laseranordnung von Fig . 3 ;
Fig . 5 ein Ablaufdiagrarnm eines erfindungsgemäßen
Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln;
Fig . 6 eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit zwei
Lasern in einer schematischen Seitenansicht;
Fig . 7 eine weitere Laseranordnung mit drei Lasern bei der Bearbeitung von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht ;
Fig. 8 eine weitere Laseranordnung mit drei Lasern bei der Bearbeitung von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht ;
Fig . 9 ein weiteres Ablaufdiagrarnm eines
erfindungsgemäßen Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln; ;
Fig. 10 eine schematische Darstellung um einen
Auftreffbereich beim Blick entlang eines Flüssigkeitsstrahls ; Fig . 11 eine schematische Darstellung um einen
Auftre ffbereich beim Blick orthogonal zum Flüssigkeitsstrahl;
Fig . 12 eine schematische Darstellung um einen
Auftre ffbereich beim Blick entlang eines Flüssigkeitsstrahls;
Fig . 13 eine weitere Laseranordnung mit zwei Lasern bei der Bearbeitung von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht ; und
Fig . 14 eine weitere Laseranordnung mit einem Laser bei der Bearbeitung von Partikeln in einem Flüssigkeitsstrahl, in einer schematischen Aufsicht .
Figur 1 zeigt einen Querschnitt durch einen
Flüssigkeitsstrahl 1 mit Partikeln (nicht dargestellt ) bei der Bearbeitung mit einem einzigen Laserstrahl 2 nach dem Stand der Technik gemäß EP 2 735 390 Al.
Der Laserstrahl 2 erfasst zwar aus der Strahlriehtung her kommend den Flüssigkeitsstrahl 1 in seiner gesamten Breite . Die Laserstrahlung wird j edoch beim Auftreffen auf die Grenzfläche 3 zwischen Flüssigkeitsstrahl 1 und Umgebung 4 ( Luft ) gebeugt . Durch die Beugung entstehen innerhalb des Querschnitts des Flüssigkeitsstrahls 1 neben einem bestrahlten Abschnitt 5 auch Abschnitte 6, die nicht von dem Laserstrahl 2 erreicht werden . In diesen nicht erfassten Abschnitten 6 befindliche
Partikel werden mithin nicht von der LaserStrahlung getroffen und können nicht bearbeitet werden .
Figur 2 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung 10 zum Bearbeiten von Partikeln . Die Vorrichtung 10 umfasst eine Strahlerzeugungseinrichtung 12 zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen Flüssigkeitsstrahls 14. Die Vorrichtung 10 umfasst ferner eine Laseranordnung 16 mit zwei Lasern 18a, 18b . Die Laser 18a, 18b senden gepulste
Laserstrahlen 20a, 2 Ob aus . Die Laserstrahlen 20a, 2 Ob sind aus entgegengesetzten Richtungen auf den
Flüssigkeitsstrahl 14 gerichtet . Die Laseranordnung 16 und die Strahlerzeugungseinrichtung 12 sind insgesamt innerhalb einer Einhausung 22 angeordnet . Die Einhausung 22 ist für die Laserstrahlung der Laserstrahlen 20a, 2 Ob undurchlässig . Die Vorrichtung 10 umfasst weiter eine erste Analyseeinrichtung 23a und eine zweite
Analyseeinrichtung 23b.
Die Strahlerzeugungseinrichtung 12 umfasst ein
Vorratsgefäß 24 , in dem eine Flüssigkeit 26, hier eine wässrige Flüssigkeit 26 , mit darin suspendierten
Partikeln (nicht dargestellt ) vorgehalten ist. An dem Vorratsgefäß 24 ist eine Strahlerzeugungseinrichtung 27 mit einer Düse 28 angeordnet .
Die StrahlerZeugungseinrichtung 27 bzw . Düse 28 lässt die Flüssigkeit 26 mit den Partikeln aus dem Vorratsgefäß 24 austreten, so dass der
Flüssigkeitsstrahl 14 entsteht . Die Düse 28 arbeitet hier drucklos (vom Staudruck der Flüssigkeit im
Vorratsgefäß 24 abgesehen) . In einer nicht dargesteilten Alternative könnte die Düse 28 mit einer Pumpe der
Strahlerzeugungseinrichtung 27 verbunden sein, die die Flüssigkeit 26 unter Druck aus der Düse 28 austreten ließe . Nach dem Austritt aus der Düse 28 fällt der
Flüssigkeitsstrahl 14 frei (ungeführt ) unter
Schwerkrafteinfluss geradlinig nach unten . Hierbei sind unterschiedliche Geometrien der Düse denkbar was zu vorteilhaft Formveränderten
Flüssigkeitsoberflächengeometrien führen kann, wodurch sich unerwünschte Brechungen der Laserstrahlung
reduzieren und ggf . minimieren lassen . Beispielsweise können Düsengeometrien in einer Schlitzform vorgesehen sein .
Nach Bearbeitung der in dem Flüssigkeitsstrahl 14 mitgeführten Partikel durch die Laserstrahlen 20a, 2 Ob gelangt der Flüssigkeitsstrahl 14 mit den bearbeiteten Partikeln in ein Auffanggefäß 30. In dem Auffanggefäß 30 sammelt sich eine Flüssigkeit 32 mit darin suspendierten bearbeiteten Partikeln . Das Vorratsgefäß 24
und das Auffanggefäß 30 können vertikal bspw . zwischen 10 cm und 1 m voneinander beabstandet sein .
Im vorliegenden Beispiel ist das Vorratsgefäß 24
fluidisch mit der Analyseeinrichtung 23a verbunden .
Dadurch ist es möglich Flüssigkeit aus dem Vorratsgefäß 24 der Analyseeinrichtung 23a zuzuführen . Die in Figur 2 gezeigte fluidische Verbindung 34 ist lediglich
symbolisch dargestellt und umfasst auch eine Möglichkeit zur Rückführung der entnommenen Flüssigkeit . Auf
entsprechend ausgebildete Art und Weise ist die
Analyseeinrichtung 23a auch mit dem Auffanggefäß 30 über eine weitere fluidische Verbindung bzw . Leitung 36 verbunden. Hierdurch wird die Analyse der Flüssigkeit 32 mit den bearbeiteten Partikeln ermöglicht .
Die Analyseeinrichtung 23a umfasst auch eine
Messeinrichtung zur Durchführung von Messungen am
Flüssigkeitsstrahl 14 an sich, was durch den Pfeil mit dem Bezugs Zeichen 33 symbolisch dargestellt ist. Die fluidische Verbindung bzw . Leitung 34 verbindet die Analyseeinrichtung 23a im vorliegenden Beispiel mit dem Vorratsgefäß 24. Die Leitung 34 kann j edoch bspw . auch direkt mit der Strahlerzeugungseinrichtung 28 verbunden sein . Die weitere Leitung 36 für die Analyseeinrichtung 23a, die vorliegend das Auffanggefäß 30 mit der
Analyseeinrichtung 23a verbindet, kann alternativ beispielsweise auch mit einer Ableitung 38 aus dem
Auffanggefäß 30 verbunden sein . Eine Ableitung 38 dient zur Abführung der Flüssigkeit 32 aus dem Auffanggefäß 30.
Die Ableitung 38 im vorliegenden Beispiel umfasst eine Stromteilereinrichtung 40, über die ein Nebenstrom 42 von einem Hauptstrom 44 der Flüssigkeit 32, welche aus dem Auffanggefäß 30 abgeführt wird, abgetrennt werden kann . Dieser Nebenstrom 42 wird im vorliegenden Beispiel einer Analyseeinrichtung 23b zugeführt, welche zusätzlich oder alternativ zur Analyseeinrichtung 23a in der Vorrichtung 10 vorgesehen sein kann . Nachdem die Flüssigkeit in der Analyseeinrichtung 23b analysiert wurde wird der
Nebenstrom 42 wieder dem Hauptstrom 44 zugeführt und mit diesem vermengt .
Der Hauptstrom wird anschließend wahlweise einer
Trocknungseinrichtung 46 oder einer
Steril filtrationseinrichtung 48 , die eine
Abfülleinrichtung 48 zum Abfüllen der Suspension ein entsprechendes Gefäß 50 umfasst, zugeleitet .
Das Gefäß 50 weist ein Identifikationsmerkmal 52 auf, welches vorliegend als QR-Code ausgebildet ist .
Das Auffanggefäß 30 ist neben der Ableitung 38 und der Leitung 36 auch fluidisch mit einer EntnähmeVorrichtung 54 verbunden . Über die Entnähmevorrichtung 54 ist es vorliegend möglich manuell Proben zu entnehmen .
Die beiden Laser 18a, 18b der Laseranordnung 16 sind in
Figur 2 auf gleicher Höhe bezüglich einer
Strömungsriehtung des Flüssigkeitsstrahls 14 angeordnet . Die Laserstrahlen 20a, 2 Ob treffen in einem gemeinsamen
Auftreffbereich 55 auf den Flüssigkeitsstrahl 14. Der Auftreffbereich 55 und ein Pfad der Laserstrahlen 20a,
2 Ob zwischen den Lasern 18a, 18b und dem Auftreffbereich
34 liegen innerhalb der Einhausung 22. Figur 3 zeigt eine alternative Laseranordnung 16 mit drei Lasern 18a, 18b, 18c bei der Bearbeitung von
Partikeln 56, die in einem Flüssigkeitsstrahl 14
mitgeführt werden .
Die Laser 18a, 18b, 18c sind hier drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls 14 angeordnet
(vorliegend im Winkel von 120 ° zueinander ) . Die
Laserstrahlen 2 Oa-20c verlaufen in einer gemeinsamen horizontalen Ebene 60 ( der Zeichenebene ) senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl 14.
Vorliegend sind Fokussiereinrichtungen 62 , die im vorliegenden Beispiel als Linsenoptiken 62a, 62b, 62c ausgebildet sind, zur Fokussierung der Laserstrahlen 2 Oa-20c auf den Flüssigkeitsstrahl 14 vorgesehen .
Figur 4 zeigt eine vergrößerte Darstellung des
Auftreffbereichs 55 der Laserstrahlen 2 Oa-20c auf den Flüssigkeitsstrahl 14 bei der Bearbeitung der Partikel 56 mit der Laseranordnung 16 gemäß Fig. 3. Ein
Durchmesser 64 des Flüssigkeitsstrahls 14 ist geringer als eine Breite 66 der Laserstrahlen 2 Oa-20c . Figur 5 zeigt ein Ablaufdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln . Das Verfahren kann mit der bereits beschriebenen Vorrichtung 10 durchgeführt werden . In einem ersten Schritt 100 wird ein Flüssigkeitsstrahl 14 erzeugt, in dem Partikel 38 mitgeführt werden .
In einem Schritt 102 wird der Flüssigkeitsstrahl 14 mit mehreren, vorzugsweise gepulsten, Laserstrahlen 2 Oa-20c aus unterschiedlichen Richtungen bestrahlt . Durch die Laserstrahlen 2 Oa-20c werden die Partikel 38 in dem Flüssigkeitsstrahl 14 bearbeitet. Hierzu kann eine der oben beschriebenen Laseranordnungen 16 eingesetzt werden .
In einem Schritt 104 erfolgt eine Analyse der Suspension nach dem Bestrahlen mittels der Laserstrahlen 2 Oa-20c . Das Ergebnis der Analyse wird an eine Datenbank 106 übermittelt, in welcher es in einer den entsprechend behandelten bzw . zerkleinerten Partikeln 56 zuordenbaren Art und Weise gespeichert wird .
Figur 6 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung 10 zum Bearbeiten von Partikeln . Die Vorrichtung 10 umfasst eine Einrichtung 12 zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen Flüssigkeitsstrahls 14. Die Vorrichtung 10 umfasst ferner eine Laseranordnung 16 mit zwei Lasern 18a, 18b. Die Laser 18a, 18b senden gepulste
Laserstrahlen 20a, 2 Ob aus . Die Laserstrahlen 20a, 2 Ob sind aus entgegengesetzten Richtungen auf den
Flüssigkeitsstrahl 14 gerichtet . Die Laseranordnung 16 und die Einrichtung 12 sind, ähnlich wie ini Figur 2 insgesamt innerhalb einer Einhausung 22 angeordnet . Die Einrichtung 12 umfasst ein Vorratsgefaß 24 , in dem eine Flüssigkeit 26, hier eine wässrige Flüssigkeit 26 , mit darin suspendierten Partikeln (nicht dargestellt ) vorgehalten ist. An dem Vorratsgefaß 24 ist eine
Strahlerzeugungseinrichtung 27 mit einer Düse 28
angeordnet . Die Düse 28 arbeitet hier drucklos kann aber auch druckbetrieben sein . Nach dem Austritt aus der Düse 28 fällt der Flüssigkeitsstrahl 14 frei (ungeführt ) unter Schwerkrafteinfluss nach unten .
Nach Bearbeitung der in dem Flüssigkeitsstrahl 14 mitgeführten Partikel durch die Laserstrahlen 20a, 2 Ob gelangt der Flüssigkeitsstrahl 14 mit den bearbeiteten Partikeln in ein Auffanggefäß 30. In dem Auffanggefäß 30 sammelt sich eine Flüssigkeit 32 mit darin suspendierten bearbeiteten Partikeln . Siehe auch Figur 2.
Figur 3 zeigt eine Laseranordnung 16 mit drei Lasern 18a, 18b, 18c, ähnlich Figur 3. Diese Laseranordnung 16 könnte bei der Vorrichtung 10 gemäß Fig. 2 oder 6 anstelle der dort gezeigten Laseranordnung 16 eingesetzt werden .
Die Laserstrahlen 2 Oa-20c verlaufen hier in einer gemeinsamen horizontalen Ebene 40 (der Zeichenebene ) senkrecht zu dem Flüssigkeitsstrahl 14 und sind
drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls 14 angeordnet . Zwei der Laserstrahlen 2 Oa-20c schließen j eweils einen Winkel von 120° zwischen sich ein . Neben einer j eweiligen Linsenoptik 62a, 62b, 62c ist für jeden der Laser 18a-18c eine Leistungsmesseinrichtung 68a, 68b, 68c angeordnet . Die Leistungsmesseinrichtungen 68a-68c bestimmen die Rest-Leistungen der j eweiligen
Laserstrahlen 2 Oa-20c, nachdem diese mit dem
Flüssigkeitsstrahl 14 und den Partikeln 38 interagiert , insbesondere die Partikel 38 bearbeitet , haben .
Figur 5 zeigt eine Laseranordnung 16 für eine
Vorrichtung 10 mit genau einem Laser 18 bei der
Bearbeitung von Partikeln 56, die in einem
Flüssigkeitsstrahl 14 mitgeführt werden .
Die Laseranordnung 16 umfasst eine
Strahlteilereinrichtung 72. Die Strahlteilereinrichtung 72 teilt die von dem Laser 18 ausgesandte Laserstrahlung in drei separate Laserstrahlen 20a, 2 Ob, 20c auf . Die Laseranordnung 16 umfasst ferner drei
Lichtleiteinrichtungen 70a, 7 Ob, 70c. Die
Lichtleiteinrichtungen 70a-70c leiten die Laserstrahlen 2 Oa-20c zu dem Flüssigkeitsstrahl 14. Die
Lichtleiteinrichtungen 70a-70c sind hier als
Glasfaserkabel ausgebildet . Zum Fokussieren bzw . Formen der Laserstrahlen 2 Oa-20c können nicht näher
dargestellte Austrittsoptiken an den
Lichtleiteinrichtungen 70a-70c vorgesehen sein . Beim Ausführungsbeispiel gemäß Fig . 5 werden die
Partikel 56 von den Laserstrahlen 2 Oa-20c umgeschmolzen ( aufgeschmol zen) und fusioniert . Eine Wellenlänge der Laserstrahlen 2 Oa-20c beträgt hier 343 nm . Eine
Pulswiederholrate der Laserstrahlen 2 Oa-20c kann 100 Hz oder mehr betragen . Eine Pulsdauer der Lichtemission kann hierbei 10 NanoSekunden betragen . Die Laserstrahlen 2 Oa-20c können je eine Fluenz von wenigstens 0 , 5 J/crn2 aufweisen . Die wässrige Flüssigkeit 26 kann ein
anorganisches Oxidationsmittel enthalten . Die Partikel 38 können aus Gold oder Platin bestehen .
Figur 9 zeigt ein Ablaufdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Bearbeiten von Partikeln . Das Verfahren kann mit den oben beschriebenen Vorrichtungen 10
durchgeführt werden .
In einem ersten Schritt 100 wird ein Flüssigkeitsstrahl 14 erzeugt , in dem Partikel 38 mitgeführt werden . Hierzu kann eine Einrichtung 12 gemäß Figur 2 verwendet werden .
Sodann wird in einem Schritt 102 der Flüssigkeitsstrahl 14 mit mehreren, vorzugsweise gepulsten, Laserstrahlen 2 Oa-20c aus unterschiedlichen Richtungen bestrahlt .
Durch die Laserstrahlen 2 Oa-20c werden die Partikel 38 in dem Flüssigkeitsstrahl 14 bearbeitet . Hierzu kann eine der oben beschriebenen Laseranordnungen 16
eingesetzt werden . In einem ersten Schritt 100 wird ein Flüssigkeitsstrahl 14 erzeugt, in dem Partikel 38 mitgeführt werden .
In einem Schritt 102 wird der Flüssigkeitsstrahl 14 mit mehreren, vorzugsweise gepulsten, Laserstrahlen 2 Oa-20c aus unterschiedlichen Richtungen bestrahlt . Durch die Laserstrahlen 2 Oa-20c werden die Partikel 38 in dem Flüssigkeitsstrahl 14 bearbeitet. Hierzu kann eine der oben beschriebenen Laseranordnungen 16 eingesetzt werden .
In einem Schritt 103 erfolgt ein Sammeln der Flüssigkeit 32 (mit bearbeiteten Partikeln) des Flüssigkeitsstrahl 14 in einem Auffanggefäß 30.
Figuren 10 , 11 und 12 illustrieren die Verwendung eines
Reflexionsgehäuses 74. Die Vorrichtung 10 kann,
insbesondere im Bereich des Auftreffbereichs 55, ein Refelxionsgehäuse 74 umfassen . In Figur 10 ist die Anordnung eines Reflexionsgehäuses 74 um den
Auftreffbereich 55 eines einzelnen Laserstrahlen 20 gezeigt . Weitere Laserstrahlen 20 sind in entlang der Fließrichtung 76 des Strahls versetzt dazu angeordneten Ebenen vorgesehen .
Das Refelxionsgehäuse 74 ist insbesondere um den
Auftreffbereich 55, insbesondere vollumfänglich, herum angeordnet . Das Refelxionsgehäuse 74 weist eine reflektierende innere , also dem Flüssigkeitsstrahl zugewandte
Oberfläche 78 auf . Die ( innere, dem Flüssigkeitsstrahl zugewandte ) Oberfläche 78 ist dabei insbesondere derart ausgebildet und angeordnet, dass sie LaserStrahlung, die durch den Flüssigkeitsstrahl 14 hindurch tritt, zurück in den Flüssigkeitsstrahl 14 reflektiert . Bspw . kann die innere Oberfläche 78 des Reflexionsgehäuses 74
kreisförmig und konzentrisch zum Flüssigkeitsstrahl 14 angeordnet ausgebildet sein . Es kann vorgesehen sein, dass das Reflexionsgehäuse 74 mehrere Linsen 80 (z.B.
Zylinderlinsen) zum Einkoppeln der einzelnen
Laserstrahlen 20 in das Reflexionsgehäuse 74 aufweist . Die Linsen 80 sind dabei typischerweise derart
angeordnet und ausgebildet, dass sie den Laserstrahl 20 in der gleichen Richtung, in der auf die Linse 80 auftrifft weiter auf den Flüssigkeitsstrahl 14 richten .
Die Reflexion an der inneren Oberfläche 78 ist in den Figuren 10 bis 12 j eweils durch entsprechende
Pfeil erläufe 82 dargestellt .
In Figur 12 ist eine Variante dargestellt, bei der drei Laserstrahlen 20a, 2 Ob und 20c in einer Ebene durch entsprechende Linsen 80a, 8 Ob und 80c in ein
Reflexionsgehäuse 74 eingekoppelt werden und dort auf den Flüssigkeitsstrahl 14 treffen und entsprechend an der inneren Oberfläche 78 des Reflexionsgehäuses 74 reflektiert werden . Das Einkoppeln muss nicht zwingend über Linsen 80 erfolgen . Es kann auch vorgesehen sein, dass die
Laserstrahlen 20 in einem zur Fließrichtung 76 schräg verlaufenden Winkel auf den Strahl 14 geleitet werden, sodass sie, wie in Figur 13 gezeigt beispielsweise von unten oder von oben in das Reflexionsgehäuse 74 ein geführt werden können .
Die Laser 20 der Laseranordnung bzw. bei Durchführung des Verfahrens können insbesondere in einem Winkel zur Fliesrichtung 76 des Flüssigkeitsstrahls 14 auf diesen gerichtet sein, der kleiner oder gleich dem Brewster- Winkel ist. Der Brewster-Winkel ist in Figur 14 durch die Linie 84 dargestellt . Es kann vorgesehen sein, dass abhängig von der verwendeten Strahlungsart und den optischen Eigenschaften der Phasengrenzen zwischen
Flüssigkeitsstrahl 14 und umgebender Luft ein
Einstrahlungswinkel 86 gewählt wird, bei dem die
Reflexion beim Auftreffen des Laserstrahls 20 auf den Flüssigkeitsstrahl 14 minimiert wird und beim
Durchtreten des Laserstrahls 20 die Transmission an der Phasengrenze zwischen Flüssigkeitsstrahl 14 und
umgebender Luft beim Austreten minimiert wird . In Figur 14 ist ein weiterer Laser vorgesehen, der aus einer anderen Richtung auf den Flüssigkeitsstrahl 14 strahlt , dieser ist j edoch nicht gezeigt .
Folgende Aspekte können neben den nachfolgenden
Ansprüchen ebenfalls Erfindungen definieren, die j eweils in Kombination mit den in der Beschreibung genannten Weiterbildungen als möglich zu verstehen sind . Die einzelnen in den Aspekten genannten Merkmale sind auch als mögliche Weiterbildungen der in der Beschreibung und den Ansprüchen beschriebenen Erfindungen zu verstehen .
Aspekte :
Verfahren zum Bearbeiten von Partikeln mit den
Schritten,
a) Erzeugen eines Flüssigkeitsstrahls , in dem die Partikel mitgeführt werden,
b) Bestrahlen des Flüssigkeitsstrahls mit wenigstens zwei , insbesondere gepulsten, Laserstrahlen aus j eweils unterschiedlichen Richtungen .
2. Verfahren nach Aspekt 1 , dadurch gekennzeichnet , dass der Flüssigkeitsstrahl im Schritt b ) mit wenigstens drei , insbesondere gepulsten, Laserstrahlen aus j eweils unterschiedlichen Richtungen bestrahlt wird .
3. Verfahren nach Aspekt 1 oder 2 , dadurch
gekennzeichnet , dass die Laserstrahlen drehsymmetrisch bezüglich des Flüssigkeitsstrahls verlaufen .
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Aspekte, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserstrahlen in
Strömungsriehtung des Flüssigkeitsstrahls auf gleicher Höhe auf den Flüssigkeitsstrahl treffen . 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Aspekte, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserstrahlen in einer gemeinsamen Ebene verlaufen .
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Aspekte, dadurch gekennzeichnet , dass die Partikel im Schritt b) zerkleinert werden .
7. Verfahren nach Aspekt 6, dadurch gekennzeichnet , dass eine Pulsdauer der Laserstrahlen im PikoSekundenbereich liegt .
8. Verfahren nach Aspekt 6 oder 7 , dadurch
gekennzeichnet , dass eine Wellenlänge der Laserstrahlen wenigstens 500 nm, bevorzugt wenigstens 520 nm,
besonders bevorzugt wenigstens 530 nm beträgt , und/oder dass die Wellenlänge der Laserstrahlen höchstens 560 nm, bevorzugt höchstens 540 nm, besonders bevorzugt
höchstens 535 nm, beträgt , ganz besonders bevorzugt dass die Wellenlänge der Laserstrahlen 532 nm beträgt .
9. Verfahren nach einem der Aspekte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Partikel im Schritt b)
umgeschmolzen und/oder fusioniert werden .
10. Verfahren nach Aspekt 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Pulsdauer der Laserstrahlen im
NanoSekundenbereich liegt . 11. Verfahren nach einem der Aspekte 9 oder 10 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Wellenlänge der Laserstrahlen höchstens 380 nm, bevorzugt höchstens 360 nm, besonders bevorzugt höchstens 350 nm, beträgt, und/oder dass die Wellenlänge der Laserstrahlen wenigstens 310 nm,
bevorzugt wenigstens 330 nm, besonders bevorzugt
wenigstens 340 nm beträgt , ganz besonders bevorzugt dass die Wellenlänge der Laserstrahlen 343 nm beträgt .
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Aspekte , dadurch gekennzeichnet, dass der Flüssigkeitsstrahl unter Schwerkrafteinfluss frei nach unten fällt .
13. Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln aufweisend
- eine Einrichtung zum Erzeugen eines mit Partikeln beladenen Flüssigkeitsstrahls ,
- eine Laseranordnung zum Erzeugen von wenigstens zwei , insbesondere gepulsten, Laserstrahlen,
wobei die Laseranordnung dazu eingerichtet ist, die wenigstens zwei Laserstrahlen aus j eweils
unterschiedlichen Richtungen auf den Flüssigkeitsstrahl zu richten .
14. Vorrichtung nach Aspekt 13 weiterhin aufweisend eine für die LaserStrahlung der Laserstrahlen undurchlässige Einhausung, welche einen Auftreffbereich der
Laserstrahlen auf den Flüssigkeitsstrahl umgibt . 15. Vorrichtung nach Aspekt 13 oder 14 , dadurch
gekennzeichnet, dass die Laseranordnung wenigstens zwei , vorzugsweise drei , Laser umfasst . 16. Vorrichtung nach Aspekt 13 oder 14, dadurch
gekennzeichnet , dass die Laseranordnung genau einen Laser, eine Strahlteilereinrichtung zum Erzeugen der wenigstens zwei Laserstrahlen und wenigstens zwei
Lichtleiteinrichtungen zum Leiten der wenigstens zwei Laserstrahlen aufweist .
17. Vorrichtung nach einem der Aspekte 13 bis 16
weiterhin aufweisend wenigstens eine
Leistungsmesseinrichtung zum Messen einer Rest-Leistung wenigstens eines der Laserstrahlen j enseits des
Flüssigkeitsstrahls .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Bearbeiten von Partikeln (56) in einer Suspension, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Erzeugen (100) eines Flüssigkeitsstrahls (14), in dem die Partikel (56) mitgeführt werden;
b) Bestrahlen (102) des Flüssigkeitsstrahls (14) mit wenigstens zwei, insbesondere gepulsten, Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) aus jeweils unterschiedlichen
Richtungen, insbesondere um die Partikel (56) zu zerkleinern;
c) Analyse (104) der Suspension vor und/oder nach dem Bestrahlen mittels der Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) ; und/oder
d) Sammeln der Flüssigkeit (32) des Flüssigkeitsstrahl (14) in einem Auffanggefäß (30) .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) der Suspension eine
Partikelgrößenmessung, eine Röntgendiffraktionsmessung und/oder eine chromatografische Messung umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass vor und nach dem Bestrahlen eine Analyse durchgeführt wird, mittels der die gleiche Messgröße erfasst wird, insbesondere wobei die gleiche Messmethode verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Flüssigkeitsstrahl (14) chargenweise gesammelt wird und jeder Charge ein
Analyseergebnis zugeordnet wird.
5. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ergebnis der Analyse (104) in einer Datenbank (106) hinterlegt wird, insbesondere in der Datenbank (106) zu jeder Charge ein zugeordnetes Analyseergebnis hinterlegt wird, insbesondere wobei die Analyseergebnisse in wenigstens einer Blockchain gespeichert werden.
6. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) eine On-Line und/oder eine In-Line Messung umfasst.
7. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse (104) eine batchweise Messung umfasst, insbesondere wobei zu jeder Charge eine batchweise Messung durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit des
Flüssigkeitsstrahls (14) in einen Hauptstrom (44) und einen Nebenstrom (42) geteilt wird und die Analyse (104) an der Flüssigkeit des Nebenstroms (42)
durchgeführt wird, insbesondere wobei der Nebenstrom (42) im Anschluss an die Analyse wieder mit dem
Hauptstrom (44) vermengt wird.
9. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Sterilfiltrationsschritt umfasst, in dem die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) aseptisch in ein, insbesondere versiegelbares, Gefäß (50) abgefüllt wird .
10. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritt umfasst, in dem die in der Flüssigkeit als Suspension vorliegenden Partikel (56) in Pulverform überführt werden.
11. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseergebnisse mit einer Zielgröße oder einem vorhergehenden Analyseergebnis verglichen werden und die Bestrahlung (102),
insbesondere die Pulsdauer und/oder Laserleistung, im Schritt b) basierend auf diesem Vergleich ggf.
angepasst wird.
12. Vorrichtung (10) zum Bearbeiten von Partikeln (38) umfassend: eine Strahlerzeugungseinrichtung (12) zum Erzeugen eines mit Partikeln (56) beladenen
Flüssigkeitsstrahls (14), eine Laseranordnung (16) zum Erzeugen von wenigstens zwei, insbesondere gepulsten, Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) , wobei die
Laseranordnung (16) dazu eingerichtet ist, die
wenigstens zwei Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) aus jeweils unterschiedlichen Richtungen auf den
Flüssigkeitsstrahl (14) zu richten, ein Auffanggefäß das ausgebildet und angeordnet ist, um die Flüssigkeit (32) des bestrahlten Flüssigkeitsstrahl (14) zu sammeln, und optional wenigstens eine Analyseeinrichtung (23a, 23b) , die dazu eingerichtet ist, die Suspension vor und/oder nach dem Bestrahlen (102) mittels der Laserstrahlen (20a, 20b, 20c) zu analysieren .
13. Vorrichtung nach dem vorigen Anspruch, dadurch
gekennzeichnet, dass die Analyseeinrichtung eine
Partikelgrößenmesseinrichtung, eine
Röntgendiffraktionsmesseinrichtung und/oder eine chromatografische Messeinrichtung umfasst.
14. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 oder
13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Stromteilereinrichtung (40) umfasst, die
ausgebildet ist, um die die Flüssigkeit des
Flüssigkeitsstrahls (14) in einen Hauptstrom (44) und einen Nebenstrom (42) zu teilen, wobei die Vorrichtung (10) derart ausgebildet ist, dass der Nebenstrom (42) der Analyseeinrichtung (23a, 23b) zugeführt wird, insbesondere wobei der Nebenstrom (42) im Anschluss an die Analyse (102) wieder mit dem Hauptstrom (44) zusammengeführt wird.
15. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis
14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Portioniereinrichtung umfasst, die ausgebildet ist, um die die Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in Chargen zu portionieren und die Chargen fluidisch voneinander zu trennen.
16. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis
15, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Entnahmevorrichtung (54) umfasst, die ausgebildet ist, um Probevolumen der Flüssigkeit des
Flüssigkeitsstrahls (14) zu entnehmen.
17. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis
16, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine
Sterilfiltrationseinrichtung (48) zur aseptischen Abfüllung der Flüssigkeit des Flüssigkeitsstrahls (14) in ein, insbesondere versiegelbares, Gefäß (50) umfasst .
18. Vorrichtung nach einem der vorigen Ansprüche 12 bis
17, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine
Trocknungseinrichtung (46), insbesondere eine
Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungseinrichtung, umfasst, die dazu ausgebildet ist die in der
Flüssigkeit als Suspension vorliegenden Partikel (56) in Pulverform zu überführen.
19. Nanopartikel die einen pharmazeutischen Wirkstoff umfassen, insbesondere aus einem pharmazeutischen Wirkstoff bestehen, dadurch gekennzeichnet , dass sie unter Anwendung eines Verfahrens nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 fragmentiert wurden, wobei den Nanopartikeln ein Analyseergebnis zugeordnet ist, welches durch den Analyseschritt c) erhalten wurde.
20. Nanopartikel nach dem vorigen Anspruch, dadurch
gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in Form einer Charge vorliegen, die unter einheitlichen Prozessbedingungen im Schritt b) fragmentiert wurden, wobei den Nanopartikeln ein Datensatz zugeordnet ist, der das Analyseergebnis umfasst und insbesondere wenigstens einen für die Bestrahlung (102) im Schritt b) charakteristischen Betriebsparameter.
21. Nanopartikel nach dem vorigen Anspruch, dadurch
gekennzeichnet, dass die Charge der Nanopartikel in einem mechanisch handhabbaren Gefäß (50) vorliegt und das Gefäß (50) ein maschinenlesbares
Identifikationsmerkmal (52) umfasst, das dem Gefäß (50) den Datensatz eindeutig zuordnet, insbesondere wobei die Nanopartikel unter Anwendung einer
Sterilfiltration in das Gefäß (50) überführt wurden.
22. Nanopartikel nach einem der vorigen Ansprüche 19 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in einem wässrigen Medium in einer Suspension vorliegen, insbesondere wobei die Suspension ein Additiv zur Partikelstabilisierung umfasst, insbesondere
Cellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon
(PVP), Sodium-Dodecylsulfat (SDS) oder eine andere oberflächenaktive Substanz, insbesondere wobei die Art und/oder Konzentration des Additivs in dem Datensatz enthalten ist.
23. Nanopartikel nach einem der vorigen Ansprüche 19 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel (56) unter Anwendung eines Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsschritts in Pulverform überführt wurden .
EP20705334.9A 2019-02-12 2020-02-12 Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs Withdrawn EP3924126A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102019201781.9A DE102019201781A1 (de) 2019-02-12 2019-02-12 Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln
DE102020101164.4A DE102020101164A1 (de) 2020-01-20 2020-01-20 Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs
PCT/EP2020/053553 WO2020165220A1 (de) 2019-02-12 2020-02-12 Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3924126A1 true EP3924126A1 (de) 2021-12-22

Family

ID=69591632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP20705334.9A Withdrawn EP3924126A1 (de) 2019-02-12 2020-02-12 Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220118090A1 (de)
EP (1) EP3924126A1 (de)
CN (1) CN113597352A (de)
WO (1) WO2020165220A1 (de)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014964A (en) * 1975-07-16 1977-03-29 Federal-Mogul Corporation Process for making metal powder using a laser
JPWO2004110405A1 (ja) * 2003-06-11 2006-08-17 株式会社奈良機械製作所 薬物ナノ粒子、その粒子を使用した薬剤の製造方法および薬剤の製造装置
US8246714B2 (en) * 2009-01-30 2012-08-21 Imra America, Inc. Production of metal and metal-alloy nanoparticles with high repetition rate ultrafast pulsed laser ablation in liquids
US8992815B2 (en) * 2010-02-10 2015-03-31 Imra America, Inc. Production of organic compound nanoparticles with high repetition rate ultrafast pulsed laser ablation in liquids
WO2011150420A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Baylor College Of Medicine Modified gold nanoparticles for therapy
EP2735389A1 (de) * 2012-11-23 2014-05-28 Universität Duisburg-Essen Verfahren zur Herstellung reiner, insbesondere kohlenstofffreier Nanopartikel

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020165220A1 (de) 2020-08-20
CN113597352A (zh) 2021-11-02
US20220118090A1 (en) 2022-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1372552B1 (de) Vorrichtung zur bearbeitung und diagnose von augengewebe
DE102007028042B3 (de) Verfahren zur Laserbearbeitung transparenter Materialien
EP2629079B1 (de) Verfahren und Vorrichtungen zur Präparation mikroskopischer Proben mit Hilfe von gepulstem Licht
EP0758447B1 (de) Verfahren und vorrichtung zur bestimmung von elementzusammensetzungen und -konzentrationen
EP3974804A1 (de) Verfahren zur erfassung der konzentration von organischen partikeln in der luft sowie vorrichtung hierfür
DE112011100502T5 (de) Produktion organischer verbundnanopartikel mit ultraschneller gepulster laserablation mit hoher wiederholungsrate in flüssigkeiten
DE102013009962B3 (de) LIBS-Messtubus
DE102018128377A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Überwachung eines Schweißprozesses zum Verschweißen von Werkstücken aus Glas
DE4104316A1 (de) Probenaufnahme fuer spektralphotometer
DE102015207834A1 (de) Bearbeitungsmaschine für ein mit einem Laserstrahl durchzuführendes Produktionsverfahren und Verfahren zu deren Betrieb
DE102020120199A1 (de) Verfahren zur Erfassung der Konzentration von organischen Partikeln in der Luft sowie Sensor hierfür
EP3924126A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum bearbeiten von partikeln sowie nanopartikel eines pharmazeutischen wirkstoffs
DE102020101164A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten von Partikeln sowie Nanopartikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs
DE102014117613B4 (de) Laseranordnung und Verfahren zur Untersuchung eines Objektes
WO2018189080A1 (de) Vorrichtung und verfahren zum laserbasierten trennen eines transparenten, sprödbrechenden werkstückes
EP2477568B1 (de) Laserstrahl-ausrichteinheit und laserbearbeitungsgerät zur bearbeitung eines materials
DE102008035898A1 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Specklereduktion im Bereich der Laseranwendungen
DE10148783B4 (de) Verfahren zur nicht-invasiven optischen Bearbeitung von Geweben des Auges sowie zu dessen Diagnose und Vorrichtung zur Durchführung dieser Verfahren
EP2805147B1 (de) Vorrichtung zum kalibrieren eines streulichtmessgerätes
DE102011107982A1 (de) Werkzeugkopf (LCP-Kopf)
DE10218415A1 (de) Partikeluntersuchungsgerät
EP3394611B1 (de) Verfahren zur analyse eines probenmaterials
DE102012024883B3 (de) Vorrichtung und Verfahren zum Messen der Änderung der Intensität eines Probepulses bei Durchgang durch ein Medium
DE102008048342A1 (de) SERS-Substrat, Verfahren zu seiner Herstellung und Verfahren zum Detektieren eines Analyten mittels SERS
EP1924829B1 (de) Verfahren und vorrichtung zum erfassen der randfeldintensität eines laserstrahls

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20210907

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20240229