DE112010001628T5

DE112010001628T5 - Calciumphosphat-Zementzusammensetzung und deren Kit für eine Knochenprothese

Info

Publication number: DE112010001628T5
Application number: DE112010001628T
Authority: DE
Inventors: Daisuke Shoji
Original assignee: Hoya Corp
Current assignee: Hoya Corp
Priority date: 2009-04-17
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2012-07-19
Anticipated expiration: 2030-04-17
Also published as: JPWO2010119953A1; JP5688010B2; DE112010001628B4; WO2010119953A1; US20120031305A1; US8741053B2

Abstract

Beschrieben ist ein Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskit, enthaltend (A) ein pulverartiges Mittel, das 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver und 5–50 Masseteile an pulverartigem Apatit/Collagen-Gemisch enthält, und (B) eine wässrige Mischflüssigkeit, wobei eine pastenartige Mischung durch Mischen des pulverartigen Mittels mit der wässrigen Mischflüssigkeit in einer solchen Dosierung, dass die wässrige Mischflüssigkeit 15–50 Massenteile bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches beträgt, erhalten und in eine vorbestimmte Prothesestelle in einem menschlichen Körper zur Ausbildung eines gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches gefüllt wird.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Calciumphosphat-Zementzusammensetzung für eine Knochenprothese, die in eine Prothesestelle beliebiger Form passt und ausgezeichnet absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar ist, sowie deren Kit.
Hintergrund der Erfindung
Wegen seiner hohen Affinität gegenüber autogenen Knochen wird Calciumphosphat als Prothesematerial für Knochen und Zähne verwendet, das in der plastischen Chirurgie, der neurologischen Chirurgie, der plastischen und rekonstruktiven Chirurgie, der Mundchirurgie, etc. in eine vorbestimmte Stelle innerhalb eines menschlichen Körpers injiziert wird. Die Verfahren, die mit Knochenprothesematerialien auf Calciumphosphat-Basis arbeiten, beinhalten (1) ein Verfahren zum Einbetten eines gesinterten Körpers aus Calciumphosphat-Pulver in eine vorbestimmte Stelle innerhalb eines menschlichen Körpers, (2) ein Verfahren zum Injizieren einer pastenartigen Mischung, die durch Mischen eines Calciumphosphat-Zements mit einer wässrigen Harterlösung erhalten wird, in eine vorbestimmte Stelle innerhalb eines menschlichen Körpers und zum Härten derselben. Da das Knochenprothesematerial im Hinblick auf seine Gestalt einen hohen Freiheitsgrad aufweist, kann es in dem Verfahren (2) leicht in eine Prothesestelle beliebiger Form eingepasst werden.
Als Knochenprothesematerialien, die in dem Verfahren (2) verwendet werden, sind verschiedenartige Calciumphosphat-Zemente vorgeschlagen worden. Beispielsweise schlägt die JP 5-23387 A einen Calciumphosphat-Zement vor, der im Stande ist, einen gehärteten, porösen Körper auszubilden, wobei dieser Zement enthält (a) ein pulverartiges Mittel, das dreibasiges Calciumphosphat vom α-Typ und zweibasiges Calciumphosphat mit einem Molverhältnis Ca/P von 1,40–1,498, (b) Polymilchsaurepulver und (c) eine wässrige Flüssigkeit. Jedoch hat Polymilchsäure eine solch hohe Kristallinität, dass sie in einem menschlichen Körper keine ausreichende Zersetzungsgeschwindigkeit aufweist. Demzufolge ist dieser Calciumphosphat-Zement ungenügend absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar.
Das japanische Patent 3966539 offenbart einen schnellhärtenden, lebenden Knochen verstärkenden Calciumphosphat-Zement, der 5–500 ppm an knochenmorphogenetischen Proteinen, 0,03–2 Massen-% an Magnesiumphosphat und 5–35 Massen-% an zweibasigem Calciumphosphat enthält, wobei die Balance durch vierbasiges Calciumphosphat und zwangsläufig enthaltenen Hydroxylapatit gegeben ist und die knochenmorphogenetischen Proteine auf den zweibasigen Calciumphosphat-Flächen gehalten sind. Da jedoch ein aus diesem Calciumphosphat-Zement bestehender gehärteter Körper kein Apatit/Collagen-Gemisch enthält, ist er ungenügend absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar.
Die WO 02/36518 A1 offenbart ein selbsthärtendes Knochenzement-Kit, das ein flüssiges Mittel, das eine erste Reaktionskomponente (Natriumphosphat) enthält, eine Säure wie z. B. Zitronensäure und ein pulverartiges Mittel beinhaltet, das zweite Reaktionskomponenten (eine Calciumquelle und eine Phosphorsäurequelle), die mit der ersten Reaktionskomponente zur Ausbildung eines selbsthärtenden Knochenzements reagiert, enthält, wobei das pulverartige Mittel Carbonat enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat und deren Mischungen besteht, wobei das Gewichtsverhältnis der Säure und des Carbonats zu den ersten und den zweiten Reaktionskomponenten etwa 10–20% beträgt. Jedoch enthält dieses Kit keine Apatit/Collagen-Zusammensetzung und ist deshalb im Hinblick auf seine Eigenschaft, absorbiert und mit autogenen Knochen ersetzt zu werden, ungenügend. Da es außerdem kein Verdickungsmittel enthält, wird Kohlenstoffdioxydgas, das durch die Reaktion von Carbonat und Säure entsteht, nicht genügend in dem Zement zurückgehalten, was zu einer geringen Porosität von etwa 50% oder weniger führt.
Aufgabe der Erfindung
Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine für eine Knochenprothese bestimmte Calciumphosphat-Zementzusammensetzung, die in eine Prothesestelle beliebiger Form eingepasst wird und ausgezeichnet absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar ist, sowie deren Kit anzugeben.
Offenbarung der Erfindung
Als Ergebnis einer intensiven Untersuchung im Hinblick auf die oben angegebene Aufgabe hat der Erfinder herausgefunden, dass (1) eine pastenartige Mischung, die durch Mischen von Calciumphosphat-Pulver und eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches mit Wasser erhalten wird, in eine Prothesestelle beliebiger Form eingepasst wird, dass (2) ein daraus hergestelltes gehärtetes Calciumphosphat/Collagen-Gemisch ausgezeichnet absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar ist, und dass (3) eine geschäumte, pastenartige Mischung, die durch Zugabe eines pulverartigen Schäummittels und eines hochkonzentrierten Verdickungsmittels erhalten wird, aufgrund hoher Viskosität Poren ausreichend zurückhält, wodurch ein gehärtetes, poröses Calciumphosphat/Collagen-Gemisch gebildet wird, das hohe Porosität aufweist. Die vorliegende Erfindung ist auf Grundlage dieser Ergebnisse vollendet worden.
Die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält (a) 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver, (b) 5–50 Masseteile eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches und (c) 15–50 Masseteile einer wässrigen Mischlösung bezogen auf die gesamte Menge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches; wobei eine durch Mischen der genannten Substanzen erhaltene pastenartige Mischung zur Ausbildung eines gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches in eine vorbestimmte Prothesestelle in einem menschlichen Körper gefüllt wird.
Das Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskit der vorliegenden Erfindung enthält (A) ein pulverartiges Mittel, das 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver und 5–50 Masseteile eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches enthält, und (B) eine wässrige Mischflüssigkeit; wobei eine pastenartige Mischung, die durch Mischen des pulverartigen Mittels mit der wässrigen Mischflüssigkeit in einer solchen Dosierung, dass die wässrige Mischflüssigkeit 15–50 Masseteile bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches beträgt, erhalten und in eine vorbestimmte Prothesestelle in einem menschlichen Körper zur Ausbildung eines gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches gefüllt wird.
Die wässrige Mischflüssigkeit enthält vorzugsweise ein Verdickungsmittel in einer Konzentration von 2,5–12,5 Massen-%. Das Verdickungsmittel ist vorzugsweise zumindest eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumchondroitinsulfat, Natriumhyaluronat und Carboxymethylcellulose besteht.
Damit die pastenartige Mischung eine angemessene Aushärtezeit aufweist und das gehärtete Calciumphosphat/Collagen-Gemisch eine ausgezeichnete Knochenabsorptions/Substitutionsfähigkeit (Fähigkeit, absorbiert und mit autogenen Knochen subsituiert zu werden) hat, enthält das Calciumphosphat-Pulver vorzugsweise dreibasiges Calciumphosphat-Pulver als einen Hauptbestandteil. Die noch bevorzugtere Zusammensetzung des Calciumphosphat-Pulvers enthält zusätzlich zu dem dreibasigen Calciumphosphat-Pulver 2–10 Massen-% an zweibasigem Calciumphosphat-Pulver, 10–25 Massen-% an vierbasigem Calciumphosphat-Pulver, 5 Massen-% oder weniger an anderen Calciumphosphat-Verbindungspulvern als den zweibasigen bis vierbasigen Calciumphosphaten sowie ferner 0,03–2 Massen-% an Magnesiumphosphat-Pulver zur Verbesserung der Fluidität der pastenartigen Mischung. Die bevorzugteste Zusammensetzung des Calciumphosphat-Pulvers enthält zusätzlich zu dem dreibasigen Calciumphosphat-Pulver 3–7 Massen-% an zweibasigem Calciumphosphat-Pulver, 15–20 Massen-% an vierbasigem Calciumphosphat-Pulver und 3 Massen-% oder weniger an anderen Calciumphosphat-Verbindungspulvern als den zweibasigen bis vierbasigen Calciumphosphaten, sowie ferner 0,05–0,5 Massen-% an Magnesiumphosphat-Pulver.
Der Apatit in dem pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisch ist vorzugsweise Hydroxylapatit.
Die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung enthält ferner vorzugsweise ein pulverartiges Schäummittel, das Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz in einer Dosierung von 10–50 Masseteilen bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches enthält. Im Falle des Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskits enthält das pulverartige Mittel das pulverartige Schäummittel.
Das Carbonat ist vorzugsweise zumindest eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Ammoniumcarbonat besteht. Das Hydrogencarbonat ist vorzugsweise zumindest eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Calciumhydrogencarbonat und Ammoniumhydrogencarbonat gebildet ist. Unter diesen Substanzen ist Natriumhydrogencarbonat am meisten bevorzugt.
Die feste, organische Säure ist vorzugsweise zumindest eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus festen aliphatischen Carboxylsäuren, festen aliphatischen Hydroxycarboxylsäuren, Ascorbinsäure, Aspartinsäure und Glutaminsäure besteht. Unter diesen Substanzen ist Zitronensäure am meisten bevorzugt.
Das Verdickungsmittel ist vorzugsweise eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumchondroitinsulfat, Natriumhyaluronat und Carboxymethylcellulose besteht.
Die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung enthält ferner vorzugsweise 2–10 Masseteile eines Aushärtebeschleunigers pro 100 Masseteile des Calciumphosphat-Pulvers. Im Falle des Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskits ist der Aushärtebeschleuniger vorzugsweise der wässrigen Mischflüssigkeit zugesetzt. Der Aushärtebeschleuniger ist vorzugsweise zumindest eine Substanz, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Natriumlaktat, Dinatriumsuccinat, Natriumphosphat und Natriumchlorid besteht.
Die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung nach einem bevorzugtem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung enthält (a) 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver, (b) 5–50 Masseteile eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches pro 100 Masseteile des Calciumphosphat-Pulvers, (c) 10–50 Masseteile eines pulverartigen Schäummittels, das Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz enthält, bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches, und (d) 15–50 Masseteile einer wässrigen Mischflüssigkeit bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches, wobei die wässrige Mischflüssigkeit ein Verdickungsmittel in einer Konzentration von 2,5–12,5 Massen-% enthält; wobei eine durch Mischen der genannten Substanzen erhaltene geschäumte, pastenartige Mischung zur Ausbildung eines gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches in eine vorbestimmte Prothesestelle in einem menschlichen Körper gefüllt wird.
Das Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskit nach einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung enthält (A) ein pulverartiges Mittel, das (a) 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver, (b) 5–50 Masseteile eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches pro 100 Masseteile des Calciumphosphat-Pulvers und (c) 10–50 Masseteile eines pulverartigen Schäummittels enthält, das Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz enthält, bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches, und (B) eine wässrige Mischflüssigkeit, die ein Verdickungsmittel in einer Konzentration von 2,5–12,5 Massen-% enthält; wobei eine pastenartige Mischung, die durch Mischen des pulverartigen Mittels mit der wässrigen Mischflüssigkeit in einer solchen Dosierung, dass die wässrige Mischflüssigkeit 15–50 Masseteile bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches beträgt, erhalten ist, in eine vorbestimmte Prothesestelle in einem menschlichen Körper zur Ausbildung eines gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches gefüllt wird.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Abtastelektronenmikroskopaufnahme (20-fache Vergrößerung) des gehärteten, porösen, Calciumphosphat/Collagen-Gemisches nach Beispiel 1.
2 ist eine Abtastelektronenmikroskopaufnahme (50-fache Vergrößerung) des gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches nach Beispiel 1.
3 ist eine Abtastelektronenmikroskopaufnahme (5000-fache Vergrößerung) des gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches nach Beispiel 1.
4 ist eine Abtastelektronenmikroskopaufnahme (50-fache Vergrößerung) des gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches nach Beispiel 2.
5 ist eine Abtastelektronenmikroskopaufnahme (5000-fache Vergrößerung) des gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches nach Beispiel 2.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
[1] Calciumphosphat-Zementzusammensetzung
(1) Calciumphosphat-Pulver
Das Calciumphosphat-Pulver, das durch eine Hydratationsreaktion zur Ausbildung eines porösen Körpers gehärtet wird, enthält vorzugsweise dreibasiges Calciumphosphat-(Tricalciumphosphat)-Pulver als einen Hauptbestandteil. Die noch bevorzugtere Zusammensetzung des Calciumphosphat-Pulvers enthält, bezogen auf 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers, 2–10 Massen-% an zweibasigem Calciumphosphat-(Calciumhydrogenphosphat)-Pulver, 10–24 Massen-% an vierbasigem Calciumphosphat-(Tetracalciumphosphat)-Pulver und 5 Massen-% oder weniger an anderen Calciumphosphatverbindungspulvern als zweibasigen bis vierbasigen Calciumphosphaten, wobei die Balance durch dreibasiges Caldumphosphat-Pulver gegeben ist. Das Calciumphosphat-Pulver enthält ferner vorzugsweise 0,03–2 Massen-% an Magnesiumphosphat-Pulver. Jede Pulverkomponente kann ein Anhydrid oder ein Hydrat sein; wird das Hydratpulver verwendet, so wird dessen Menge durch eine Anhydridmenge ausgedrückt.
(a) Dreibasiges Calciumphosphat
Dreibasiges Calciumphosphat, das einen Hauptbstandteil bildet, ist vorzugsweise von einem α-Typ, es kann jedoch auch eine Mischung eines α-Typs und ein β-Tpys innerhalb eines Bereichs sein, der den Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht entgegensteht. Der Bereich, in dem die Teilchengröße des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers liegt, ist vorzugsweise etwa 0,1–500 μm, noch besser etwa 1–100 μm. Die mittlere Teilchengröße des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers beträgt vorzugsweise etwa 1–50 μm, noch besser etwa 2–10 μm. Die Menge an dreibasigem Calciumphosphat-Pulver beträgt vorzugsweise 60 Massen-% oder mehr, noch besser 65 Massen-% oder mehr und am besten 70 Massen-% oder mehr pro 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers.
(b) Zweibasiges Calciumphosphat
Das zweibasige Calciumphosphat hat die Funktion, das Aushärten zu beschleunigen. Der Teilchengrößenbereich sowie die mittlere Teilchengröße des zweibasigen Calciumphosphat-Pulvers können gleich denen des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers sein. Um eine geeignete Aushärtezeit zu erhalten, beträgt die Menge an zweibasigen Calciumphosphat-Pulver vorzugsweise 2–10 Massen-%, noch besser 3–7 Massen-% pro 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers.
(c) Vierbasiges Calciumphosphat
Das vierbasige Calciumphosphat hat die Funktion, die Absorption und die Substitution des gehärteten Calciumphosphat/Collage-Gemisches zu einem autogenen Knochen zu beschleunigen. Der Teilchengrößenbereich und die mittlere Teilchengröße des vierbasigen Calciumphosphats können gleich denen des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers sein. Damit das gehärtete Calciumphosphat/Collage-Gemisch ausreichende Knochenabsorptions/Substitutionsfähigkeit und Festigkeit aufweist, beträgt die Menge an vierbasigem Caiciumphosphat-Pulver vorzugsweise 10–25 Massen-%, noch besser 15–20 Massen-% pro 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers.
(d) Andere Calciumphosphatverbindungen als zweibasige bis vierbasige Calciumphosphate
Andere Calciumphosphat-Verbindungspulver als zweibasige bis vierbasige Calciumphosphate, die zwangsläufig enthalten sind, beinhalten beispielsweise Hydroxylapatit-Pulver. Der Teilchengrößenbereich und die mittlere Teilchengröße dieses Calciumphosphat-Verbindungspulvers können gleich denen des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers sein. Die Menge dieses Calciumphosphat-Verbindungspulvers beträgt vorzugsweise 5 Massen-% oder weniger, noch besser 3 Massen-% oder weniger pro 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers.
(e) Magnesiumphosphat
Das Magnesiumphosphat ist vorzugsweise dreibasiges Magnesiumphosphat (Trimagnesiumphosphat), es kann jedoch zusätzlich zu dem dreibasigen Magnesiumphosphat andere Magnesiumphosphate wie einwertiges Magnesiumphospat (Magnesiumdihydrogenphosphat), zweibasiges Magnesiumphosphat (Magnesiumhydrogenphosphat), Magnesiumpyrophosphat, etc. in einem Bereich enthalten, der den Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht entgegensteht. Der Teilchengrößendurchmesser und die mittlere Teilchengröße des Magnesiumphosphat-Pulvers können gleich denen des dreibasigen Calciumphosphat-Pulvers sein. Damit eine pastenartige Mischung des Calciumphosphat-Pulvers eine gute Fluidität aufweist, beträgt die Menge des Magnesiumphosphat-Pulvers vorzugsweise 0,03–2 Massen-%, noch besser 0,05–0,5 Massen-% pro 100 Massen-% des gesamten Calciumphosphat-Pulvers.
(2) Pulverartiges Apatit/Collagen-Gemisch
Das Apatit/Collagen-Gemisch hat eine Struktur, die der eines lebenden Knochens ähnelt, in der Hydroxylapatit verteilt ist. Die C-Achse des Hydroxylapatits ist vorzugsweise an Collagenfasern ausgerichtet. So ist das Apatit/Collagen-Gemisch vorzugsweise selbstorganisiert. Ferner ist das Apatit/Collagen-Gemisch porös, wobei nach einer Wasserabsorption Elastizität vorhanden ist.
Das Massenverhältnis von Collagen zu Hydroxylapatit ist vorzugsweise 1/9–4/6, noch besser 1,5/8,5–3/7, insbesondere etwa 2/8. Die mittlere Teilchengrößenverteilung des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 10 μm bis etwa 2000 μm, noch besser in einem Bereich von etwa 30 μm bis etwa 1000 μm. Um eine ausgezeichnete Fähigkeit, absorbiert und mit autogenen Knochen substituiert zu werden, zu erhalten, beträgt die Menge des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches vorzugsweise 5–50 Masseteile, noch besser 10–40 Masseteile pro 100 Masseteile des Calciumphosphat-Pulvers. Das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
(a) Ausgangsmaterialien
Ausgangsmaterialien für das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch sind Collagen, Phosphorsäure oder deren Salze (im Folgenden einfach „Phosphorsäure(-salz)” bezeichnet) und Calciumsalze. Das Collagen ist vorzugsweise aus Tieren gewonnen, wobei im Hinblick auf deren Arten, Gewebeteile, etc. keine besonderen Beschränkungen bestehen. Beispielsweise kann Collagen verwendet werden, das von Häuten, Knochen, Knorpeln, Bändern, inneren Organen, etc. von Säugetieren wie Kuh, Schwein, Pferd, Hase und Ratte, sowie von Vögeln wie Henne etc., und Häuten, Knochen, Knorpeln, Flossen, Schuppen, inneren Organen, etc. von Fischen wie Dorsch, Flunder, Plattfisch, Lachs, Forelle, Tunfisch, Makrele, Rotem Schlapper, Sardine, Hai, etc. stammt. Es kann auch Collagen, das durch Genrekombinationstechniken hergestellt wird, verwendet werden.
Die Phosphorsäure(-salz) kann Phosphorsäure, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, etc. sein. Die Calciumsalze können Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumhydroxyd, etc. sein. Die Phosphorsäure(-salz) und das Calciumsalz werden vorzugsweise in Form einer gleichmäßigen wässrigen Lösung oder Suspension verwendet.
(b) Zubereitung der Lösung
In einer wässrigen Lösung von Collagen und Phosphorsäure(-salz) [wässrige Collagen/Phosphorsäure(-salz)-Lösung] beträgt die Konzentration an Collagen vorzugsweise 0,1–1,5 Massen-%, noch besser 0,1–1 Massen-%, und die Konzentration an Phosphorsäure(-salz) beträgt vorzugsweise 15–240 mM, noch besser 20–150 mM. Die Konzentration der wässrigen Calciumsalzlösung oder -suspension beträgt vorzugsweise 50–800 mM, noch besser 300–500 mM. Durch Einstellen der Konzentrationen der wässrigen Collagen/Phosphorsäure(-salz)-Lösung und der wässrigen Calciumsalzlösung oder -suspension kann die Faserlänge des Apatit/Collagen-Gemisches gesteuert werden. Je höher die Konzentration ist, welche die jeweilige Lösung aufweist, desto kürzere Fasern erhält man und umgekehrt.
(c) Herstellung des Apatit/Collagen-Gemisches
Die wässrige Collagen/Phosphorsäure(-salz)-Lösung und die wässrige Calciumsalzlösung oder -suspension werden in einer Menge, die im Wesentlichen gleich der Menge der wässrigen Calciumsalzlösung oder -suspension ist, bei Raumtemperatur in Wasser getropft, um ein Apatit/Collagen-Gemisch zu erzeugen. Die Faserlänge des Apatit/Collagen-Gemisches kann durch Einstellen der Tropfbedingungen gesteuert werden. Die Tropfgeschwindigkeit jeder Lösung liegt vorzugsweise bei 1–60 ml/min, noch besser bei etwa 30 ml/mm. Die Rührgeschwindigkeit liegt vorzugsweise bei 1–400 U/min, noch besser bei etwa 200 U/min.
Das Masseverhältnis der Phosphorsäure(-salz) zu dem Calciumsalz liegt vorzugsweise bei 1/1 bis 2/5 das Masseverhältnis des Collagen zur Gesamtheit der Phosphorsäure(-salz) und des Calciumsalzes liegt vorzugsweise bei 1/9 bis 4/6, noch besser bei 1,5/8,5 bis 3/7, insbesondere bei etwa 2/8.
Die Reaktionslösung wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 8,9 bis 9,1 gehalten, in dem in der Reaktionslösung die Konzentration an Calciumionen bei 3,75 mM oder weniger und die Konzentration an Phosphorionen bei 2,25 mM oder weniger gehalten wird. Außerhalb der vorstehend angegebenen Konzentrationsbereiche der Calciumionen und der Phosphorionen würde die Selbstorganisation des Gemisches gehemmt werden. Durch die oben angegebenen Bedingungen hat das faserige Apatit/Collagen-Gemisch eine mittlere Länge von 2 mm oder weniger.
(d) Herstellung des Pulvers
Das faserige Apatit/Collagen-Gemisch kann durch ein Gefriertrocknungsverfahren oder ein Granulationsverfahren in ein Pulver umgesetzt werden.
(i) Gefriertrocknungsverfahren
Das faserige Apatit/Collagen-Gemisch ist in einem Lösungsmittel wie z. B. Wasser, etc. verteilt und bildet so eine Suspension. Das Volumenverhältnis des faserigen Apatit/Collagen-Gemisches zu dem Lösungsmittel liegt vorzugsweise bei 5/95–1/99. Diese Suspension wird durch einen Sprühtrockner, etc. bei –150°C bis –250°C in eine Flüssigkeit (z. B. flüssigen Stickstoff) oder ein Gas gesprüht, um ihre Trocknung zu bewirken, und dann durch eine thermische Dehydratationsbehandlung im Vakuum, z. B. bei 140°C während einer Zeit von 12 Stunden, oder durch eine Behandlung mit einem Mittel wie z. B. Glutaraldehyd, etc. quervernetzt. Im Ergebnis wird so das faserige Apatit/Collagen-Gemisch zu einem im Wesentlichen sphärischen, pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisch agglomeriert. Die Teilchengröße des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches kann durch Ändern der Gefriertemperatur, der Sprühbedingungen, etc. gesteuert werden. In dem Apatit/Collagen-Gemisch hat Hydroxylapatit geringe Kristallinität, da bei hohen Temperaturen keine thermische Hysterese auftritt.
(ii) Granulationsverfahren
Das faserige Apatit/Collagen-Gemisch wird mit einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, etc. gemischt. Das Massenverhältnis des faserigen Apatit/Collagen-Gemisches zu dem Lösungsmittel liegt vorzugsweise bei 0,5/1 bis 1/1. Die resultierende Mischung wird durch einen Nassextrusionsgranulator, etc. granuliert. Die resultierenden Körnchen, die zylindrische Formen mit ungleichen Längen aufweisen, werden vorzugsweise durch eine Sphäroisierungsmaschine sphäroisiert. Die resultierenden sphärischen Teilchen werden getrocknet und durch eine thermische Dehydratation in Vakuum oder durch eine Behandlung mit einem Mittel wie Glutaraldehyd, etc. querverrietzt, um so ein im Wesentlichen sphärisches, pulverartiges Apatit/Collagen-Gemisch zu erhalten. Dessen Teilchengrößen können gesteuert werden, indem die Siebmasche in dem Granulator eingestellt wird. In dem pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisch hat Hydroxylapatit wiederum geringe Kristallinität.
(3) Pulverartiges Schäummittel
In das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch zu erhalten, enthält die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung vorzugsweise ein pulverartiges Schäummittel. Das pulverartige Schäummittel enthält Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz. Das Carbonat oder Hydrogencarbonat erzeugt ein Kohlenstoffdioxydgas durch eine Neutralisationsreaktion mit der festen, organischen Säure oder deren Salz. Die Carbonate oder Hydrogencarbonate umfassen vorzugsweise Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Calciumhydrogencarbonat, etc. Auch Ammoniumcarbonat oder Ammoniumhydrogencarbonat können verwendet werden. Unter diesen Substanzen ist Natriumhydrogencarbonat am meisten bevorzugt.
Die festen organischen Säuren umfassen aliphatische Carboxylsäuren, feste aliphatische Hydroxylcarboxylsäuren, Ascorbinsäure, Asparinsäure, Glutaminsäure, etc. Die festen, organischen, sauren Salze umfassen deren Natriumsalze, Kaliumsalze, etc.
Die festen, aliphatischen Carboxylsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein; die festen, gesättigten aliphatischen Carboxylsäuren umfassen Caprinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Atipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, etc.; und die festen, ungesättigten aliphatischen Carboxylsäuren umfassen Fumarsäure, Maleinsäure, Aconitsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, etc. Die festen, aliphatischen Hydroxylcarboxylsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein, umfassend Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxylbuttersaure, Apfelsäure, Weinsäure, Carboxymethylweinsäure, Hydroxycapronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Galacturonsäure, Glucuronsäure, Mannuronsäure, etc. Unter diesen Substanzen ist Zitronensäure am meisten bevorzugt.
Beispielsweise wird im Falle einer Kombination von Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure Kohlenstoffdioxydgas nach der folgenden Reaktion erzeugt. 3NaHCO₃ + CH₂(COOH)-C(OH)(OH)(COOH)-CH₂(COOH) → CH₂(COONa)-C(OH)(COONa)-CH₂(COONa) + 3H₂O + 3CO₂
Natriumhydrogencarbonat ist eine einwertige Base, während Zitronensäure eine dreiwertige Säure ist. Werden diese Substanzen in einem Molverhältnis von 3:1 gemischt, so tritt somit eine Neutralisationsreaktion stöchiometrisch auf. Das chemische Äquivalenzverhältnis von Natriumhydrogencarbonat zu Zitronensäure ist nämlich vorzugsweise im Wesentlichen 1, obschon selbst keine Probleme auftreten würden, wenn Natriumhydrogencarbonat in geringfügigem Überschuss vorhanden wäre. Dieses Molverhältnis ist auf allgemeine Carbonate und feste organische Säuren anwendbar.
Um das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch mit geeigneten miteinander in Verbindung stehenden Poren zu erhalten, beträgt die Menge des pulverförmigen Schäummittels 10–50 Masseteile, vorzugsweise 15–40 Masseteile und noch besser 20–40 Masseteile bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches.
(4) Wässrige Mischflüssigkeit
Das pulverartige Schäummittel und Wasser verursachen eine Neutralisationsreaktion zur Erzeugung eines Kohlenstoffdioxydgases, so dass das Calciumphosphat-Pulver in eine geschäumte, pastenartige Mischung umgesetzt wird. Um die pastenartige Mischung hochviskos werden zu lassen und in der Paste Poren verbleiben zu lassen, beträgt die Menge der wässrigen Mischflüssigkeit 15–50 Masseteile, vorzugsweise 20–40 Masseteile und noch besser 25–38 Masseteile bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches.
(a) Verdickungsmittel
Die Verdickungsmittel umfassen Mucopolysaccharide wie Natrichondrotoinsulfat und Natriumhyaluronat sowie Verbindungen mit hohem Molekulargewicht wie Carboxymethylcellulose, etc. Diese Substanzen können allein oder in Kombination zugesetzt werden. Die Konzentration des Verdickungsmittels ist so festgelegt, dass Kohlenstoffdioxydgas, das durch die Neutralisationsreaktion von Carbonat und Säure entsteht, in ausreichendem Maße in der Paste verbleibt, und dass die Paste eine derartige Viskosität hat, dass sie durch das Schäumen nicht gebrochen wird. Im Hinblick auf ein besonders einfaches Schäumen der pastenartigen Mischung beträgt die Konzentration des Verdickungsmittels 2,5–12,5 Massen-%, vorzugsweise 6–12 Massen-% und noch besser 7–11 Massen-%. Eine höhere Konzentration des Verdickungsmittels in der wässrigen Mischflüssigkeit verleiht der pastenartigen Mischung eine höhere Viskosität, was dazu führt, dass Poren gut in der pastenartigen Mischung zurückbleiben, während ein Brechen der Paste durch das Schäumen verhindert wird.
(b) Aushärtebeschleuniger
Die wässrige Mischflüssigkeit enthält vorzugsweise einen Aushärtebeschleuniger für das Calciumphosphat-Pulver. Der Aushärtebeschleuniger kann ein wasserlösliches Natriumsalz wie Natriumlaktat, Dinatriumsuccinat, Natriumphosphat, Natriumchlorid, etc. sein. Diese Substanzen können allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge des Aushärtebeschleunigers liegt vorzugsweise bei 2–10 Masseteilen, noch besser bei 3–7 Masseteile und noch besser bei 4–6 Masseteile pro 100 Masseteile des Calciumphosphat-Pulvers.
[2] Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskit
Das Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskit enthält (A) ein pulverartiges Mittel, das 100 Masseteile an Calciumphosphat-Pulver und 5–50 Masseteile eines pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches enthält, und (B) eine wässrige Mischflüssigkeit. Wird das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch hergestellt, so enthält das pulverartige Mittel ferner 10–50 Masseteile eines pulverartigen Schäummittels, das Carbonat oder Hydrogencarbonat sowie eine feste, organische Säure oder deren Salz enthält, bezogen auf die Gesamtmenge (100 Masseteile) des Calciumphosphat-Pulvers und des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches. Die wässrige Mischflüssigkeit enthält vorzugsweise ein Verdickungsmittel in einer Konzentration von 2,5–12,5 Massen-% und ferner einen Aushärtebeschleuniger für das Calciumphosphat-Pulver.
Im Falle eines Kits zum Herstellen des gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches bewirkt die Existenz des pulverartigen Schäummittels, welches Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz enthält, in dem pulverartigen Mittel, dass das Verhältnis von Carbonat oder Hydrogencarbonat zu einer festen, organischen Säure oder deren Salz unabhängig von dem Verhältnis des pulverartigen Mittels zu der wässrigen Mischflüssigkeit ist. Somit tritt bei einer beliebigen Viskosität der pastenartigen Mischung eine vollständige Neutralisationsreaktion zwischen dem Carbonat oder dem Hydrogencarbonat und einer festen, organischen Säure oder deren Salz auf.
Wird beispielsweise das pulverartige Mittel, welches das Calciumphosphat-Pulver, das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch und das pulverartige Schäummittel enthält, mit einer wässrigen Mischflüssigkeit gemischt, die ein Verdickungsmittel enthält, welches dazu dient, gleichzeitig die Hydratations- und Aushärtereaktion des Calciumphosphat-Pulvers und die Neutralisationsreaktion des pulverartigen Schäummittels zu bewirken, so erhält man durch das in der wässrigen Mischflüssigkeit vorhandene Verdickungsmittel eine pastenartige Mischung mit vergleichsweise hoher Viskosität, woraus ein poröser Körper resultiert, der trotz hoher Porosität ausreichende Festigkeit aufweist. Das Verhältnis des pulverartigen Mittels zu der wässrigen Mischflüssigkeit ist so festgelegt, dass die resultierende pastenartige Mischung die gewünschte Viskosität und Fluidität hat.
Das pulverartige Mittel und die wässrige Mischflüssigkeit werden in einem gewünschten Verhältnis gemischt, beispielsweise mittels eines Spatels in einer Reibschale. Die resultierende pastenartige Mischung wird mittels einer Spritze in eine vorbestimmte Knochenprothesestelle in einem menschlichen Körper injiziert. Da die pastenartige Mischung in etwa 10 Minuten aushärtet, sollten das Mischen und das Injizieren innerhalb einiger Minuten abgeschlossen sein. Da die pastenartige Mischung eine hohe Viskosität aufweist, wird eine Hochdruck-Spritzpumpe eingesetzt.
[3] Eigenschaften des gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches
Das aus der erfindungsgemäßen Calciumphosphat-Zementzusammensetzung erhaltene gehärtete Calciumphosphat/Collagen-Gemisch hat ein Gerüst aus Hydroxylapatit-[Ca₁₀(PO₄)₆·(OH)₂]-Kristallen, die durch die Hydratationsreaktion des Calciumphosphat-Pulvers gebildet sind, und enthält das Apatit/Collagen-Gemisch, welches ausgezeichnete Affinität gegenüber Knochengeweben aufweist. Es kann deshalb ausgezeichnet absorbiert und mit autogenen Knochen substituiert werden. Jedoch kann eine geringe Menge an dreibasigem Calciumphosphat vom α-Typ (α-TCP) in dem gehärteten Calcium/Collagen-Gemisch zurückbleiben. Während Hydroxylapatit seine Form in einem lebenden Körper für eine bestimmte Zeit behält, wird α-TCP in einem lebenden Körper leicht aufgelöst, was eine Knochenregeneration induziert. Da zu viel α-TCP dem porösen Calciumphosphat-Körper eine zu geringe Festigkeit verleiht und da α-TCP in einem lebenden Körper leicht aufgelöst wird, ist die Menge an verbleibendem α-TCP vorzugsweise so klein wie möglich. Beispielsweise liegt in einem Röntgenstrahlbeugungsmuster der Hauptspitzenwert von α-TCP vorzugsweise bei 0,5–5% noch besser bei 0,5–3% des Hauptspitzenwertes von Hydroxylapatit.
Das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch, das durch Verwendung des Schäummittels erhalten wird, hat miteinander in Verbindung stehende Poren mit einem Porengrößenbereich (Porengrößenverteilung), der etwa 1000 μm oder weniger breit ist, wobei viele miteinander in Verbindung stehende Poren, in die Zellen (hämatopoetische Zellen, Stammzellen, etc.) und knochenmorphogenetische Proteine (knochenbildende Proteine, Fibroblastenwachstumsfaktoren, etc.) leicht eintreten und dort fixiert werden können, einen Porendurchmesserbereich von etwa 5–1000 μm, insbesondere etwa 10–800 μm aufweisen. Der mittlere Porendurchmesser der miteinander in Verbindung stehenden Poren liegt etwa bei 50–500 μm, insbesondere bei etwa 100–400 μm. Die Porendurchmesserverteilung und der mittlere Porendurchmesser der miteinander in Verbindung stehenden Poren können durch die Bildanalyse einer Abtastelektronenmikroskopaufnahme bestimmt werden.
Die Porosität des porösen Calciumphospat/Collagen-Gemisches, das bei Verwendung des Schäummittels erhalten wird, liegt bei 60% oder mehr, vorzugsweise bei 65–95%, insbesondere bei 70–90%. Enthält die wässrige Mischflüssigkeit ein Verdickungsmittel, so hat die resultierende pastenartige Mischung eine hohe Viskosität, so dass das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch eine ausreichende Selbsttragfähigkeit aufweist, selbst wenn es eine hohe Porosität bis zu 95% hat. Bei einer Porosität von weniger als 60% gelangen Zellen und knochenmorphogenetische Proteine nicht in ausreichendem Maße in das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch, so dass eine große osteogene Kapazität nicht erzielt wird. Da eine größere Porosität dem gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisch eine geringere mechanische Festigkeit verleiht, wird der prozentuale Anteil der wässrigen Mischflüssigkeit so festgelegt, dass eine optimale Porosität erzielt wird.
In das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch, das miteinander in Verbindung stehende Poren mit der oben angegebenen Porendurchmesserverteilung und dem oben angegebenen Porendurchmesser sowie die oben angegebene Porosität aufweist, gelangen in einfacher Weise Zellen und knochenmorphogenetische Proteine und werden dort fixiert, was zu einer raschen Knochenregeneration führt.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen, welche die Erfindung nicht beschränken sollen, in weiteren Einzelheiten erläutert.
Beispiel 1
(1) Herstellung des faserigen Apatit/Collagen-Gemisches
412 g einer wässrigen Collagenlösung, die Phosphorsäure enthielt (0,97 Massen-% Collagen und 20 mM Phosphorsäure), wurden 400 ml einer wässrigen 120-mM-Phosphorsäurenlösung zugegeben und gerührt, um eine Lösung I zu erhalten. Es wurden auch 400 ml einer 400-mM-Calciumhydroxydlösung (Lösung II) zubereitet. Beide Lösungen I und II wurden gleichzeitig mit einer Geschwindigkeit von 30 ml/min in ein Gefäß getropft, das 200 ml Wasser (25°C) enthielt, um einen Brei zu erhalten, der ein faseriges Apatit/Collagen-Gemisch enthielt. Die Reaktionslösung wurde während des Tropfvorgangs mit 200 U/min gerührt. Die Reaktionslösung hatte während des Tropfvorgangs einen pH-Wert von 8,9–9,1.
(2) Herstellung des pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches
Der Brei wurde mit Wasser bis zu einem Wassergehalt von 95 Volumen-% gemischt, um eine Suspension des faserigen Apatit/Collagen-Gemisches zuzubereiten. Diese Suspension wurde mit einem Sprühtrockner in flüssigen Stickstoff gesprüht, gefriergetrocknet und dann durch eine thermische Dehydratationsbehandlung in Vakuum bei 140°C für 12 Stunden quervernetzt, um ein pulverartiges Apatit/Collagen-Gemisch zu erhalten. Eine SEM-Beobachtung ergab, dass das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch aus sphärischen Teilchen gebildet war, deren Teilchengrößenverteilung in einem Bereich von 30–1000 μm lag.
(3) Herstellung des gehärteten Gemisches
3,0 g Calciumphosphat-Pulver, das 5 Massen-% an zweibasigen Calciumphosphat, 18 Massen-% an vierbasigem Calciumphosphat, 74,9 Massen-% an dreibasigem Calciumphosphat, 2 Massen-% an Hydroxylapatit und 0,1 Massen-% an Magnesiumphosphat enthielt, wurden mit 1,0 g des oben angegebenen pulverartigen Apatit/Collagen-Gemisches, 0,5 g an Natriumhydrogencarbonat und 0,5 g an Zitronensäure gemischt, um 5,0 g eines pulverartigen Mittels zuzubereiten. Zudem wurden 2 ml einer wässrigen Mischflüssigkeit zubereitet, die Natriumhondroitinsulfat in einer Konzentration von 7,0 Massen-% und Dinatriumsuccinatanhydrid in einer Konzentration von 15,0 Massen-% enthielt.
Eine durch Mischen des oben angegebenen pulverartigen Mittels und der oben angegebenen wässrigen Mischflüssigkeit erhaltene pastenartige Mischung wurde aus einer spitzen Nadel extrudiert. Die extrudierte pastenartige Mischung wurde geschäumt und bei Raumtemperatur gehärtet, was nach 10 Minuten ein gehärtetes, poröses Calciumphosphat/Collagen-Gemisch ergab. Die Abtastelektronenmikroskopaufnahmen des gehärteten, porösen Calciumphosphat/Collagen-Gemisches sind in den 1–3 gezeigt. Wie aus den 1 und 2 deutlich wird, wies das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch durch das Schäummittel gebildete, miteinander in Verbindung stehende Poren mit einer Porosität von 85% auf. Die Porengrößenverteilung und die mittlere Porengröße der miteinander in Verbindung stehenden Poren, die aus diesen Aufnahmen bestimmt worden waren, betrugen 300–700 μm bzw. 500 μm. Wie aus 3 deutlich wird, hatte das gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch eine Struktur, in der das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch durch Hydroxylapatit gebunden war, der durch die Reaktion des Calciumphosphat-Pulvers gebildet worden war.
Beispiel 2
Ein gehärtetes, poröses Calciumphosphat/Collagen-Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, abgesehen davon, dass kein Natriumhydrogencarbonat und keine Zitronensäure verwendet wurden. Die Abtastelektronenmikroskopaufnahmen des gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisches sind in den 4 und 5 gezeigt. Dieses gehärtete, poröses Calciumphosphat/Collagen-Gemisch hatte eine Porosität von 60% mit einer Struktur, in der das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch durch Hydroxylapatit gebunden war, der durch die Reaktion des Calciumphosphat-Pulvers gebildet worden war.
Beispiel 3
Ein gehärtetes, poröses Calciumphosphat/Collagen-Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, abgesehen davon, dass die Menge an Natriumchondroitinsulfat 10 Massen-% betrug. Eine aus dem pulverartigen Mittel und der wässrigen Mischflüssigkeit gebildete pastenartige Mischung war hochviskos und nach 10 Minuten gehärtet, während sie geschäumt wurde. Das resultierende gehärtete, poröse Calciumphosphat/Collagen-Gemisch hatte eine große Zahl an in Verbindung miteinander stehenden Poren mit einer Porosität von 90%.
Wirkungen der Erfindung
Eine pastenartige Mischung, die aus einer Calciumphosphat-Zementzusammensetzung gebildet ist, welche das Calciumphosphat-Pulver und das pulverartige Apatit/Collagen-Gemisch enthält, passt gut in eine Prothesestelle beliebiger Form, so dass sie zu einem gehärteten Calciumphosphat/Collagen-Gemisch wird, das ausgezeichnet absorbierbar und mit einem autogenen Knochen substituierbar ist. Wird ferner ein Schaummittel, das Carbonat oder Hydrogencarbonat und eine feste, organische Säure oder deren Salz enthält, der Calciumphosphat-Zementzusammensetzung zugegeben, so hat das resultierende gehärtete Calciumphosphat/Collagen-Gemisch miteinander in Verbindung stehende Poren geeigneten Durchmessers, so dass Zellen und knochenmorphogenetische Proteine leicht eintreten und fixiert werden können, wodurch das Gemisch ausgezeichnet absorbierbar und mit autogenen Knochen substituierbar.
Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Calciumphosphat-Zementzusammensetzungskits kann eine pastenartige Mischung mit gewünschter Fluidität und Viskosität einfach dadurch erhalten werden, dass das pulverartige Mittel und die wässrige Mischflüssigkeit an einer Operationsstelle gemischt werden, und es kann ein gehärtetes Calciumphosphat/Collagen-Gemisch während des prothetischen Prozesses unter geringer Belastung eines menschlichen Körpers in einfacher Weise so geformt werden, dass es in eine Prothesestelle beliebiger Form eingepasst wird. Das gehärtete Calciumphosphat/Collagen-Gemisch, das durch das pulverartige Schaummittel porös gemacht ist, kann ferner besser absorbiert und mit autogenen Knochen substituiert werden. Die Calciumphosphat-Zementzusammensetzung und deren Kit, welche die erfindungsgemäßen Eigenschaften aufweisen, sind beispielsweise als Knochenprothesematerialien zur Heilung von Knochendefekten oder Kavitäten, zur Heilung gebrochener Knochen, zur Unterstützung beim Fixieren von gebrochenen Knochen, zum Fixieren von Metallschrauben, um Knochen miteinander zu verbinden, und zum Füllen von Lücken zwischen künstlichen Gelenken und Knochen geeignet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

JP 5-23387 A [0003]
JP 3966539 [0004]
WO 02/36518 A1 [0005]

Claims

Es liegen zum Veröffentlichung keine Patentansprüche vor.