JP2001170160A - 生体硬組織治療用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適合性を有し、しかも、生体硬組織の再
生を促進し得る生体硬組織治療用材料を実現する。 【解決手段】 生体硬組織治療用材料は、非晶質リン酸
カルシウム化合物を含むものである。この材料は、例え
ば、非晶質リン酸カルシウム化合物を硬化させるための
硬化用液剤をさらに含んでいる。硬化用液剤は、例え
ば、生理食塩水、液状コラーゲンおよびＴＣＡサイクル
の有機酸水溶液からなる群から選ばれた少なくとも１種
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、生体治療用材料、
特に、生体硬組織の治療用材料に関する。

【０００２】

【従来の技術とその課題】歯周疾患において吸収破壊を
受けた歯槽骨の修復を目的とする口腔外科分野、或いは
高度の粉砕骨折や骨腫瘍の切除に伴って欠損空隙を生じ
た骨の修復を目的とする整形外科分野において、歯槽骨
や欠損した骨の補てつを要するケースがしばしば見受け
られる。

【０００３】従来、外科的治療によりこのような生体硬
組織の補てつをする場合は、患者本人の腰骨などから海
綿状の自家骨を採取し、治療部位にこれを充填して骨組
織の回復を早める手法が一般的に採用されている。しか
し、この手法は、患者の治療部位以外の部位から健全な
骨組織を切除して利用する必要があるため、治療時に患
者が受ける負担と苦痛が大きい。また、治療部位が広範
に渡る場合は、多量の自家骨が必要になるが、それに対
応した十分な量の自家骨を採取するのは事実上困難であ
る。

【０００４】このため、最近では、自家骨を用いる上述
の手法に代わる治療方法として、アパタイト前駆体を含
有するスラリー状またはペースト状の物質を生体温度付
近で硬化させてアパタイト成形体を得、これを自家骨に
代わる代替材として利用することが検討されている。例
えば、特開昭５９−１８２２６３号公報には、アパタイ
ト前駆体であるリン酸三カルシウムに有機酸または無機
酸を添加したスラリー状物が開示されている。このスラ
リー状物は、所要の形状に成形して治療部位に配置する
と、生体温度付近で比較的短時間の内にアパタイト硬化
体を形成し、自家骨に代わる代替材として機能し得る。

【０００５】ところが、上述のような代替材は、生体の
硬組織の組成に類似したアパタイト系材料であるため生
体適合性は良好であるが、自家骨のように硬組織の再生
を促進し得るものではなく、治療部位の早期回復を達成
する点においては自家骨に優るものとは言い難い。

【０００６】本発明の目的は、生体適合性を有し、しか
も、生体硬組織の再生を促進し得る生体硬組織治療用材
料を実現することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の生体硬組織治療
用材料は、非晶質リン酸カルシウム化合物を含むもので
ある。ここで、非晶質リン酸カルシウム化合物は、例え
ば、水酸化カルシウムとリン酸アンモニウムとを４℃以
下で反応させて得られたものである。この生体硬組織治
療用材料は、例えば、非晶質リン酸カルシウム化合物を
硬化させるための硬化用液剤をさらに含んでいる。この
場合、硬化用液剤は、例えば、生理食塩水、液状コラー
ゲンおよびＴＣＡサイクルの有機酸水溶液からなる群か
ら選ばれた少なくとも１種である。

【０００８】また、本発明の治療用材料は、例えば、炭
酸水素塩および骨形態形成タンパク性因子のうちの少な
くとも１つをさらに含んでいる。さらに、本発明の治療
用材料は、例えば、う蝕防止剤をさらに含んでいる。

【０００９】本発明の他の見地に係る生体硬組織治療用
材料は、非晶質リン酸カルシウム化合物、炭酸水素塩お
よび硬化用液剤を含む成形体と、当該成形体の表面に配
置された生体硬組織誘導性表面層とを備えている。ここ
で、生体硬組織誘導性表面層は、コラーゲンおよび骨形
態形成タンパク性因子のうちの少なくとも１つを用いて
形成されている。この場合、生体硬組織誘導性表面層
は、例えば、成形体の表面に配置されたコラーゲンから
なる第１層と、第１層上に配置された骨形態形成タンパ
ク性因子からなる第２層とを備えている。また、成形体
は、例えば、コラーゲンおよび骨形態形成タンパク性因
子のうちの少なくとも１つを含んでいる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の生体硬組織治療用材料
は、非晶質リン酸カルシウム化合物を含んでいる。本発
明で用いられる非晶質リン酸カルシウム化合物は、０℃
付近の低温下で溶液法により合成し、同じく低温下で水
分を除去することにより得られる結晶性の小さなリン酸
カルシウム化合物、特に、そのようなリン酸カルシウム
化合物の粉末である。より具体的には、先ず、水酸化カ
ルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）の０．５Ｍ水溶液（Ａ）と
リン酸アンモニウム（（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄）の１．０Ｍ
水溶液（Ｂ）とを調製し、両者をチルド水を用いて十分
に冷却しながらＡ：Ｂ＝５：１の容量割合でゆっくりと
混合する。両者を４℃以下の温度を保ちながら反応さ
せ、反応終了後は、引き続き４℃以下の温度を保ちなが
ら一昼夜放置した後、反応液から生成物を吸引濾過法に
より採取する。そして、４℃以下の蒸留水を用いて濾液
のｐＨが７．５以下になるまで生成物を洗浄し、さらに
生成物を温度が−２０℃以下に設定された冷蔵庫内で保
管しながら水分を除去する。因みに、冷蔵庫内での保管
時間は、通常、４８時間程度である。これにより、目的
とする非晶質リン酸カルシウム化合物が得られる。得ら
れた非晶質リン酸カルシウム化合物は、通常、デシケー
タ内において、常温下で保管する。

【００１１】上述のような製造方法に従って得られる非
晶質リン酸カルシウム化合物は結晶性が低いため、その
Ｘ線回折図は、図１に示すように、全体になだらかな曲
線を示し、結晶性が低い生体の硬組織、特に骨と同様の
パターンを示す。

【００１２】なお、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ₁₀（Ｐ
Ｏ₄）₆（ＯＨ）₂）、α型リン酸三カルシウム（α−Ｃ
ａ₃（ＰＯ₄）₂）、β型リン酸三カルシウム（β−Ｃａ₃
（ＰＯ₄）₂）、リン酸四カルシウム（Ｃａ₄（ＰＯ₄）₂
・Ｏ）等のリン酸カルシウム系化合物は、生体適合性が
比較的良好なことが知られており、生体硬組織の代替材
としての利用が種々検討されているが、これらは製造過
程において加熱処理を経るために結晶性が高い。したが
って、例えば、上述のリン酸カルシウム系化合物のうち
のリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトとの混合
体のＸ線回折図は、図２に示すように鋭いピークを有し
ており、図１に示す非晶質リン酸カルシウム化合物のそ
れとは明確に異なっている。

【００１３】以上のことから、本発明で用いられる非晶
質リン酸カルシウム化合物は、上に挙げた他のリン酸カ
ルシウム系化合物に比べてより優れた生体適合性を期待
できる。

【００１４】本発明の生体硬組織治療用材料は、通常、
硬化用液剤をさらに含んでいるのが好ましい。この硬化
用液剤は、上述の非晶質リン酸カルシウム化合物の粉末
に賦形性を持たせかつ当該非晶質リン酸カルシウム化合
物を硬化させるためのものである。より具体的には、非
晶質リン酸カルシウム化合物をスラリー状またはペース
ト状にして所要の形状に成形し易くし、同時に当該非晶
質リン酸カルシウム化合物を成形形状の状態で硬化させ
るためのものである。

【００１５】本発明では、上述の硬化用液剤として、例
えば、生理食塩水、液状コラーゲンおよびＴＣＡサイク
ルの有機酸水溶液からなる群から選ばれた少なくとも１
種のものが用いられる。因みに、これらの硬化用液剤の
うち、ＴＣＡサイクルの有機酸水溶液を用いた場合、本
発明の生体硬組織治療用材料は、生理食塩水や液状コラ
ーゲンを用いた場合に比べてより物理的強度の高い生体
硬組織代替材として機能し得る。

【００１６】ここで、液状コラーゲンとしては、生体適
合性、特に生体硬組織に対する適合性の観点から、通常
は骨や軟骨に関係があるＩ型、ＩＩ型、Ｘ型およびＫ型
に由来のコラーゲンを用いるのが好ましい。これらのコ
ラーゲンは、２種以上が併用されてもよい。これらの型
のコラーゲンは、どのような動物から採取したものであ
ってもよいし、また、それらの動物のどのような生体組
織から採取したものであってもよい。因みに、本発明で
用いられる液状コラーゲンとして特に好ましいものは、
上述の各型のコラーゲンであって、テロペプタイドを除
去したもの、特に、酸可溶性のものである。このような
コラーゲンを用いた場合は、生体内において異物反応を
起こし難く、より生体に対して安全な生体硬組織治療用
材料を実現することができる。

【００１７】また、ＴＣＡサイクルの有機酸水溶液は、
呼吸すなわち生体における有機物の完全酸化に大きな役
割を持つ代謝回路であるＴＣＡサイクルに関与するもの
であって生体に対して無害な有機酸の水溶液であり、具
体的にはクエン酸、イソクエン酸、リンゴ酸、マロン
酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、アコニット酸、グルコ
ン酸、グリセリン酸等の水溶液を例示することができ
る。なお、この有機酸水溶液は、ＴＣＡサイクルの有機
酸を２種以上含むものであってもよい。

【００１８】また、上述の硬化用液剤は、本発明の材料
に粘性を付与して賦形性を持たせ易くするために、適宜
グリセリンやエチレングリコールなどが添加されていて
もよい。

【００１９】本発明の生体硬組織治療用材料は、上述の
非晶質リン酸カルシウム化合物および硬化用液剤の他
に、例えば、炭酸水素塩、骨形態形成タンパク性因子、
う蝕防止剤およびＸ線造影材などをさらに含んでいても
よい。

【００２０】ここで、炭酸水素塩は、ＭＨＣＯ₃の化学
式で表示される化合物であり、当該化学式中、ＭはＮ
ａ、Ｋ、Ｒｂ、ＣｓまたはＮＨ₄ ⁺などを示している。こ
のような炭酸水素塩は、酸と反応して炭酸ガスを発生し
得るものであり、本発明の生体硬組織治療用材料を連続
気泡を有する発泡性硬化物にするためのものである。本
発明の生体硬組織治療用材料がこのような炭酸水素塩の
作用により発泡性硬化物として利用される場合は、硬化
物に気泡を発生させることができ、その結果、当該硬化
物内への生体組織液や骨牙細胞などの進入を起こり易く
して生体硬組織の再生を促進することができる。

【００２１】なお、本発明において炭酸水素塩を用いる
場合、その含有量は、通常、本発明の生体硬組織治療用
材料の全量の５〜３０重量％になるよう設定するのが好
ましく、１０〜２５重量％になるよう設定するのがより
好ましい。この割合が５重量％未満の場合は、炭酸水素
塩を用いることによる十分な効果が得られない場合があ
る。逆に、３０重量％を超える場合は、本発明の治療用
材料が強度不足になるおそれがある。

【００２２】また、骨形態形成タンパク性因子は、本発
明の生体硬組織治療用材料を用いた硬組織の治療部位に
おいて、生体硬組織の再生をより促進させるためのもの
であり、牛骨または人骨から抽出した分子量が約１，０
００〜１００，０００のタンパク質または糖タンパク質
である。より具体的には、牛骨または人骨に対し、常法
により０．６Ｍの塩酸水溶液を用いて脱灰操作を実施し
た後、プロックナショナルアカデミーサイエンスＵＳＡ
（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｉ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ
ＳＡ）誌の１９８４年版３７１〜３７５頁に記載された
Ｕｒｉｓｔ ＭＲ等の論文“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎ
ｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｈｙｄｒｏｘｙａｐ
ａｔｉｔｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”に記載さ
れた公知の方法に従って抽出操作を実施し、その抽出物
を一部を精製したものも含めて凍結乾燥して保存したも
のである。このような骨形態形成タンパク性因子は、使
用に際し、ｐＨが７の緩衝液に溶解して用いるのが好ま
しい。また、このような骨形態形成タンパク性因子がコ
ラーゲンとの混合物である場合、当該混合物は、ｐＨの
関係で混潤した状態で用いることもある。

【００２３】また、う蝕防止剤は、本発明の生体硬組織
治療用材料を歯科材料（例えば、歯科用充填材や歯槽骨
充填材）として用いる場合において、歯牙の耐酸性を高
めてう蝕の進行を抑制するための成分である。本発明で
用いられるう蝕防止剤は、特に限定されるものではな
く、公知の各種のものを用いることができるが、歯牙に
対してフッ素イオンを供給できるものが好ましい。この
ようなう蝕防止剤を用いた場合は、それが歯牙の主成分
であるハイドロキシアパタイト（Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（Ｏ
Ｈ）₂）の水酸基をフッ素化し、耐酸性の高いフッ化ア
パタイト（Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆Ｆ₂）に変化させることが
できるので、う蝕を効果的に抑制することができる。

【００２４】上述のようなフッ素イオンを供給可能なう
蝕防止剤としては、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化
スズ、フッ化チタン、フッ化亜鉛およびモノフルオロリ
ン酸ナトリウムなどの無機化合物、並びにフッ素化芳香
族化合物を挙げることができる。なお、フッ素化芳香族
化合物としては、例えば、フッ化ピッチおよび７環以下
の環で構成されるフッ素化芳香族化合物を用いることが
できる。

【００２５】ここで、フッ化ピッチは、ピッチをフッ素
ガスを用いてフッ素化することにより製造できる公知の
物質であり、例えば、特開昭６２−２７５１９０号公報
に開示されている。

【００２６】このようなフッ化ピッチを製造するために
用いられるピッチは、一般に芳香族縮合六員環平面がメ
チレンなどの脂肪族炭化水素基により架橋しながら積層
した層構造を有するものであり、通常、石油蒸留残渣、
ナフサ熱分解残渣、エチレンボトム油、石炭液化油およ
びコールタールなどの石油系または石炭系重質油を蒸留
して沸点が２００℃未満の低沸点成分を除去したもの、
ナフタレン等の縮合によって合成されたもの、およびこ
れらをさらに熱処理や水添処理したものである。具体的
には、等方性ピッチ、メソフェースピッチ、水素化メソ
フェースピッチ、石油系または石炭系重質油を蒸留して
低沸点成分を除去した後に生成するメソフェース球体か
らなるメソカーボンマイクロビーズなどを挙げることが
できる。

【００２７】上述のピッチを用いて目的とするフッ化ピ
ッチを製造する際には、ピッチとフッ素ガスとを直接反
応させる。この反応時の温度は、０〜３５０℃程度に設
定するのが好ましく、ピッチの軟化点以下に設定するの
がより好ましい。また、反応時のフッ素ガス圧は、特に
限定されるものではないが、一般に０．０７〜１．５気
圧に設定するのが好ましい。なお、フッ素ガスとして
は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオンなどの不活性ガ
スを用いて希釈したものが用いられてもよい。このよう
な製造方法によれば、白色ないし黄白色若しくは褐色の
固体であり、かつ耐水性、耐薬品性に優れた非常に安定
なフッ化ピッチを製造することができる。

【００２８】本発明で利用可能なフッ化ピッチとして好
ましいものは、実質的に炭素原子とフッ素原子とからな
り、フッ素と炭素との原子比（フッ素／炭素）が、例え
ば０．５〜１．８程度の粉末状のものである。このよう
なフッ化ピッチは、次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および
（ｄ）の特性を示す。

【００２９】（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝１３
゜付近に最大強度のピークを示し、２θ＝４０゜付近に
最大強度ピークよりも強度の小さなピークを示す。

【００３０】（ｂ）Ｘ線光電子分光分析において、２９
０．０±１．０ｅＶにＣＦに相当するピークおよび２９
２．５±０．９ｅＶ付近にＣＦ₂に相当するピークを示
し、ＣＦに相当するピークに対するＣＦ₂に相当するピ
ークの強さの比が０．１５〜１．５程度である。

【００３１】（ｃ）真空蒸留により膜を形成することが
できる。 （ｄ）３０℃における水に対する接触角が１４１°±８
°である。

【００３２】また、本発明では、透明樹脂状のフッ化ピ
ッチを使用することもできる。透明樹脂状のフッ化ピッ
チは、例えば、フッ化ピッチをフッ素ガス雰囲気下にお
いて０．１〜３℃／分程度、好ましくは０．５〜１．５
℃／分程度の昇温速度で２５０〜４００℃程度まで昇温
し、所定時間、例えば１〜１８時間程度、好ましくは６
〜１１２時間程度反応させることにより製造することが
できる。この方法によれば、例えば次のような特性を示
す透明樹脂状のフッ化ピッチを得ることができる。

【００３３】Ｆ／Ｃ原子比：１．５〜１．７ 光透過率（２５０〜９００ｎｍ）：９０％ 分子量：１，５００〜２，０００ 軟化点：１５０〜２５０℃

【００３４】なお、本発明では、上述のようなフッ素イ
オンを供給可能なう蝕防止剤として、フッ化ピッチを用
いるのが特に好ましい。フッ化ピッチを用いた場合は、
口腔中に長期間に渡ってフッ素イオンが供給され、う蝕
を長期間効果的に抑制することができる。

【００３５】さらに、Ｘ線造影材は、本発明の治療用材
料にＸ線造影性を付与し、当該治療用材料を用いて生体
の硬組織を治療した場合に、Ｘ線撮影による硬組織の回
復状況を確認し易くするためのものである。本発明で利
用可能なＸ線造影材は、特に限定されるものではない
が、通常は硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化チタン
などを例示することができる。これらのうち、生体適合
性の観点から、酸化チタンを用いるのが特に好ましい。
なお、Ｘ線造影材は、通常、本発明の生体硬組織治療用
材料に含まれる粉系の成分中に１５〜３０重量％の割合
で含めるのが好ましい。

【００３６】本発明の生体硬組織治療用材料は、上述の
各種成分以外にも、例えばヒトの骨や歯牙等の硬組織と
同じ色調を再現するための色素などがさらに混入されて
いてもよい。

【００３７】本発明の生体硬組織治療用材料は、通常、
上述の非晶質リン酸カルシウム化合物および必要に応じ
て炭酸水素塩、骨形態形成タンパク性因子、う蝕防止
剤、Ｘ線造影材等を適宜混合した粉材を調製し、当該粉
材に上述の硬化用液剤を適宜添加してスラリー状または
ペースト状にすると調製することができる。ここで、粉
材と硬化用液剤との混合割合は、本発明の治療用材料に
より得られる硬化物に対して付与すべき強度に応じて適
宜設定することができ、特に限定されるものではない。
因みに、硬化用液剤の混合量が多く設定される程、通常
は本発明の治療用材料の硬化速度が速まることになる。

【００３８】本発明の生体硬組織治療用材料は、生体の
各種の硬組織を治療するための医療分野、例えば、歯科
治療分野や整形外科分野において、歯内、骨内、骨膜
下、粘膜内等の硬組織を治療するために用いられる。よ
り具体的には、歯科治療において金属系充填材や樹脂系
充填材を填入する際に患者が受ける熱的、力学的或いは
化学的刺激を緩和するために、治療部位に予め配置する
ための材料、歯周疾患において吸収破壊を受けた歯槽骨
を修復するための充填材、高度の粉砕骨折や骨腫瘍の切
除に伴って欠損空隙を生じた骨を修復するための充填材
等として用いられる。

【００３９】本発明の治療用材料を用いる場合は、上述
のようにして調製されたスラリーまたはペーストを所望
の形状に成形し、それにより得られた成形体を所定の治
療部位に配置する。成形体は、当初半硬化状態である
が、上述の硬化用液剤の作用により、通常は数分〜３０
分程度の時間で速やかに硬化し得る。因みに、成形体の
形状は、特に限定されるものではなく、例えば、ピン
型、スクリュー型、ブレード型、アンカー型、プレート
型、メッシュ型などの、目的とする生体硬組織を治療す
るために適した各種の形状に設定することができる。

【００４０】本発明の生体硬組織治療用材料を用いて形
成された上述の硬化物は、生体の硬組織の修復治療用材
料としての十分な強度を示し、また、生体に対して害悪
を及ぼすおそれの少ない成分からなるので、生体適合性
に優れている。また、本発明の生体硬組織治療用材料
は、生体の硬組織に組成が近似している上述のような非
晶質リン酸カルシウム化合物を含んでいるため、自家骨
と同様に生体硬組織の再生を促進し得、治療部位の早期
回復を達成することができる。特に、本発明の治療用材
料は、上述のような炭酸水素塩や骨形態形成タンパク性
因子を含んでいる場合、生体硬組織の再生をより効果的
に促進することができる。

【００４１】なお、本発明の生体硬組織治療用材料は、
上述のような硬化用液剤を用いることなく、生体硬組織
の治療用に利用することもできる。この場合は、上述の
粉材を硬組織の治療部位に対して適宜配置する。治療部
位に配置された本発明の治療用材料は、生体の組織液
（例えば、骨髄液や歯髄液）と反応して硬化し得る。

【００４２】特に、本発明の生体硬組織治療用材料によ
る生体硬組織の再生をより促進させようとする場合は、
上述の成形体（通常は炭酸水素塩を含む粉材を用いて形
成されたもの）の表面にコラーゲンおよび骨形態形成タ
ンパク性因子のうちの少なくとも１つを用いて生体硬組
織誘導性表面層をさらに形成するのが好ましい。このよ
うな生体硬組織誘導性表面層は、通常、成形体をコラー
ゲンの緩衝溶液および骨形態形成タンパク性因子の緩衝
溶液のうちの少なくとも１つに浸漬するか、このような
緩衝溶液を成形体に対して塗布したり吹付けたりすると
形成することができる。

【００４３】因みに、ここで用いられるコラーゲンおよ
び骨形態形成タンパク性因子は、既述のものと同様のも
のである。また、このような生体硬組織誘導性表面層を
形成する場合、成形体は、予めコラーゲンおよび骨形態
形成タンパク因子のうちの少なくとも１つを含んでいる
のが生体硬組織の再生促進を図る上で特に好ましい。

【００４４】上述の生体硬組織誘導性表面層は、成形体
の表面に配置されたコラーゲンからなる第１層と、当該
第１層上に配置された骨形態形成タンパク性因子からな
る第２層とを備えた２層構造であってもよい。このよう
な生体硬組織誘導性表面層は、成形体に対して上述のコ
ラーゲン緩衝溶液を浸漬、塗布または吹付けなどの方法
により適用して第１層を形成し、その後、当該第１層上
に上述の骨形態形成タンパク性因子の緩衝溶液を同様の
方法により適用して第２層を形成すると、成形体に対し
て付与することができる。

【００４５】本発明の生体硬組織治療用材料が上述のよ
うな生体硬組織誘導性表面層を有する場合は、当該表面
層が生体硬組織の再生を促進するための足掛かりとな
り、治療部位において、生体硬組織がより速やかに再生
されることになる。

【００４６】

【実施例】実施例１ 体重が１０ｋｇ前後の平均１３ヶ月齢のオスのビーグル
犬８頭を用意した。これらのビーグル犬のそれぞれに、
ペントバルビタール静脈麻酔を施し、無菌状態下で両側
の膝部内部に縦皮切を加えて脛骨中枢を露出させた。そ
して、各膝の間接面から９ｍｍ末梢部に、外径が９ｍ
ｍ、内径が８ｍｍのステフィン針を用いて脛骨長軸に直
交する円筒状の骨孔を形成した。この骨孔を骨欠損部と
見立て、左側の膝部の骨孔内に非晶質リン酸カルシウム
化合物粉末を０．３ｇ充填した。一方、右側の膝部の骨
孔内には、同量の自家骨粉末を充填した。

【００４７】上述の手術を施された８頭のビーグル犬か
ら２週間後、６週間後、１２週間後および２４週間後に
２頭ずつを順に抽出し、それらの両膝の手術が施された
脛骨から骨欠損部を含むブロック状の経過観察用の標本
を採取した。そして、採取された標本について、骨欠損
部における新骨の生成状況を調べた。ここでは、先ず、
採取された標本（脛骨）について、ＯＨＭＩＣＲＯＮ社
の商品名“ＯＭＣ４０３”を用いて２０ｋＶ、３ｍＡ、
２０分の条件下でＣｏｎｔａｃｔ ｍｉｃｒｏｒａｄｉ
ｏｇｒａｍ（ＣＭＲ）を撮影した。そして、得られたＣ
ＭＲ画像に対し、カラー画像解析装置（オリンパス社の
商品名“ＯＬＹＭＰＵＳ−ＡＶＩＯＳＰ５００高速カラ
ー画像解析システム）を用いて二値化処理を施し、その
データに基づいて、骨欠損部を含む４．６４ｍｍ²の視
野中の骨面積率および非晶質リン酸カルシウム面積率を
測定した。なお、使用したカラー画像解析装置では、自
家骨と新生骨との区別を判定するのは困難であったた
め、骨面積率は、自家骨と新生骨との和として測定し
た。

【００４８】上述のような骨面積率の測定の結果、左の
膝部から採取した標本は、骨孔に充填した非晶質リン酸
カルシウムを核として、手術後６週間頃を頂点に一時大
量の新骨が形成され、それ以降は骨の形成量は徐々に減
少し、成熟した骨梁構造が形成されていることが確認さ
れた。また、新骨の形成は、非晶質リン酸カルシウムを
充填した骨孔部の周辺から進行し、逆に中心部では遅延
していることが確認できた。

【００４９】これに対し、骨孔に自家骨粉末を充填した
右の膝部から採取した標本は、手術後６週間を経過した
時点であっても新骨の生成が観察されず、１２週間経過
後にようやく新骨の生成が観察され始めた。

【００５０】実施例２ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末７７重量部と酸化チ
タン２３重量部とを混合し、粉材を調製した。この粉材
と、生理食塩水（液剤）とを粉材／液剤の割合が１．５
〜２．５の範囲になるよう混合してスラリーを調製し、
これをイヌの歯牙の空洞内に塗布したところ、３０分程
度で硬化した。また、１ヶ月後に塗布部分を観察したと
ころ、当該部分の周辺に歯牙の新生が認められた。

【００５１】実施例３ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末８２重量部と硫酸バ
リウム１８重量部とを混合し、粉材を調製した。一方、
クエン酸４２重量部を蒸留水５８重量部に加えて溶解
し、液剤を調製した。そして、粉材と液剤とを粉材／液
剤の割合が１．０〜２．０の範囲になるよう混合して練
和し、粘調なスラリーを調製した。これをイヌの歯牙の
空洞内に填入したところ、４分程度で硬化した。また、
１ヶ月後に填入部分を観察したところ、当該部分の周辺
に歯牙の新生が認められた。

【００５２】実施例４ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末８５重量部と酸化チ
タン１５重量部とを混合し、粉材を調製した。一方、ク
エン酸３０重量部を蒸留水７０重量部に加えて溶解し、
液剤を調製した。そして、粉材と液剤とを粉材／液剤の
割合が１．２〜２．０の範囲になるよう混練してペース
トを調製し、これをイヌの歯髄を抜去した後の根管に充
填したところ、４分程度で硬化し、もとの歯髄と略同様
の硬度を示した。また、１ヶ月後に充填部分を観察した
ところ、当該部分の周辺部において、新たな歯髄の生成
が認められた。

【００５３】実施例５ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末６０重量部、エチレ
ングリコール３０重量部および硫酸バリウム１０重量部
を混合して練和し、ペーストを得た。得られたペースト
をイヌの歯髄を抜去した後の根管に対して注射器を用い
て注入したところ、当該ペーストは根管内の歯髄液と反
応して２０分程度で硬化し、もとの歯髄と略同等の硬度
を示した。また、１ヶ月後に充填部分を観察したとこ
ろ、当該部分の周辺部において、新生骨の生成が認めら
れた。

【００５４】実施例６ 酸可溶性コラーゲン０．１重量部、リンゴ酸１２重量部
および蒸留水７３重量部を混合した液剤を調製した。こ
の液剤と非晶質リン酸カルシウム化合物粉末（粉材）と
を粉材／液剤の比率が１．２になるよう混合して練和
し、スラリーを得た。イヌの歯周病患部を切開して清掃
消毒した後に、当該患部に対して得られたスラリーを注
射器を用いて注入した。その後、切開した患部を縫合し
たところ、注入したスラリーは１０分程度で硬化した。
１ヶ月後に縫合部分を切開してスラリーの注入部分を観
察したところ、その周囲に新たな歯槽骨の生成が認めら
れた。

【００５５】実施例７ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末（粉材）と生理食塩
水（液剤）とを粉材／液剤の比が１．５になるよう混和
してスラリーを調製した。イヌの歯周病患部を切開して
清掃消毒した後に、当該患部に対して得られたスラリー
を注射器を用いて注入した。その後、切開した患部を縫
合したところ、注入したスラリーは２０分程度で硬化し
た。１ヶ月後に縫合部分を切開してスラリーの注入部分
を観察したところ、その周囲に新たな歯槽骨の生成が認
められた。

【００５６】実施例８ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末１．５ｇに対して炭
酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）を３０ｍｇ添加して
十分に混和し、これに対してクエン酸を４５重量％含む
水溶液を１ｇさらに添加して練和した。このようにして
得られたペースト状物を型内に注入し、３７℃の恒温槽
内で１時間放置した。その後、このようにして得られた
発泡成形体を、コラーゲン５重量％と骨形態形成タンパ
ク性因子１重量％とを含む混和水溶液中に１０分間浸漬
した。これにより、発泡成形体の表面に生体硬組織誘導
性表面層を形成した。

【００５７】このようにして得られた生体硬組織治療用
材料をヤギの下顎骨内にインプラントとして埋設し、１
ヶ月後にＸ線透視を試みたところ、インプラント周辺お
よびインプラントの発泡組織中に新骨の生成が認められ
た。また、当該下顎部分を外科的手術により切開して肉
眼観察したところ、埋設部位の周辺には何等異常は認め
られなかった。

【００５８】実施例９ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末１．５ｇに対して炭
酸水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）を３０ｍｇ添加して十分
に混和し、これに対してクエン酸４５重量％とリンゴ酸
３０重量％とを含む水溶液を１ｇさらに添加して練和し
た。これにより得られたペースト状物を型内に注入し、
３７℃の恒温槽内で１時間放置した。その後、このよう
にして得られた発泡成形体を、コラーゲンを３重量％含
む水溶液中に１０分間浸漬し、さらに、骨形態形成タン
パク性因子を１重量％含む水溶液中に１０分間浸漬し
た。これにより、発泡成形体の表面に、２層構造の生体
硬組織誘導性表面層を形成した。

【００５９】このようにして得られた生体硬組織治療用
材料をイヌの股関節に埋入し、１ヶ月後に経過を観察し
たところ、埋入した硬組織治療用材料の周辺およびその
発泡組織中に新生骨の生成が多量に認められた。また、
硬組織治療用材料を埋入した部位の周辺において、異常
は何等認められなかった。

【００６０】実施例１０ 非晶質リン酸カルシウム化合物粉末１．５ｇに対して表
１に示す割合で炭酸水素ナトリウムを混合し、粉材を調
製した。この粉材に対してリンゴ酸３０重量％とクエン
酸２０重量％とを含む水溶液を１ｇ添加して硬化させ、
発泡性の生体硬組織治療用材料を得た。

【００６１】得られた発泡性の生体硬組織治療用材料の
気孔率と破砕抗力とを調べた。ここで、破砕抗力は、Ｊ
ＩＳ Ｔ６６０２に規定された歯科用リン酸亜鉛セメン
トに対する破砕抗力の測定方法に準じて測定した。結果
を表１に示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】

【発明の効果】本発明の生体硬組織治療用材料は、非晶
質リン酸カルシウム化合物を含んでいるため、生体適合
性を有し、しかも、従来のものとは異なり生体硬組織の
再生を促進し得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】非晶質リン酸カルシウム化合物のＸ線回折図。

【図２】リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトと
の混合体のＸ線回折図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須田 康裕 大阪府大阪市中央区平野町四丁目１番２号 大阪瓦斯株式会社内 Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AB04 AB06 AC04 BA12 BB03 CD112 CD122 CD132 CD28 CE02 CE08 CE11 CF011 CF041 CF142 CF21 CF24 DA01 DA13 EA05

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】非晶質リン酸カルシウム化合物を含む、生
   体硬組織治療用材料。
2. 【請求項２】前記非晶質リン酸カルシウム化合物は、水
   酸化カルシウムとリン酸アンモニウムとを４℃以下で反
   応させて得られたものである、請求項１に記載の生体硬
   組織治療用材料。
3. 【請求項３】前記非晶質リン酸カルシウム化合物を硬化
   させるための硬化用液剤をさらに含んでいる、請求項１
   または２に記載の生体硬組織治療用材料。
4. 【請求項４】前記硬化用液剤が生理食塩水、液状コラー
   ゲンおよびＴＣＡサイクルの有機酸水溶液からなる群か
   ら選ばれた少なくとも１種である、請求項１、２または
   ３に記載の生体硬組織治療用材料。
5. 【請求項５】炭酸水素塩をさらに含んでいる、請求項
   １、２、３または４に記載の生体硬組織治療用材料。
6. 【請求項６】骨形態形成タンパク性因子をさらに含んで
   いる、請求項１、２、３、４または５に記載の生体硬組
   織治療用材料。
7. 【請求項７】う蝕防止剤をさらに含んでいる、請求項
   １、２、３、４、５または６に記載の生体硬組織治療用
   材料。
8. 【請求項８】非晶質リン酸カルシウム化合物、炭酸水素
   塩および硬化用液剤を含む成形体と、 前記成形体の表面に配置された生体硬組織誘導性表面層
   とを備え、 前記生体硬組織誘導性表面層は、コラーゲンおよび骨形
   態形成タンパク性因子のうちの少なくとも１つを用いて
   形成されている、生体硬組織治療用材料。
9. 【請求項９】前記生体硬組織誘導性表面層は、前記成形
   体の表面に配置されたコラーゲンからなる第１層と、前
   記第１層上に配置された骨形態形成タンパク性因子から
   なる第２層とを備えている、請求項８に記載の生体硬組
   織治療用材料。
10. 【請求項１０】前記成形体が、コラーゲンおよび骨形態
    形成タンパク性因子のうちの少なくとも１つを含んでい
    る、請求項８または９に記載の生体硬組織治療用材料。