JP5236894B2 - アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む多孔体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1) アパタイト/コラーゲン複合体繊維
(a) 原料
アパタイト/コラーゲン複合体繊維は、コラーゲン、リン酸又はその塩、カルシウム塩を原料とする。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものを使用できる。なお由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ及びネズミ)や鳥類(例えばニワトリ)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ及びサメ)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用してもよい。なおコラーゲンの抽出方法も特に限定されず、一般的な抽出方法によることができる。また動物組織から抽出したものではなく、遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液を調製する。リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液の濃度は、リン酸(塩)とカルシウム塩とが所望の配合比にあれば特に限定されないが、後述する滴下操作の都合上、リン酸(塩)水溶液の濃度を50〜250 mM程度とし、カルシウム塩水溶液の濃度を200〜600 mM程度とするのが好ましい。コラーゲンは一般的にはリン酸水溶液の状態で、前述のリン酸(塩)水溶液に加える。コラーゲンのリン酸水溶液としては、コラーゲンの濃度が約0.5〜1質量%、リン酸の濃度が10〜30 mM程度のものを使用する。実用的にはコラーゲンの濃度が0.8〜0.9質量%(例えば0.85質量%)、リン酸の濃度が15〜25 mM(例えば20 mM)程度である。
添加すべきカルシウム塩水溶液の量に近い量(好ましくは添加すべきカルシウム塩水溶液の0.5〜2倍、より好ましくは0.8〜1.2倍)の水を予め反応容器に入れ、40℃程度に加熱しておく。そこに、コラーゲンを含有するリン酸(塩)水溶液とカルシウム塩水溶液を同時に滴下する。これらの滴下条件によって、合成するアパタイト/コラーゲン複合体繊維の長さを制御できる。滴下速度は10〜50 ml/min程度とするのが好ましく、反応溶液を50〜300 rpm程度で撹拌するのが好ましい。滴下中、反応溶液中のカルシウムイオン濃度を3.75 mM以下、かつリン酸イオン濃度を2.25 mM以下に維持するのが好ましい。これにより、反応溶液のpHは8.9〜9.1に保たれる。カルシウムイオン及び/又はリン酸イオンの濃度が上記範囲を超えると、複合体の自己組織化が妨げられる。本明細書中「自己組織化」とは、コラーゲン繊維に沿って、ハイドロキシアパタイト(アパタイト構造を有するリン酸カルシウム)が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイトのC軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。以上の滴下条件により、アパタイト/コラーゲン複合体繊維の長さは、多孔体の原料として好適な1mm以下となる。またアパタイト/コラーゲン複合体繊維は、自己組織化したものとなる。
水蒸気を含む雰囲気中にアパタイト/コラーゲン複合体繊維を保持することによって、アパタイト/コラーゲン複合体繊維に水蒸気を付着させる。液体の水ではなく、水蒸気をアパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着させることによって、表面に過剰な水を付着させることなく、アパタイト/コラーゲン複合体繊維が均一に水を含有するようにすることができる。アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着した水蒸気は、後述するゲル体の凍結の工程において氷となるが、この氷の核成長が、得られるアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔形状に関係すると考えられる。アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着した水が偏在していると、凍結の工程において、氷の核成長によってゲル体の組織が破壊されてしまうため、得られるアパタイト/コラーゲン多孔体の強度が低くなってしまう。
水蒸気を付着させたアパタイト/コラーゲン複合体繊維に水、リン酸水溶液等の液体を加えて撹拌し、ペースト状の分散物を調製する。この分散物が含有する液体の量は、80〜99体積%とするのが好ましく、90〜97体積%とするのがより好ましい。換言すると、複合体繊維の量は、1〜20体積%とするのが好ましく、3〜10体積%とするのがより好ましい。アパタイト/コラーゲン複合体繊維には予め水蒸気を付着させてあるので、分散物が含有する液体の量を所望の値にするには、アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着させた水蒸気の量を差し引いて、加える液体の量を決める必要がある。
P = Y / (X+Y)×100 ・・・ (1)
[ただし、Xは分散物中のアパタイト/コラーゲン複合体繊維の体積、Yは分散物中の液体(アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着した水蒸気が液化したものを含む)の体積を示す。]により表される。このため加える液体の量によって、多孔体の気孔率Pを制御することができる。液体を加えた後で分散物を撹拌することにより、アパタイト/コラーゲン複合体繊維が切断され繊維長の分布幅が大きくなるため、製造する多孔体の強度が向上する。
コラーゲンのリン酸(塩)水溶液の添加により分散物は酸性となっているので、これにpHが7程度となるまで水酸化ナトリウム溶液を加える。分散物のpHを6.8〜7.6とするのが好ましく、7.0〜7.4とするのがより好ましい。分散物のpHを6.8〜7.6とすることにより、バインダーとして加えたコラーゲンの繊維化を促進することができる。
アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含むゲル体を凍結器に入れる等して凍結させる。目的とするアパタイト/コラーゲン多孔体の平均気孔径は、ゲル体の凍結に要する時間に依存する。凍結器内の温度は−100〜0℃とするのが好ましく、−100〜−10℃とするのがより好ましく、−80〜−20℃とするのが特に好ましい。−100℃未満とすると、得られるアパタイト/コラーゲン多孔体の平均気孔径が小さ過ぎる。0℃超とすると、凍結しないか凍結に長時間を要する上、多孔体の平均気孔径が大き過ぎる。ゲル体の凍結の工程において、アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着させた水蒸気からなる氷が生成し、この氷の核成長によって、得られるアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔は概略板状になると考えられる。
コラーゲンの架橋は物理的架橋(γ線、紫外線、熱脱水、電子線等を用いる方法)、化学的架橋(架橋剤や縮合剤を用いる方法)のいずれを用いてもよい。化学的架橋の場合、架橋剤の溶液に多孔質体を浸すことにより、多孔質体中のコラーゲンを架橋する。架橋剤としては、アルデヒド系架橋剤(例えばグルタールアルデヒド及びホルムアルデヒド)、イソシアネート系架橋剤(ヘキサメチレンジイソシアネート等)、カルポジド系架橋剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等)、ポリエポキシ系架橋剤(エチレングリコールジエチルエーテル等)、トランスグルタミナーゼ等が挙げられる。これらの架橋剤のうち、架橋度の制御し易さや、得られる多孔体の生体適合性の面からグルタールアルデヒドが特に好ましい。
本発明のアパタイト/コラーゲン多孔体は、アパタイト/コラーゲン複合体繊維が集合してなる複数の繊維層からなる。繊維層は10〜500μm程度の厚さを有する板状であり、ランダムな向きで、ランダムな層数で重なっている。繊維層の間には、アパタイト/コラーゲン複合体繊維が集合してなる柱が散在する。微視的に見ると、繊維層の重なり方向は散在する柱によって支持されているだけであるので、この方向にはアパタイト/コラーゲン多孔体は比較的脆いと考えられる一方、層方向には強度を有すると考えられる。しかし、上述のように、繊維層の重なりはランダムであるので、巨視的に見ると、繊維層の重なり方向は平均化されており、向きによる強度の比はさほど大きくない。
(1) アパタイト/コラーゲン複合体繊維の作製
120 mMリン酸水溶液400 mlに、コラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.97 wt%、20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液Iを得た。他方、400 mM水酸化カルシウム溶液(溶液II)を400 ml調製した。反応容器に200 mlの純水を入れた後、溶液I及びIIを同時に滴下し、得られた反応溶液を撹拌した。滴下中の反応溶液のpHは8.9〜9.1に保持した。生成したアパタイト/コラーゲン複合体繊維の長さは、概ね1〜2mmであった。アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含むスラリーは、凍結及び凍結乾燥した。アパタイト/コラーゲン複合体繊維中のアパタイト/コラーゲンの配合比は、質量基準で8/2であった。
凍結乾燥したアパタイト/コラーゲン複合体繊維を恒温恒湿度装置に入れ、装置内を温度21℃、湿度60〜70%にして、7日間保持することにより、アパタイト/コラーゲン複合体繊維に水蒸気を付着させた。TG-DTAを用いて、水蒸気を付着させる前後のアパタイト/コラーゲン複合体繊維の含水量をn=3で測定した。結果を表1及び図1に示す。水蒸気を付着させる前の含水量は、アパタイト/コラーゲン複合体繊維にもともと含まれている結晶水の量であると考えられる。表1及び図1から分かるように、水蒸気の付着によって、含水量は約2.3倍になった。
実施例1(2) で得た水蒸気を付着させたアパタイト/コラーゲン複合体繊維1.074g(複合体繊維乾燥質量として1g)に、5.94gの生理食塩水 及び0.061mLの1N NaOHを混合した後、2.04gのコラーゲン水溶液[コラーゲン濃度:0.51質量%(20mMリン酸水溶液中)]を混合し、分散物を得た。分散物の液体含有量は、95体積%(アパタイト/コラーゲン複合体繊維中の水を含む。)であった。分散物を成形型に入れ、37.5℃で2時間保持して分散物をゲル化させ、−60℃で凍結させた後、凍結乾燥し、アパタイト/コラーゲン多孔体を得た。アパタイト/コラーゲン多孔体の光学顕微鏡写真及び走査電子顕微鏡写真をそれぞれ図2(a)及び図3(a)に示す。これらの写真から、このアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔が概略板状であることが分かった。実施例1のアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔率は、95%であった。
実施例1(1) で得た水蒸気を付着させる前のアパタイト/コラーゲン複合体繊維を1.032g(複合体繊維乾燥質量として1g)を用いて、生理食塩水の配合量を6.05g、1N NaOHの添加量を0.059ml、及びコラーゲン水溶液の添加量を1.96gとした以外実施例1と同様にしてアパタイト/コラーゲン多孔体を作製した。得られたアパタイト/コラーゲン多孔体の光学顕微鏡写真及び走査電子顕微鏡写真を図2(b)及び図3(b)に示す。これらの写真から、このアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔は概略球状であることが分かった。このアパタイト/コラーゲン多孔体の気孔率は、95%であった。
Claims (3)
- アパタイト/コラーゲン複合体繊維と、コラーゲンと、水とを含む分散物をゲル化する工程と、得られたゲル体を凍結及び乾燥することにより多孔質体とする工程と、前記多孔質体中のコラーゲンを架橋する工程とを有するアパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む多孔体を製造する方法において、前記ゲル化する工程に先立って、前記アパタイト/コラーゲン複合体繊維に水蒸気を付着させる工程を有することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のアパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法において、50〜95%RHの湿度でコラーゲンの変性温度未満の温度の雰囲気中に前記凍結乾燥後のアパタイト/コラーゲン複合体繊維を12時間以上保持することによって、前記アパタイト/コラーゲン複合体繊維に水蒸気を付着させることを特徴とする方法。
- 請求項1又は2に記載のアパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法において、前記水蒸気を付着させたアパタイト/コラーゲン複合体繊維の含水量が5〜11質量%であることを特徴とする方法。
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