DE1111190B - Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinonsInfo
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- Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons Aus der Literatur ist das 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon bekannt (K. Frie s und P. O ch wat, Ber. d. dtsch. chem. Ges. 56, S. 1296 [1923]), das durch Erhitzen von 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinon mit Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure erhalten wurde. Ferner kennt man Phenylen-1,4-bis-(2-lin. naphthoxazol)-4,9-chinone, die durch Kondensation von gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinonen mit Terephthaloylchlorid in Nitrobenzol hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann man an Stelle des Terephthaloylchlorids auch Naphthalin-1,4-dicarbonsäurechlorid oder Diphenyl-4,4'-dicarbonsäurechlorid verwenden. Die bei dieser Reaktion entstehenden sehr schwer löslichen Reaktionsprodukte dienen als Farbstoffe (deutsche Patentschrift 651432).
- Es wurde nun gefunden, daß man das tuberkulostatisch wirksame 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon erhält, wenn man 2-Amino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon mit Benzoesäureanhydrid oder -halogenid in an sich bekannter Weise auf Temperaturen über 100°C erhitzt.
- Die Reaktion kann man durch Erhitzen des Chinons mit einem Überschuß des Reaktionspartners ohne Lösungsmittel oder durch Erhitzen der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel durchführen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Dekalin oder Nitrobenzol; sie werden jeweils bis zum Sieden erhitzt. Als Cyclisierungskatalysatoren eignen sich Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure; der Zusatz eines Katalysators kann jedoch auch unterbleiben.
- Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ist als erste Stufe eine Acylierung der Aminogruppe anzunehmen. Man kann daher auch von 2-Benzoylamino-3-hydroxy-(oder-halogen)-1,4-naphthochinon ausgehen und dieses unter den oben angeführten Bedingungen unter Abspaltung von Wasser oder Halogenwasserstoff zum 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon cyclisieren.
- 2-Benzoylamino-3-hydroxy-1,4-naphthochinon erhält man beispielsweise nach oder analog den Angaben vonD. P. VitkowskiundM. M. Shemyakin(Chem. Abstract, 46 [1952], S. 1524, d-i) durch Acylierung in alkalischem Milieu.
- Bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung handelt es sich um eine gelbe, kristalline Substanz. Sie ist hoch wirksam gegen Tuberkelbazillen des Typs humanus, und zwar besonders gegen solche Stämme, die gegen die bekannten Tuberkulostatika, wie p-Aminosalicylsäure, Thiosemicarbazone, Isonicotinsäurehydrazid und Streptomycin resistent sind.
- Zwar wirkt auch das literaturbekannte 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon in dieser Weise; die Wirkung dieser Substanz gegen den nicht resistenten Tuberkelstamm H 37 Rv ist jedoch geringer als die des 2-Phenylderivates. Außerdem ist die 2-Methylverbindung im Gegensatz zur 2-Phenylverbindung in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln extrem schwer löslich.
- Bei der bakteriologischen Testung auf Hohnschen Eiernährböden ergab sich nach einer Bebrütungszeit von 24 Tagen folgendes Bild: (Die Abkürzungen in diesen Tabellen haben folgende Bedeutung: INH = Isonicotinsäurehydrazid, T = p-Acetamido-benzaldehyd-thiosemicarbazon, A = 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon, B = 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon, 0 = kein Wachstum, 2 = starkes Wachstum.)
Stamm H 37 Rv (nicht resistent) Verdünnung INH A B 1: 20 000 ........... 0 0 0 1: 40 000 ........... 0 0 0 1: 50 000 ........... 0 0 0 1 : 80 000 . . . . . . . . . . . 0 0 0,5 1 : 100 000 . . . . . . . . . . . 0 0 1,0 1 : 160 000 . . . . . . . . . . . 0 1,5 2 1: 200 000 . . . . . . . . . . . 0 2 2 Stamm 262 (INH-resistent) Verdünnung INH I A B 1: 20 000 ........... 2 0 0 1: 40 000 ........... 2 0 0 1: 50 000 ........... 2 0 0 1 : 80 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0 1 : 100 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0 1 : 160 000 . . . . . . . . . . . 2 1,5 0,5 1-200000 . . . . . . . . . . . 2 2 1,5 I :320 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2 Stamm B 511 (Thiosemicarbazon-resistent) Verdünnung T A B 1: 20 000 ........... 2 0 0 1: 40 000 ........... 2 0 0 1: 50 000 ........... 2 0 0 1: 80 000 ........... 2 0 0 1:100 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0 1:160 000 . . . . . . . . . . . 2 2 1,5 1 : 200 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2 1:320 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2 - Beispiel 2 30 g 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinon werden mit 100 g Benzoesäureanhydrid, 150 ccm Nitrobenzol und 0,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Nitrobenzol mit Wasserdampf abgeblasen. Der Rückstand wird 1 Stunde lang mit 1110 °/oiger Natronlauge verrührt, abgesaugt und getrocknet.
- Zur Reinigung wird aus Eisessig und aus Toluol umkristallisiert. Es werden gelbe, prismatische Kriställchen des 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons (22 g) erhalten. F. 265'C. Beispiel 3 20 g 2-Amino-3-hydroxy-1,4-naphthochinon werden in 200 ccm Xylol mit 100 ccm Benzoylchlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Am nächsten Tage wird der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Aus dem beim Abkühlen ausgefallenen Material werden nach Umkristallisation aus Toluol 11 g 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon mit einem F. von 266°C isoliert.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon mit Benzoesäureanhydrid oder -halogenid in an sich bekannter Weise auf Temperaturen über 100'C erhitzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Benzoylamino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon auf Temperaturen über 100°C erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 850 008, 855 404; USA.-Patentschriften Nr. 2 561 190, 2 746 971; Bull. soc. chim. France (5), 19 (1952), S. 369 bis 372.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US9518032B2 (en) | 2010-04-30 | 2016-12-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity |
US9725425B1 (en) | 2014-02-25 | 2017-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
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1957
- 1957-04-24 DE DEF22899A patent/DE1111190B/de active Pending
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1958
- 1958-02-13 CH CH5582458A patent/CH370784A/de unknown
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US10450281B1 (en) | 2014-02-25 | 2019-10-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CH370784A (de) | 1963-07-31 |
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