DE1111190B - Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons

Info

Publication number
DE1111190B
DE1111190B DEF22899A DEF0022899A DE1111190B DE 1111190 B DE1111190 B DE 1111190B DE F22899 A DEF22899 A DE F22899A DE F0022899 A DEF0022899 A DE F0022899A DE 1111190 B DE1111190 B DE 1111190B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthoxazole
quinone
lin
phenyl
tuberculostatically
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF22899A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Carl-Wolfgang Schellhammer
Dr Siegfried Petersen
Dr H C Gerhard Domagk Dr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DEF22899A priority Critical patent/DE1111190B/de
Priority to CH5582458A priority patent/CH370784A/de
Publication of DE1111190B publication Critical patent/DE1111190B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Description

  • Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons Aus der Literatur ist das 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon bekannt (K. Frie s und P. O ch wat, Ber. d. dtsch. chem. Ges. 56, S. 1296 [1923]), das durch Erhitzen von 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinon mit Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure erhalten wurde. Ferner kennt man Phenylen-1,4-bis-(2-lin. naphthoxazol)-4,9-chinone, die durch Kondensation von gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinonen mit Terephthaloylchlorid in Nitrobenzol hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann man an Stelle des Terephthaloylchlorids auch Naphthalin-1,4-dicarbonsäurechlorid oder Diphenyl-4,4'-dicarbonsäurechlorid verwenden. Die bei dieser Reaktion entstehenden sehr schwer löslichen Reaktionsprodukte dienen als Farbstoffe (deutsche Patentschrift 651432).
  • Es wurde nun gefunden, daß man das tuberkulostatisch wirksame 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon erhält, wenn man 2-Amino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon mit Benzoesäureanhydrid oder -halogenid in an sich bekannter Weise auf Temperaturen über 100°C erhitzt.
  • Die Reaktion kann man durch Erhitzen des Chinons mit einem Überschuß des Reaktionspartners ohne Lösungsmittel oder durch Erhitzen der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel durchführen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Dekalin oder Nitrobenzol; sie werden jeweils bis zum Sieden erhitzt. Als Cyclisierungskatalysatoren eignen sich Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure; der Zusatz eines Katalysators kann jedoch auch unterbleiben.
  • Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ist als erste Stufe eine Acylierung der Aminogruppe anzunehmen. Man kann daher auch von 2-Benzoylamino-3-hydroxy-(oder-halogen)-1,4-naphthochinon ausgehen und dieses unter den oben angeführten Bedingungen unter Abspaltung von Wasser oder Halogenwasserstoff zum 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon cyclisieren.
  • 2-Benzoylamino-3-hydroxy-1,4-naphthochinon erhält man beispielsweise nach oder analog den Angaben vonD. P. VitkowskiundM. M. Shemyakin(Chem. Abstract, 46 [1952], S. 1524, d-i) durch Acylierung in alkalischem Milieu.
  • Bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung handelt es sich um eine gelbe, kristalline Substanz. Sie ist hoch wirksam gegen Tuberkelbazillen des Typs humanus, und zwar besonders gegen solche Stämme, die gegen die bekannten Tuberkulostatika, wie p-Aminosalicylsäure, Thiosemicarbazone, Isonicotinsäurehydrazid und Streptomycin resistent sind.
  • Zwar wirkt auch das literaturbekannte 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon in dieser Weise; die Wirkung dieser Substanz gegen den nicht resistenten Tuberkelstamm H 37 Rv ist jedoch geringer als die des 2-Phenylderivates. Außerdem ist die 2-Methylverbindung im Gegensatz zur 2-Phenylverbindung in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln extrem schwer löslich.
  • Bei der bakteriologischen Testung auf Hohnschen Eiernährböden ergab sich nach einer Bebrütungszeit von 24 Tagen folgendes Bild: (Die Abkürzungen in diesen Tabellen haben folgende Bedeutung: INH = Isonicotinsäurehydrazid, T = p-Acetamido-benzaldehyd-thiosemicarbazon, A = 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon, B = 2-Methyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon, 0 = kein Wachstum, 2 = starkes Wachstum.)
    Stamm H 37 Rv (nicht resistent)
    Verdünnung INH A B
    1: 20 000 ........... 0 0 0
    1: 40 000 ........... 0 0 0
    1: 50 000 ........... 0 0 0
    1 : 80 000 . . . . . . . . . . . 0 0 0,5
    1 : 100 000 . . . . . . . . . . . 0 0 1,0
    1 : 160 000 . . . . . . . . . . . 0 1,5 2
    1: 200 000 . . . . . . . . . . . 0 2 2
    Stamm 262 (INH-resistent)
    Verdünnung INH I A B
    1: 20 000 ........... 2 0 0
    1: 40 000 ........... 2 0 0
    1: 50 000 ........... 2 0 0
    1 : 80 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0
    1 : 100 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0
    1 : 160 000 . . . . . . . . . . . 2 1,5 0,5
    1-200000 . . . . . . . . . . . 2 2 1,5
    I :320 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2
    Stamm B 511 (Thiosemicarbazon-resistent)
    Verdünnung T A B
    1: 20 000 ........... 2 0 0
    1: 40 000 ........... 2 0 0
    1: 50 000 ........... 2 0 0
    1: 80 000 ........... 2 0 0
    1:100 000 . . . . . . . . . . . 2 0 0
    1:160 000 . . . . . . . . . . . 2 2 1,5
    1 : 200 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2
    1:320 000 . . . . . . . . . . . 2 2 2
    Beispiel 1 5 g 2-Benzoylamino-3-hydroxy-1,4-naphthochinon werden mit 100 ccm Dekalin und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen fallen gelbe Kriställchen aus, die nach dem Umlösen aus Eisessig und Toluol bei 265'C schmelzen. Die Ausbeute an reinem, gelbem 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon beträgt 2 g.
  • Beispiel 2 30 g 2-Amino-3-chlor-1,4-naphthochinon werden mit 100 g Benzoesäureanhydrid, 150 ccm Nitrobenzol und 0,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Nitrobenzol mit Wasserdampf abgeblasen. Der Rückstand wird 1 Stunde lang mit 1110 °/oiger Natronlauge verrührt, abgesaugt und getrocknet.
  • Zur Reinigung wird aus Eisessig und aus Toluol umkristallisiert. Es werden gelbe, prismatische Kriställchen des 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons (22 g) erhalten. F. 265'C. Beispiel 3 20 g 2-Amino-3-hydroxy-1,4-naphthochinon werden in 200 ccm Xylol mit 100 ccm Benzoylchlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Am nächsten Tage wird der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Aus dem beim Abkühlen ausgefallenen Material werden nach Umkristallisation aus Toluol 11 g 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinon mit einem F. von 266°C isoliert.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin. naphthoxazol)-4,9-chinons, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon mit Benzoesäureanhydrid oder -halogenid in an sich bekannter Weise auf Temperaturen über 100'C erhitzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Benzoylamino-3-hydroxy-(oder -3-halogen)-1,4-naphthochinon auf Temperaturen über 100°C erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 850 008, 855 404; USA.-Patentschriften Nr. 2 561 190, 2 746 971; Bull. soc. chim. France (5), 19 (1952), S. 369 bis 372.
DEF22899A 1957-04-24 1957-04-24 Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons Pending DE1111190B (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF22899A DE1111190B (de) 1957-04-24 1957-04-24 Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons
CH5582458A CH370784A (de) 1957-04-24 1958-02-13 Verfahren zur Herstellung von Naphthochinon-derivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF22899A DE1111190B (de) 1957-04-24 1957-04-24 Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1111190B true DE1111190B (de) 1961-07-20

Family

ID=7090643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEF22899A Pending DE1111190B (de) 1957-04-24 1957-04-24 Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH370784A (de)
DE (1) DE1111190B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518032B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2561190A (en) * 1949-06-25 1951-07-17 Du Pont Preparation of 2-methyl-5-benzoyl benzoxazole and cyclammonium salts thereof
DE850008C (de) * 1950-07-03 1952-09-22 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von optischen Bleichmitteln der Bisoxazolreihe
DE855404C (de) * 1950-10-21 1952-11-13 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von optischen Bleichmitteln der Bis-oxazolreihe
US2746971A (en) * 1954-11-02 1956-05-22 Dow Chemical Co Dinitrobenzoxazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2561190A (en) * 1949-06-25 1951-07-17 Du Pont Preparation of 2-methyl-5-benzoyl benzoxazole and cyclammonium salts thereof
DE850008C (de) * 1950-07-03 1952-09-22 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von optischen Bleichmitteln der Bisoxazolreihe
DE855404C (de) * 1950-10-21 1952-11-13 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von optischen Bleichmitteln der Bis-oxazolreihe
US2746971A (en) * 1954-11-02 1956-05-22 Dow Chemical Co Dinitrobenzoxazoles

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518032B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
US10653676B2 (en) 2010-04-30 2020-05-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
US10450281B1 (en) 2014-02-25 2019-10-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CH370784A (de) 1963-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH448073A (de) Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen
DE1111190B (de) Verfahren zur Herstellung des tuberkulostatisch wirksamen 2-Phenyl-(lin.naphthoxazol)-4, 9-chinons
DE1266766B (de) Verfahren zur Herstellung von p-Aminodiphenylamin
EP0023592B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-carbazol
DE1239292B (de) Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen araliphatischer Carbonylverbindungen
DE1770010C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5(6)-substituierten 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolen
DE1090214B (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‰-Di-[aryloxazolyl-(2)]-aethylen-verbindungen
DE1202419B (de) Verfahren zur Herstellung von Kupferphthalocyaninen
DE865925C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Polymethinfarbstoffen
DE1248193B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl-di-indolylmethanen
DE600585C (de) Verfahren zur Herstellung von Indolsulfonsaeuren der Benzol- und Naphthalinreihe
EP0327792A2 (de) 3-(4-Amino-2-hydroxyphenyl)-1-oxoisoindolenine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verseifung zu 2-(4-Amino-2-hydroxybenzoyl)-benzoesäuren
DE512821C (de) Verfahren zur Herstellung von 1, 1-Dianthrachinonyl-2, 2-diurethan, seinen Derivaten und gegebenenfalls Kondensationsprodukten
AT223324B (de) Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline
DE1151802B (de) Verfahren zur Herstellung von cycloalkylierten 2,3-Dihydro-1,4-benzthiazinen
DE964495C (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiosemicarbazids
US2852561A (en) Process for the preparation of cyclohexanone oxime
DE736024C (de) Verfahren zur Herstellung sauerstoffhaltiger Anthracenabkoemmlinge
DE1172660B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobenzol-sulfonylaminoaethyl-isothiuroniumsalzen
DE630967C (de) Verfahren zur Herstellung von N-Nitraminen von primaeren aromatischen Aminen
DE949658C (de) Verfahren zur Herstellung von Divanillydencyclohexanon
DE1225190B (de) Verfahren zur Herstellung von Naphthalin-1, 4, 5, 8-tetracarbonsaeurediimidderivaten
DE1193499B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
EP0012981A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitrophenyl-harnstoff
DE2054564A1 (de) Verfahren zur Herstellung wasser löslicher kationischer Farbstoffe