DE1103337B - Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsaeureamiden und deren Abkoemmlingen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsaeureamiden und deren Abkoemmlingen

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DE1103337B
DE1103337B DEU5930A DEU0005930A DE1103337B DE 1103337 B DE1103337 B DE 1103337B DE U5930 A DEU5930 A DE U5930A DE U0005930 A DEU0005930 A DE U0005930A DE 1103337 B DE1103337 B DE 1103337B
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Germany
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ecm
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dissolved
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Dr Ivar Ugi
Cornelius Steinbrueckner
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APOTEKARNES KEMISKA FABRIKER
AstraZeneca AB
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APOTEKARNES KEMISKA FABRIKER
Astra AB
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Description

DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäureamiden und verwandten Verbindungen aus leicht zugänglichen und daher billigen Ausgangsmaterialien auf einem besonders einfachen und billigen Wege, und zwar vorzugsweise in einer einstufigen Reaktion. Bisher wurden Aminosäureamide und deren Derivate durch Umsetzung von Aminen mit Aminosäureabkömmlingen, z. B. Aminosäureestern und Aminosäurehalogeniden, dargestellt.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß Aminosäureamide und -thioamide durch Umsetzung von Isonitrilen oder Isocyaniden mit Imoniumionen bequem und in guter Ausbeute zugänglich sind. Die meisten der bekannten Reaktionen der Isonitrile stellen eine ionische Addition je eines elektrophilen und eines nucleophilen Partners am »zweiwertigen« Kohlenstoffatom des Isonitrils gemäß dem folgenden Schema dar:
R-N = C: + Α®+
R-N =
Es ist bekannt, daß einer Reihe von Kondensationsreaktionen, z. B. der Mannichkondensation, der Bettireaktion, der Pictet-Spengler-Synthese, der Strecker-Synthese, und einigen speziellen Reaktionen, wie der Robinsonschen Tropinon-Synthese, ein gemeinsamer Mechanismus zugrunde liegt, der darin besteht, daß ein Imoniumion mit einem Kohlenstoffatom hoher nucleophiler Aktivität kondensiert.
Imoniumionen sind Reaktionsteilnehmer ausgeprägter elektrophiler Reaktivität und zeichnen sich dadurch aus, daß sie im Gegensatz zu den meisten anderen elektrophilen Agenzien in relativ schwach saurem Medium gebildet werden und reagieren können. Die Erfindung geht von der Überlegung aus, daß Imoniumionen infolgedessen besonders günstige Reaktionspariner für Isonitrile sind. Sie reagieren als elektrophiler Partner (A®) unter gleichzeitigem Einbau eines zur Verfügung stehenden nucleophilen Agens (B9) mit Isonitrilen gemäß obigem Schema unter Bildung eines Primäradduktes, welchem die Struktur einer Imino-acyl-verbindung
— C —C = N-R
zukommt. Diese labilen Primäraddukte stabilisieren sich Verfahren zur Herstellung
von Aminocarbonsäureamiden
und deren Abkömmlingen
Anmelder:
Aktiebolaget Astra,
Apotekarnes Kemiska Fabriker,
Södertälje (Schweden)
Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 32
Dr. Ivar Ugi und Cornelius Steinbrückner, München,
sind als Erfinder genannt worden
durch Sekundärreaktionen, deren Art durch die Konstitution des Imoniumions und des nucleophilen Agens bestimmt wird.
Auf Grund dieser Überlegung sieht die Erfindung ein Verfahren vor, bei dem man einen Aldehyd oder ein Keton mit einem Amin bzw. die hieraus entstehende Schiffsche Base oder das entsprechende Enamin mit einem Isonitril in Gegenwart von Wasser oder anderen nucleophilen Agenzien, wie Sulfiden, Aziden, Essigsäure oder einem Amin, umsetzt. In der einfachsten Ausführungsform läßt man Isonitril, Carbonylverbindung und Amin in Gegenwart einer Säure als Katalysator reagieren. In der Regel ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Eiskühlung durchzuführen. In vielen Fällen erweist es sich als zweckmäßig, die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchzuführen.
Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach folgendem Schema:
;c=o + η—n:
Säure
— H9O'
R.
: = N—Rd
H2O
N-C-CO-NH-R4
109 538/577
3 4
In diesen Gleichungen ' bedeutet R Wasserstoff, R1 aus Petroläther gereinigt werden kann. Schmelzpunkt
Wasserstoff oder Aryl, R2 Wasserstoff oder Alkyl, R3 72 bis 730C.
Alkyl, Cycloalkyl oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Beisüiel2
Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringes,
R4 Cycloalkyl oder Aryl. Führt man die Reaktion in 5 2,60 g 2,2-Dimethylphenyl-isocyanid, gelöst in 10 ecm Gegenwart geeigneter nucleophiler Partner durch, so t-Butanol-chloroform (6:4), werden zur Mischung von lassen sich auch andere funktioneile Derivate von Amino- 4,40 g Diäthylamin, 2,0 ecm 98 %iger Ameisensäure und säuren darstellen, z. B. entstehen in Gegenwart von 2,50 ecm wäßriger Formaldehydlösung zugegeben. Nach Schwefelwasserstoff Aminosäure thioamide. Bekanntlich 15 Stunden Stehen bei Raumtemperatur liefert die Auffinden Aminosäureamide und -thioamide in starkem io arbeitung 4,32 g Diäthylamino-essigsäure-2,6-xylidid vom Maße pharmazeutische Verwendung. Eines der meist Kp.0>001 = 140 bis 145° C. Schmelzpunkt 63 bis 67° C.
verwendeten Lokalanästhetika, Diäthylamino-essigsäure-
2,6-xylidid (Xylocain), ist ein solches Arninosäureamid Beisüiel 3
und kann gemäß der Erfindung hergestellt werden. Ferner
sind Verbindungen, wie sie gemäß dem Verfahren nach 15 Die Mischung von 1,24 g Cyclohexylamin, 3,75 g Eis-
der Erfindung hergestellt werden können, für die ver- essig, 6,2 g Methanol und 9,40 g Benzolcyclohexylamin
schiedensten industriellen Zwecke wertvoll. wird unter Kühlung mit 4,90 g Cyclohexylisocyanid
Von besonderer Bedeutung ist auch die leichte Herstell- versetzt. Beim Stehen über Nacht kristallisieren 14,5 g
barkeit von substituierten Tetrazolen, die durch Umsatz farbloses kristallines N-Acetyl-N-cyclohexyl-amino -
in Gegenwart von Metallaziden bzw. Stickstoffwasser- 20 phenyl-essigsäure-N'-cyclohexylamid vom Schmelzpunkt
stoffsäure durchzuführen ist, sowie die Bildung von 145 bis 147° C aus.
Amidinen in Gegenwart von überschüssigem Amin. . .
Beispiel 1 ^ & Piperidin, 4,0 ecm konzentrierte Salzsäure, 2,5ccm
25 wäßrige Formaldehydlösung, 3,5 g Natriumazid werden
8,50 g Piperidin, 7,00 ecm konzentrierte Salzsäure, in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst. 2,7 g 5 ecm 35o/oige wäßrige Formaldehydlösung und 10 ecm Cyclohexylisonitril, gelöst in 15 ecm t-Butanol, werden Methanol werden vermischt. Unter Rühren werden bei zugegeben. Beim Stehen über Nacht scheidet die Lösung 0 bis 5°C 5,40 g Cyclohexylisocyanid zugegeben. An- farblose Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird durch schließend wird das Gemisch 1I2 Stunde auf 35° C erwärmt. 30 Alkalischmachen und Extrahieren mit Methylenchlorid Das Reaktionsgemisch wird mit 15°/oiger Kalilauge aufgearbeitet. Nach Abziehen des Lösungsmittels werden alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgezogen. 5,20 g rohes 5-Piperidin-l-methylcyclohexyl-tetrazol vom Nach Abziehen des Lösungsmittels bleiben 12,60 g rohes Schmelzpunkt 89 bis 102° C erhalten. Nach einmaligem N-Piperidin-essigsäure-cyclohexylamid vom Schmelz- Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan schmilzt das punkt 65 bis 7O0C zurück, das durch Umkristallisieren 35 Produkt bei 113 bis 115°C.
Beispiel 5
(CHg)2-CH-CH = N-CH8-CH2-CH3 + : CN —C6H11 + HN3 + HCl >
CH(CH3),
> CH3CH2CH2-NH-CH-C N-C6H11
I! I
3,39 g Isobutylen-n-propylamin werden in 20 ecm 50 Lösungsmittel und die überschüssigen Komponenten im
Methanol gelöst und mit 2,70 g Cyclohexylisonitril Vakuum abgezogen. Die Rohausbeute an festem Produkt
versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung werden nun ist 6,5 g. Das Produkt läßt sich durch Tieftemperatur-
15 ecm einer 8,6%igen benzolischen Stickstoffwasser- umkristallisation aus Petroläther reinigen. Schmelzpunkt
stoffsäurelösung zugetropft. Nach V2 Stunde werden die 55 bis 57° C. Ausbeute an Reinprodukt 4,0 g.
Beispiel 6
C6H11 = N-C4H9 + :CN — C6HU + HN3 + HCl > C4H9-NH-^C-C N-C6H1
Il I
4,59 g n-Butyl-cyclohexanonimid werden in 20 ecm Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an festem RückMethanol gelöst und mit 2,70g Cyclohexylisonitril ver- stand beträgt 7,7 g, Schmelzpunkt 102 bis 1050C. setzt. Unter Rühren und Eiskühlung werden nun 15 ecm Durch Umkristallisation aus Petroläther mit etwas Beneiner 8,6%igen benzolischen Stickstoffwasserstoffsäure- zol erhält man 7,0 g an Reinprodukt. Schmelzpunkt 107 lösung zugetropft. Nach 10 Minuten wird die Lösung im 70 bis 1090C.
Beispiel 7
C6H11- N(CH2)5 + ICN-C6H11 + HN3 + HCl L-(CH2)5 —
-N-CnH1.
N- ,N
4,98 g N-Cyclohexenylpiperidin werden in 20 ecm Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an festem Rohprodukt
Methanol gelöst und mit 2,7 g Cyclohexylisonitril ver- io beträgt 10,9 g. Durch Umkristallisation aus Petroläther
setzt. Unter Rühren und Eiskühlung werden nun 15 ecm werden 6,0 g Reinprodukt erhalten. Schmelzpunkt 148,5
einer 8,6°/0igen benzolischen Stickstoffwasserstoffsäure- bis 150°C. lösung zugetropft. Nach 10 Minuten wird die Lösung im
Beispiel 8
2C5H11N + CH2O + : CN-C6H11
- (CH2)5—N —CH2-C = N — C6H11
8,5 g Piperidin, 4,0 ecm konzentrierte Salzsäure, 2,24ccm 30°/0ige wäßrige Formaldehydlösung und 3,0 ecm Cyclohexylisonitril werden in 40 ecm Methanol gelöst. Das Isonitril wird als letztes zugegeben. Nach 1 Stunde riecht das Reaktionsgemisch nicht mehr nach Isonitril. Nach dem Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abgezogen. Es bleibt ein kristalliner Rückstand zurück, der mit Benzol behandelt wird. Die filtrierte Lösung wird eingeengt, der kristalline Rückstand schmilzt bei 120 bis 122° C und wiegt 6,3 g. Nach Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 145 bis 153°C an. Laut IR-Spektrum handelt es sich um das Amidin.
(CH3)2NH + CH2O + : CN-CH2-
Beispiel 9 C6H5 + Na2S2O3 (CHg)2N — CH2 — CS- NH — CH2 — C6H5
3,26 g Dimethylaminhydrochlorid werden in 2,50 ecm lOmolarer wäßriger Formaldehydlösung gelöst und mit 2 Tropfen 2 η-Natronlauge versetzt. 12,40 g Natriumthiosulfat (Pentahydrat) werden in möglichst wenig Wasser gelöst und zugegeben. Unter Rühren wird die Lösung von 2,92 g Benzylisonitril in 30 ecm Tetrahydrofuran eingetragen. Im Laufe der Zeit scheidet sich aus dem übersättigten System kristallines Natriumthiosulfat aus, das durch Zugabe einiger Tropfen Wasser immer wieder in Lösung gebracht wird. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 15 ecm Tetrahydrofuran ausgeschüttelt. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei 150 bis 300 Torr eingeengt. Es bleiben 6,57 g eines gelben Öls zurück. Dieses Öl wird in 70 ecm Benzol—Petroläther (1:1) gelöst. Bei O0C wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 5,03 g (82°/0 der Theorie, Schmelzpunkt ab 160° C unter Zersetzung) . Das Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Schmelzpunkt 170 bis 171° C unter Zersetzung.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureamiden und deren Abkömmlingen, dadurch ge kennzeichnet, daß man einen Aldehyd oder ein Keton mit einem Arnin bzw. die hieraus entstehende Schiffsche Base oder das entsprechende Enamin mit einem Isonitril in Gegenwart von Wasser oder Sulfiden, Aziden, Essigsäure oder einem Amin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchführt.
© 109 53&/57T 3.
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