DE1096908B

DE1096908B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 5-Sulfanilamido-pyrazolen

Info

Publication number: DE1096908B
Application number: DEB51811A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Johann Daniel Achelis; Dr Phil Rudi Gall; Dr Erich Haack; Dr Ruth Heerdt; Dr Med Wolfgang Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1959-01-21
Filing date: 1959-01-21
Publication date: 1961-01-12
Also published as: CH385862A; FR356M; CH385861A; BE586421A

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 5-Sulfanilamido-pyrazolen Es sind bislang nur wenige Sulfonamide der Pyrazolreihe bekanntgeworden. Das 5-Sulfanilamido-pyrazol (Dansk. Tidskr. Farmaci, 15, S. 299 [1941]; Acta med. scand., 142, S. 1 [1943]; vgl. auch schweizerische Patentschrift 250 007) soll gegen Pneumokokken gut wirksam sein. Das 3-Methyl-5-sulfanilamido-pyrazol ist aus J. Chem. Soc., 1945, S.114, bekannt, während in der deutschen Patentschrift 952 809 die Herstellung des 5-Sulfanilamido-3-methyl-1 -phenyl-pyrazols beschrieben ist. Neuerdings ist auch das in 3-Stellung unsubstituierte l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol bekanntgeworden (Helv. chim.
Acta, XLI, S. 306 [1958]; belgische Patentschrift 557 254) Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle 5-Sulfanilamido-pyrazole der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Alkylreste mit zusammen 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch herstellen kann, daß man Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel in welcher W eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, z. B. eine Acylamino- oder Nitrogruppe, bedeutet, mit Aminopyrazolen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls W nach üblichen Methoden in die Aminogruppe überführt.
Diese neuen Verbindungen weisen eine sehr starke Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf; gleichzeitig besitzen sie die für ihre therapeutische Anwendung vorteilhafte Eigenschaft der Ausbildung hoher Blutspiegel bei langer Verweildauer im Körper. Infolge der günstigen Löslichkeitseigenschaften der neuen Sulfanilamido-pyrazole ist außerdem eine gute Resorbierbarkeit im Organismus gewährleistet. Auch die entsprechenden Acetylverbindungen sind gut löslich, so daß die Gefahr einer Auskristallisation dieser Ausscheidungsprodukte in den Nieren bzw. harnleitenden Organen nicht gegeben ist. Diese günstige Kombination von physikalisch-chemischen, bakteriologischen und pharmakologischen Eigenschaften macht die neuen Verbindungen zu einer besonders wertvollen Gruppe von Arzneimitteln, welche den bislang bekanntgewordenen Sulfonamiden der Pyrazolreihe gegenüber eindeutig überlegen sind.
Beispiel 1 5-Sulfanilamido-l ,3-dimethyl-pyrazol 12 g 1,3-Dimethyl-5-amino-pyrazol (F. 78 bis 79"C; hergestellt durch Umsetzung von Diacetonitril mit Methylhydrazin-sulfat) werden in 90 ccm Pyridin gelöst und portionsweise mit 28,6 g Acetyl-sulfanilylchlorid versetzt, wobei spontane Erwärmung eintritt. Man erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad und gießt das Reaktionsgemisch dann in 2 n-H Cl H Eis. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und neutral gewaschen. Das in etwa 700/0iger Ausbeute erhaltene 5-Acetylsulfanilamido-1,3-dimethyl-pyrazol schmilzt bei 198 bis 200"C.
Zur Verseifung wird die Acetylverbindung 11/2 Stunden unter Rückfluß mit 150 ml 2n-Natronlauge gekocht.
Nach Entfärben mit Tierkohle säuert man mit 5 n-Essigsäure an, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie neutral. Das in etwa 7001,iger Ausbeute erhaltene 5-Sulfanilamido-1,3-dimethyl-pyrazol schmilzt bei 213 bis 215"C.
Beispiel 2 5-Sulfanilamido-3-äthyl-1 methyl-pyrazol 0,1 Mol l-Methyl-3-äthyl-5-amino-pyrazol (F. 71 bis 74"C; hergestellt aus Propionyl-acetonitril und Methylhydrazin-sulfat) werden mit 0,11 Mol Acetyl-sulfanilylchlorid in der oben beschriebenen Weise umgesetzt.
F. der erhaltenen Acetylverbindung 157 bis 159"C.
F. des 5-Sulfanilamido-3-äthyl-1-methyl-pyrazols 174 bis 176"C. Gesamtausbeute etwa 550/, der Theorie.
Beispiel 3 5-Sulfanilamido-3-isopropyl-1 -methyl-pyrazol 0,1 Mol l-Methyl-3-isopropyl-5-amino-pyrazol (F. 109 bis 112"C; hergestellt aus Isobutyryl-acetonitril und Methylhydrazin-sulfat) und 0,12 Mol Acetyl-sulfanilylchlorid werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur Umsetzung gebracht. F. des 5-Acetylsulfanilamido-3-isopropyl-1-methyl-pyrazols 149 bis 152"C (Ausbeute 5501o der Theorie). Die in üblicher Weise durchgeführte Verseifung ergibt in 8501,iger Ausbeute das entsprechende Sulfanilamido-pyrazol vom F. 160 bis 163"C.
Beispiel 4 5-Sulfanilamido-3- (n-butyl) -1 -methyl-pyrazol 0,1 Mol l-Methyl-3-(n-butyl)-5-amino-pyrazol (papierchromatisch einheitliches Öl, hergestellt aus Valeroylacetonitril und Methylhydrazin-sulfat) werden mit 0,11 Mol Acetyl-sulfanilylchlorid in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. F. 150 bis 152"C. F. der Acetylverbindung 195 bis 197"C. Gesamtausbeute etwa 6001o der Theone.
Beispiel 5 5-Sulfanilamido-1,3-diäthyl-pyrazol 0,1 Mol 1,3-Diäthyl-5-amino-pyrazol (F. 60 bis 66°C, hergestellt aus Propionyl-acetonitril und Äthylhydrazinsulfat) werden mit 0,12Mol Acetyl-sullanilylchlorid in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. F. 140 bis 144" C.
F. der Acetylverbindung 131 bis 134"C. Gesamtausbeute etwa 550/o der Theorie.
In analoger Weise erhält man folgende 5-Sulfanilamido-pyrazole 3-Propyl-l-methyl- F. 168 bis 169"C (F. der Acetylverbindung 142 bis 145"C) 3-Methyl-l-butyl- F. 173 bis 175"C (F. der Acetylverbindung 145 bis 148"C) 3-Propyl-l-äthyl- F. 140 bis 1410 C (F. der Acetylverbindung 144 bis 147"C)

Claims

3-Methyl-l-propyl- F. 193 bis 195"C (F. der Acetylverbindung 148 bis 152"C) 3-Methyl-l-isopropyl- F. 176 bis 178"C (F. der Acetylverbindung 169 bis 1700C) 3-Methyl-l-äthyl- F. 166 bis 168"C (F. der Acetylverbindung 148 bis 152"C) PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 5-Sulfanilamido-pyrazolen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Alkylreste mit zusammen 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel in welcher W eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Aminopyrazolen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls W nach üblichen Methoden in die Aminogruppe überführt.