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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7,9-Pyrimidinopyrimidins-
(1,3) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7,9-Pyrimidino-pyrimidins-(1,3),
eines bicyclischen, heterocyclischen Ringsystems, das sich vom Purin durch den Eintritt
eines weiteren Kohlenstoffatoms in den Fünfring ableitet. Die Abkömmlinge dieses
Ringsystems sollen im folgenden als »Homopurine« bezeichnet werden und besitzen
folgendes Grundgerüst:
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Homopurine in der Weise
erhalten, daß man Pyrimidincarbonsäuren- (4), die in 5-Stellung durch Halogen oder
durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe substituiert sind und die im
Pyrimidinring noch weitere Substituenten, jedoch nur eine Hydroxylgruppe, enthalten
können, oder ihre funktionellen Derivate entweder a) mit Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R1 Wasserstoff, eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe oder einen Acylrest bedeutet, oder b) mit
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Oxy-, Thio- oder Aminogruppe und R1 und R2
Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppen oder Acylreste bedeutet,
oder
c) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine gegebenenfalls substituierte Oxy-, Thio-, oder Aminogruppe oder einen
heterocyclischen Rest bedeutet, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in dem Bereich
von 50 bis 2500 C, umsetzt, wobei bei Verwendung von solchen Pyrimidincarbonsäuren-(4),
die in 5-Stellung durch Halogen substituiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart von
Ammoniak oder Ammoniak liefernden Substanzen gearbeitet wird, und daß man die erhaltenen
Homopurine gegebenenfalls an den Stickstoffatomen nach üblichen Methoden substituiert.
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Als Verbindungen der Gruppe I, die mit den Pyrimidincarbonsäuren
umgesetzt werden können, seien unter anderem Amide, Harnstoffe und Thioharnstoffe
erwähnt.
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Vertreter der Gruppe II sind beispielsweise Amidine und Guanidine.
Bei den Verbindungen der Gruppe III handelt es sich z. B. um Cyanate, Cyanamide
oder Rhodanide.
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An Stelle der freien Pyrimidincarbonsäure-(4) kann man auch deren
funktionelle Derivate, wie Ester, Halogenide oder Amide, verwenden.
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Die als Ausgangsmaterial verwendete Pyrimidincarbonsäure-(4) kann
im Pyrimidinring noch weitere Substituenten enthalten, wie Halogen, Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl- oder heterocyclische Reste, substituierte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls
substituierte Sulfhydryl- oder Aminogruppen oder eine unsubstituierte Hydroxylgruppe.
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Als Reaktionsschemata für die erfindungsgemäßen Umsetzungen seien
folgende Beispiele formelmäßig aufgeführt:
2-Methyl-5-amino-pyrimidinocarbonsäure
(4) kondensiert mit Harnstoff unter Austritt von Wasser und Ammoniak zu 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin
nach folgender Gleichung:
2 - Methyl - 5-amino - pyrimidincarbonsäure - (4), reagiert mit jN,N' - Diphenyl
- formamidin zu 2-Methyl-5)-phenyl-10-oxo-9,lO-dihydro-homopurin nach folgendem
Schema:
Es ist zu bemerken, daß bei Verwendung von dialkylierten oder diarylierten Amidinen
und Harnstoffderivaten nur ein einziger Alkyl- oder Arylrest im Molekül verbleibt,
während der zweite Rest als Alkyl- bzw.
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Arylamin abgespalten wird. So entsteht beispielsweise 2-Methyl-9-phenyl-1O-oxo-9,
1O-dihydro-homopurin beider Kondensation von 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
sowohl mit N,N'-Diphenyl-formamidin als auch mit N-Monophenyl-formamidin .
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Weiterhin wurde gefunden, daß man als Ausgangsmaterial an Stelle
der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln I und II auch einfachere
Reaktionskomponenten benutzen kann, die erst im Verlaufe der Umsetzung die Verbindungen
der angegebenen Formeln I und II zu bilden vermögen.
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Solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion die Substanzen
der Formel 1 bilden, sind beispielsweise: Ammoniumformiat an Stelle von Formamid,
Ameisensäure + Anilin statt Formanilid, Phosgen + Amine statt Harnstoffen, Isocyanate
+ Wasser statt Harnstoffen.
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Einfachere Ausgangsstoffe, welche Verbindungen der Formel II bilden
können, sind z. B. Orthoameisensäureester + Anilin oder Ameisensäure + Anilin an
Stelle von N,N'-Diphenyl-formamidin, Benziminoäther + Ammoniak an Stelle von Benzamidin
usw.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft
in dem Bereich von 50 bis 250"C, durchgeführt. Man kann mit oder ohne Lösungsmittel
bzw. Verdünnungsmittel arbeiten. Als Lösungs-
bzw. Verdünnungsmittel, die bei der
Durchführung des Verfahrens Anwendung finden können, seien beispielsweise Wasser,
ein- und mehrwertige Alkohole, Amide, aliphatische oder aromatische tertiäre Amine
genannt.
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In manchen Fällen, besonders wenn als Ausgangsmaterial halogensubstituierte
Pyrimidincarbonsäure-(4) verwendet werden, ist die Benutzung von Reaktionsbeschleunigern
vorteilhaft. Derartige Reaktionsbeschleuniger sind z. B. Kupfersulfat oder Kupferpulver.
Auch die Anwendung wasserabspaltender Mittel hat sich in besonderen Fällen als vorteilhaft
erwiesen. Derartige wasserabspaltende Mittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid,
Salzsäure, Alkalien. Man kann die Umsetzung gegebenenfalls auch unter Anwendung
von Druck durchführen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß die Umsetzung von entsprechend substituierten
5-Amino-pyrimidincarbonsäuren-(4) mit Cyanatenunterbesondersmilden Reaktionsbedingungen
verläuft. Diese Reaktion erfolgt z. B. schon in wäßriger Lösung und unter Erwärmen
rasch und vollständig. Intermediär bildet sich hierbei eine 5-Ureidopyrimidincarbonsäure-(4),
die direkt oder nach Isolierung in das entsprechende Homopurin übergeführt werden
kann.
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Die Umsetzung von 2-Methyl-5 -amino-pyrimidincarbonsäure- (4) mit
Cyansäure (bzw. Cyanaten) zu 2-Methyl-8,10-dioxyhomopurin verläuft über die intermediär
gebildete 2-Methyl-5-ureido-pyrimidincarbonsäure- (4) nach folgender Gleichung:
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren zugänglich gewordenen Homopurine zeigen
vielfache Analogien zu den bekannten Purinen. So lassen sie sich beispielsweise
in gleichartiger Weise noch nach üblichen Methoden am
Stickstoff partiell oder völlig
substituieren, z. B. alkylieren, arylieren oder aralkylieren.
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Die Verfahrensprodukte sind als Heilmittel oder als Ausgangsstoffe
für solche von Bedeutung. Aus der
deutschen Patentschrift 845 940
ist zwar schon die Herstellung von Homopurinen mit mindestens drei unsubstituierten
Oxy- bzw. Oxogruppen, ausgehend von der 5-Amino-uracilcarbonsäure- (4), bekannt.
Es wurde jedoch festgestellt, daß man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch
Ringschluß von in 5-Stellung substituierten Pyrimidincarbonsäuren-(4), die im Ring
gegebenenfalls weitere Substituenten, jedoch keine oder nur eine unsubstituierte
Oxygruppe besitzen, Derivate des Homopurins erhält, die gegenüber den in der deutschen
Patentschrift 845 940 beschriebenen Substanzen wesentliche Vorteile besitzen. Die
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind den in der Patentschrift 845 940
beschriebenen Verbindungen besonders in ihren pharmakologischen Wirkungen überlegen.
Sie haben vor allem eine bedeutend bessere coronarerweiternde und diuretische Wirkung.
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Während beispielsweise die Stoffe gemäß Patentschrift 845 940 hinsichtlich
ihrer coronarerweiternden Wirkung das Theophyllin als wirksamstes Purinderivat nicht
erreichen, sind dagegen z. B. das erfindungsgemäß erhältliche 2 - Methyl - 9-cyclohexyl-10-oxo-dihydro-homopurin,
das 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin und das 2-Methylthio-10-oxo-dihydro-homopurin
um ein Vielfaches besser wirksam als Theophyllin. Das erfindungsgemäß erhältliche
2,7,9-Trimethyl-8,10-dioxo-tetrahydrohomopurin ist bei etwa gleicher diuretischer
Wirkung nur etwa halb so toxisch wie Theophyllin.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Substanzen
sind außerdem - was für ihre Verwendbarkeit als Therapeutica von großer Wichtigkeit
ist - wesentlich leichter löslich als diejenigen gemäß Patent 845 940. Zum Beispiel
ist das 2,6-Dioxy-8-methylhomopurin (= 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin) sehr viel
leichter in Wasser löslich, als normalerweise zu erwarten wäre. Es ist nämlich nicht
nur bedeutend leichter löslich als die Substanzen des Patentes 845 940, sondern
überraschenderweise sogar auch wesentlich leichter löslich als die damit vergleichbaren
Purinderivate, nämlich das 8-Methyl-xanthin (= 2,6-Dioxy-8-methyl-purin) und das
Xanthin selbst. Auch die alkylierte Verbindung, das 2,7,9-Trimethyl-8, 10-dioxo-tetrahydro-homopurin,
ist wesentlich leichter löslich als Theophyllin.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie zu beschränken.
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Beispiel 1 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Harnstoff 9,2 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden
in etwa 5 Minuten in eine auf 150 bis 16000 erwärmte Schmelze von 36 g (0,6 Mol)
Harnstoff eingetragen. Aus der zunächst dunklen, klaren Lösung schieden sich bald
körnige Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa 45 Minuten auf 150 bis
16000 gehalten. Die abgeschiedenen Kristalle wurden nach Zugabe von 50 ccm Wasser
(noch warm) abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 11000 getrocknet.
Ausbeute: 6,8 g noch braunes 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin (63,5 01o der Theorie).
Nach dreimaligem Umfällen (Lösen in wenig, stark verdünntem Ammoniak, Behandlung
mit Tierkohle, Ausfällen mit Eisessig) wurde die Verbindung in farblosen, oft sternförmig
vereinigten, seidig glänzenden Nadeln erhalten.
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Sie zeigen bis 340°C keinen Schmelzpunkt. Zur Analyse wurden sie bei
13000 und 0,04 Torr getrocknet.
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C7HßO2N4 (178,2).
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Berechnet ... C47,19, H 3,39, N 31,44°/o; gefunden ... C47,26, H
3,35, N 30,67 °lo.
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Beispiel 2 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Harnstoff in konz. Ammoniak mit Kupfersulfat als Katalysator 11 g (0,05 Mol)
2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) und 30 g (0,5 Mol) Harnstoff wurden mit
65 ccm 250/,im wäßrigem Ammoniak und 2,5 ccm kaltgesättigter Kupfersulfatlösung
2 Stunden im Bombenrohr im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Überführen des Reaktionsgemisches
in einen Weithalsrundkolben wurde im Ölbad zunächst das Wasser abgedampft und schließlich
die Innentemperatur 30 Minuten bei etwa 17000 gehalten. Nach dem Digerieren der
Reaktionsmasse mit 150 ccm Wasser wurde das rohe Homopurinderivat noch warm abgesaugt
(5,5 g = 6101, der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser betrug
die Ausbeute an reinem 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin 3,7 g (41,5 0/o der Theorie).
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Beispiel 3 2-Methyl-8, 1 0-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Harnstoff in Methanol mit CuSO4 und NaOH 2,2 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 6 g (0,1 Mol) Harnstoff, 0,8g Ätznatron und 0,25 g kristallwasserhaltigem
Kupfersulfat in 10 ccm Methanol im Verlauf von einer Stunde von 65 bis auf 10000
erwärmt (gegen Ende Braunfärbung und Abscheidung eines amorphen Niederschlags).
Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ccm Wasser aufgenommen, mit Eisessig angesäuert,
und man erhielt 2-Methyl-8,10-dioxyhomopurin.
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Beispiel 4 2-Phenyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Phenyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Harnstoff 2,5 g (0,012 Mol) 2-Phenyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden
mit 9,0 g (0,15 Mol) Harnstoff 30 Minuten auf etwa 16000 erhitzt. Es erfolgte zunächst
Lösung und dann Abscheidung glänzende Kristalle. Der erhaltene zähe Brei wurde mit
50 ccm Wasser digeriert und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und
getrocknet. Sie wurden in 900 ccm heißer 20iojger Triäthanolaminlösung gelöst und
mit Tierkohle behandelt.
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Das beim Erkalten auskristallisierende Amid der2-Phenyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurde abgesaugt und aus der Mutterlauge in der Hitze das 2-Phenyl-8,10-dioxyhomopurin
durch Zugabe von Eisessig ausgefällt und noch warm abgesaugt. Ausbeute 0,9 g (31,2
01o der Theorie) farblose, mikrokristalline Körnchen (bis 360"C kein Schmelzpunkt).
Sie wurden zur Analyse bei 13000 und 0,1 Torr getrocknet.
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012H8O2N4 (240,2).
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Berechnet... C59,99, H 3,36, N 23,33 01o; gefunden ... C59,73, H3,61,
N23,94°/o.
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Beispiel 5 2-Benzyl-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Benzyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Harnstoff 3,0 g (0,013 Mol) 2-Benzyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) (F.
= 188 bis 190°C), erhalten über die entsprechende 2-Benzyl-5-brompyrimidincarbonsäure-(4)
in Anlehnung an die Darstellung von 2-Methyl-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4) nach
Z. Bude si n s ky, Collect. czechoslov. chem. Commun., 14, S. 223 (1949), wurden
mit
9 g (0,15 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 170"C erhitzt. Aus der so erhaltenen,
klaren, braunen Schmelze konnte nach Zugabe von 20 ccm Wasser zunächst ein dunkles,
zähes Öl erhalten werden, das nach etwa 20 Stunden langem Stehen kristallin erstarrte
(2,6 g).
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Die Kristalle wurden mit Aceton digeriert, wobei ein beträchtlicher
Teil in Lösung ging. Das abgesaugte, rohe Homopurinderivat wurde schließlich zur
Reinigung dreimal umgefällt und die so erhaltenen sehr kleinen, unregelmäßigen,
länglichen, farblosen Blättchen (Zersetzung ab etwa 300"C) zur Analyse bei 130"C
und 0,1 Torr getrocknet.
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C13H10O2N4 (254,2).
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Berechnet ... C 61,41, H 3,97, N 22,0401o; gefunden .... C 61,07,
H 4,39, N 21,91 °/0.
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Beispiel 6 2-Methyl-9-phenyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und N,N'-Diphenyl4ormamidin 3,0 g (0,02 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 7,8 g (0,04 Mol) N,N'-Diphenyl formamidin 30 Minuten auf 170"C erhitzt.
Die erhaltene braune, klare Schmelze wurde nach dem Abkühlen auf etwa 80°C mit 10
ccm Aceton versetzt. Die nach etwa 2stündigem Stehen abgeschiedenen Kristalle wurden
nach Zugabe von 10 ccm Äther abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute
2,3 g (48 °/o der Theorie). Zur Analyse wurde das rohe 2-Methyl-9-phenyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin
dreimal bei einer Badtemperatur von 160 bis 1700C und 0,08 Torr sublimiert (mikroskopisch
feine, glänzende Fasern).
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Cl3HloON4 (238,2).
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Berechnet ... C 65,53, H 4,23, N 23,5201,; gefunden .... C 65,31,
H 4,36, N 24,06°/o.
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Beispiel 7 2-Phenyl-9-methyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin aus 2-Phenyl-amino-pyrimidincarbonsäure-
(4) und N,N'-Dimethyl-formamidin 3,0 g (0,014 Mol) 2-Phenyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit etwa 0,1 Mol N,N'-Dimethyl-formamidin (durch Einleiten von trockenem
Methylamin in Orthoameisensäureester dargestellt) in etwa 10 Minuten auf etwa 120"C
erhitzt (Einsetzen einer lebhaften Reaktion, trotz einer Badtemperatur von 170 bis
1800C Absinken der Innentemperatur auf 110° C) . Anschließend wurde in etwa 20 Minuten
bis auf 145"C weitererhitzt.
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Nach dem Digerieren des braunen, bröckeligen, noch etwas feuchten
Reaktionsgemisches mit 10 bis 20 com Aceton wurde das rohe, schwach graue 2-Phenyl-9
- methyl - 10 - oxo -9,10 - dihydro -homopurin durch Absaugen isoliert. Ausbeute:
2,4 g (72 0in der Theorie). Die Verbindung wurde zur Analyse zweimal aus Methanol
umkristallisiert, farblose Prismen und Nadeln vom F. = 210 bis 213"C, und bei 1300C
und 0,1 Torr getrocknet.
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C13 Hlo O N4 (238,2).
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Berechnet ... C 65,54, H 4,23, N 23,520/o; gefunden ... C 65,16,
H 4,46, N 22,96 01o.
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Beispiel 8 2,7-Dimethyl-8, 10-dioxo-7,8,9, 10 -tetrahydro-homopurin
aus 2-Methyl-5-methylamino-pynmidincarbonsäure-(4) und Harnstoff 3,4 g (0,02 Mol)
2-Methyl-5-methylamino-pyrimidin carbonsäure-(4) wurden mit 12 g (0,2 Mol) Harnstoff
30
Minuten auf etwa 1700C erwärmt. Aus der erhaltenen, klaren, braunen Schmelze schied
sich beim Erkalten das rohe Homopurinderivat kristallin ab. Es wurde mit Methanol
digeriert, abgesaugt und anschließend zweimal mit Methanol (150 bzw. 50 ccm) ausgekocht.
Der so erhaltene Rückstand (1,7 g) wurde mit der aus den methanolischen Mutterlaugen
beim Erkalten abgeschiedenen Verbindung (0,4 g) vereinigt (zusammen 2,1 g = 55010
der Theorie) und zweimal aus 200 ccm Methanol Wasser (1:1) bzw. Wasser umkristallisiert.
Das 2,7-Dimethyl-8, 10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-homopurin wurde in kurzen mikrokristallinen
Prismen mit abgeschrägten Ecken erhalten, die beim raschen Erhitzen bei 315 bis
317"C unter teilweiser Zersetzung schmolzen. Zur Analyse wurde es bei 130"C und
0,1 Torr getrocknet.
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CsH8O2N4 (192,2).
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Berechnet ... C 50,00, H 4,20, N 29,150jo; gefunden ... C 50,11,
H 4,26, N 28,12°/o.
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Beispiel 9 2-Methyl-9-phenyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin aus 2-
Methyl -5- amino - pyrimidincarbonsäure - (4), Orthoameisensäureäthylester und Anilin
1,5 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 4,5 g (0,03
Mol) Orthoameisensäureäthylester und 5,6 g (0,06 Mol) Anilin zunächst 30 Minuten
auf etwa 100"C und anschließend in 15 Minuten bis auf 170"C erhitzt. Das aus der
braunen Lösung nach Zugabe von 10 ccm Aceton-Äther (1:1) sich abscheidende rohe
Homopurinderivat wurde nach etwa 2stündigem Stehen abgesaugt, gewaschen und bei
110"C getrocknet. Ausbeute: 1,5 g (63°/o der Theorie). Die Verbindung wurde durch
Sublimation im Vakuum gereinigt und ist mit der gemäß Beispiel 6 erhaltenen identisch.
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Beispiel 10 2-Methyl-8 10 -dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4),
Natriumcyanat und Ammoniumchlorid Eine Aufschlämmung von 1,5 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure,
3,3 g (0,05 Mol) Natriumcyanat und 2,7 g (0,05 Mol) Ammoniumchlorid in 5 ccm Wasser
wurde in 25 Minuten bis auf etwa 1700 C erhitzt und anschließend 25 Minuten bei
dieser Temperatur belassen. Der erhaltene fast trockene Rückstand wurde mit 10 ccm
Wasser digeriert, abgesaugt, gewaschen und bei 110°C getrocknet. Ausbeute an rohem
2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin 1,1 g (6201, der Theorie).
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Beispiel 11 2-Methyl8,1 0-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure
und Natriumcyanat in wäßriger Lösung unter Isolierung der 2-Methyl-5-ureidopyrimidincarbonsäure-
(4) a) 2-Methyl-5-ureido-pyrimidincarbonsäure-(4) 4,5 g (0,03 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 3,9 g (0,06 Mol) Natriumcyanat in 60 ccm Wasser gelöst. Die nach dem
Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure und einigem Stehen als amorpher Niederschlag
sich abscheidende 2-Methyl-5-ureido-pyrimidincarbonsäure-(4) wurde abgesaugt, gewaschen
und bei 110° C getrocknet. Ausbeute: 4,5 g (760/0 der Theorie).
b)
2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin 1. Durch Erwärmen mit verdünnter Natronlauge: 1 g
(0,005 Mol) 2-Methyl-5-ureido-pyrimidincarbonsäure-(4) wurde mit 10 ccm 2n-Natronlauge
bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Ansäuern mit Eisessig schied sich das 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin
kristallin ab. Ausbeute: 0,6 g (67 0in der Theorie).
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2. Durch Erwärmen mit Acetanhydrid: 1 g 2 - Methyl - 5 - ureido -
pyrimidincarbonsäure - (4) wurde in 100 ccm Acetanhydrid 2 Stunden lang auf dem
siedenden Wasserbad erwärmt. Das nach dem Abdampfen des Acetanhydrids erhaltene
rohe 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin wurde mit Wasser digeriert, abgesaugt, gewaschen
und getrocknet (0,4 g = 45 0/, der Theorie).
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3. Durch Erwärmen mit Salzsäure: 1 g 2 - Methyl - 5 - ureido - pyrimidincarbonsäure
- (4) wurde mit 100 ccm 200/,der Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abdampfen des größten Teils der Salzsäure im Vakuum und Abstumpfen des
pH mittels verdünnten Ammoniaks schied sich das Homopurinderivat ab (0,2 g).
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Beispiel 12 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Natriumcyanat in wäßriger Lösung ohne Isolierung der 5-Ureidosäure 1,5 g (0,01
Mol 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und 2,6 g (0,04 Mol) Natriumcyanat
wurden in 30 ccm Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wurde
30 Minuten stehengelassen.
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Schließlich wurde nach Zugabe von 5 ccm 8 n-Natronlauge bis zum Sieden
erwärmt. Nach dem Ansäuern mit Eisessig und einigem Stehen schied sich das 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin
kristallin ab. Ausbeute: 0,5 g (28 °l0 der Theorie).
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Beispiel 13 2,7,9-Trimethyl-8,10-dioxo-7,8,9, í0-tetrahydro-homopurin
(= 8-Methyl-homotheophyllin) aus 2 Methyl-8,10-dioxy-homopurin a) Mittels Diazomethan
1,8 g (0,01 Mol) feingepulvertes 2-Methyl-8,10-dioxy homopurin wurden mit 40 ccm
(etwa 0,04 Mol) ätherischer Diazomethanlösung übergossen und unter gelegentlichem
Umschütteln zunächst 6 Stunden und nach Zugabe weiterer 40 ccm Diazomethanlösung
nochmals 14 Stunden stehengelassen. Nach anschließendem 8stündigem Schütteln wurde
das Ungelöste (etwa 1,5 g) abgesaugt und zweimal mit 30 ccm trockenem Chloroform
ausgekocht. Aus dem ersten Chloroformauszug schied sich nach dem Eindampfen auf
1 bis 2 ccm und einigem Stehen das 2,7,9-Trimethyl-8, 10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-homopurin
in kräftigen, klaren, meist an den Enden zugespitzten Prismen aus. Zur Analyse wurde
die Verbindung einmal im Vakuum bei 140"C Badtemperatur und 0,04 Torr sublimiiert
(F. = 192 bis 1940 C).
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C9 H10 O2 N4 (206,2).
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Berechnet ... C 52,42, H 4,89, N27,170/,; gefunden ... C 52,21, H
4,87, N 26,62 °/o. b) Mittels Dimethylsulfat Zu einer Lösung von 1,8 g (0,01 Mol)
2-Methyl-8,10-dioxyhomopurin in 80 ccm 0,25 n-Natronlauge
wurden unter mechanischem
Rühren und unter Einhalten einer Temperatur von 30"C 3,4 g (0,03 Mol) Dimethylsulfat
hinzugegeben und anschließend 2 n-Natronlauge so zutropfen gelassen, daß das pfl
des Reaktionsgemisches stets zwischen 8 und 10 blieb. Dauer 30 Minuten. Verbrauch
5 ccm. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren (Temperatur 300 , pH 8 bis 10) wurde
die erhaltene klare Lösung mit verdünnter Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (zäher Sirup) wurde mit absolutem Alkohol versetzt und abermals eingedampft.
Das so erhaltene fast trockene Gemisch wurde schließlich mit Chloroform extrahiert
und beim Abdampfen des Chloroforms das rohe Trimethyltetrahydro-homopurin als hellgelbe,
amorphe Substanz erhalten. Ausbeute: 1,2 g (58010 der Theorie). Zur Reinigung wurde
aus Methanol umkristallisiert.
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Beispiel 14 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid
und Harnstoff 0,8 g (0,005 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid (F.
= 209 bis 211"C, erhalten aus 2- Methyl -5- brompyrimidincarbonsäure - (4) - amid
mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak im Bombenrohr) wurden mit 3,0 g (0,05 Mol)
Harnstoff 30 Minuten lang auf 170 bis 180"C erhitzt. Das nach Versetzen der Schmelze
mit Wasser (15 ccm) abgeschiedene 2-Methyl-8,10-dioxy-homopurin wurde abgesaugt
und einmal aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g (64 0wo der Theorie) .
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Beispiel 15 2-Methylthio-8, -8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Natriumcyanat 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 30 ccm konzentriertem Ammoniak, 13 g (0,2 Mol) Natriumcyanat und 1 ccm
kalt gesättigter Kupfersulfatlösung im Bombenrohr 2 Stunden lang auf etwa 100"C
erwärmt. Nach Neutralisieren der erhaltenen dunkelgefärbten Lösung mit konzentrierter
Salzsäure wurde zur Trockne eingedampft und anschließend noch 30 Minuten lang auf
etwa 170"C erhitzt. Nach Digerieren mit Wasser und einigem Stehen wurde das rohe
Homopurinderivat abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach einmaligem Umfällen aus
warmem, verdünntemAmmoniak betrug die Ausbeute 2,2 g (520/0 der Theorie).
-
Beispiel 16 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Harnstoff 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 12,0 g (0,2 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 180"C erhitzt. Nach
Digerieren des teilweise erkalteten Reaktionsgemisches mit 100 ccm Methanol wurde
das rohe 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin abgesaugt, mit Methanol gewaschen und
bei 110"C getrocknet. Ausbeute 2,7 g (64 0wo der Theorie). Zur Analyse wurde die
Verbindung zweimal aus verdünntem Ammoniak umgefällt und die so erhaltenen schwach
gelben Nädelchen (kein Schmelzpunkt bis 3500 C) bei 1300C und 0,1 Torr getrocknet.
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C7HßO2N4S (210,2).
-
Berechnet . . C 40,00, H 2,88 °l0; gefunden ... C 40,36, H 3,070/0.
-
Beispiel 17 2-Äthylthio-8, 1 0-dioxy-homopurin aus 2-Äthylthio-5-amino
pyrimidincarbonsäure-(4) und Harnstoff 4,0 g (0,02 Mol) 2-Äthylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
(F. = 137 bis 139"C, erhalten aus der 2-Äthylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
mit konzentriertem Ammoniak im Bombenrohr) wurden mit 12 g (0,2 Mol) Harnstoff 30
Minuten lang auf 180 bis 190"C erhitzt.
-
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Digerieren mit 30 ccm
Wasser wurde das rohe Homopurinderivat abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach
einmaligem Umfällen aus warmem, verdünntem Ammoniak betrug die Ausbeute 2,9 g (64
0Jo der Theorie). Zur Analyse wurde das 2-Äthylthio-8,10-dioxy-homopurin noch dreimal
umgefällt. Man erhielt es als ganz schwachgelbliches, amorphes Pulver (kein Schmelzpunkt).
-
C8H8O2N4S (224,2).
-
Berechnet ... C 42,85, H 3,59, N 24,99 0/o; gefunden ... C 42,79,
H 3,57, N 24,81%.
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Beispiel 18 2-Allylthio-8,10 -dioxy-homopurin aus 2-Allylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Harnstoff Die Darstellung und erste Reinigung erfolgte wie bei dem 2-Äthylthiohomopurinderivat.
Die Ausbeute betrug, ausgehend von 2,1 g (0,01 Mol) 2-Allylthio-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)
(F. = 13Q bis 132°C), 1,2 g (51 <>j<> der der Theorie). Zur Analyse
wurde insgesamt dreimal umgefällt. Man erhielt gelbe, mikrokristalline Prismen (F.
= 305 bis 308"C unter Zersetzung).
-
C9H8O2N4S (236,2).
-
Berechnet ... C 45,75, H 3,41, N 23,72 0Io; gefunden ... C 45,89,
H 3,52, N 22,41 °l0.
-
Beispiel 19 2-Benzylthio-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Benzylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Harnstoff Die Darstellung und Reinigung erfolgte wie bei dem 2-.ithylthio-8,1Q-dioxy-homopurin.
Die Ausbeute betrug, ausgehend von 2,6 g (0,01 Mol) 2-Benzylthio-pyrimidincarbonsäure-(4)
(F. = 165 bis 169°C), 1,6 g (56% der Theorie). Nach insgesamt viermaligem Umfällen
erhielt man ein schwachgelbliches, amorphes Pulver (F. = um 300"C unter Zersetzung).
-
C13H1002N4S (286,3).
-
Berechnet ... C 54,53, H 3,52, N 19,57%; gefunden ... C 54,37, H
3,72, N 19,10°/o.
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Beispiel 20 2-Methylthio-7-butyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydrohomopurin
aus 2-Methylthio-5-butylamino-pyrimidin-carbonsäure-(4) und Harnstoff 2,4 g (0,01
Mol) 2-Methylthio-5-butylamino-pyrimidin carbonsäure-(4) (F. = 117 bis 119"C) wurden
mit 6 g (0,1 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 180"C erwärmt. Das nach Versetzen
des Reaktionsgemisches mit 30 ccm Wasser abgeschiedene rohe Homopurinderivat wurde
nach einigem Stehen abgesaugt und anschließend einmal aus verdünntem Ammoniak umge-
fällt.
Ausbeute 1,0 g (38°/o der Theorie). Zur Analyse wurde das 2-Methylthio-7-butyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-homopurin
noch zweimal umgefällt und die so erhaltenen gelblichen, mikrokristallinen Nädelchen
(F.
-
= 178 bis 1800C) bei 1300C und 0,1 Torr getrocknet.
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C1i H14 O2 N4 5 (266,3).
-
Berechnet ... C 49,38, H 5,27, N 20,940/0; gefunden ... C 49,43,
H 4,87, N 20,57°/o.
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Beispiel 21 2-Methylthio-9-methyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydrohomopurin
aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und N,N'-Dimethylharnstoff 3,7
g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 8,8 g (0,1
Mol) rohem N,N'-Dimethylharnstoff 30 Minuten lang auf 170 bis 1800C erwärmt. Die
beim Erkalten der rotbraunen, klaren Schmelze zunächst abgeschiedenen Kristalle
lösten sich nach Zugabe von 10 ccm Wasser wieder auf. Erst nach einigem Stehen schied
sich das rohe Reaktionsprodukt vollständig ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet (2,6 g). Nach Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten, in verdünnten
Alkalien sehr schwer löslichen 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amids
wurde das 2-Methylthio-9-methyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-homopurin durch viermaliges
Umfällen (Lösen in kalter, sehr verdünnter Natronlauge, Erwärmen, Ausfällen mit
verdünnter Salzsäure) zur Analyse gereinigt. Das so erhaltene fast farblose, mikrokristalline
Pulver (0,4 g 90/0 der Theorie, bei etwa 300°C Zersetzung) wurde bei 1700C und 0,1
Torr getrocknet.
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C8H,>O2N4S (224,2).
-
Berechnet ... C 42,84, H 3,60, N 24,990/0; gefunden ... C 40,67,
H 3,70, N 24,81 0/o.
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Beispiel 22 2-Methylthio-9-metbyl-10-oxo-9, -9,10-dihydro-homopurin
aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und N,N'-Dimethylformamidin 5,6
g (0,03 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 0,1 Mol rohem
N,N'-Dimethylformamidin in 15 Minuten bis auf etwa 120°C erwärmt (Einsetzen der
endothermen Reaktion, Temperaturabfall) und anschließend 15 Minuten lang auf dieser
Temperatur belassen. Das beim Erkalten kristallin erstarrte Reaktionsprodukt wurde
mit wenig Aceton Äther digeriert und abgesaugt. Ausbeute 4,5 g (72 °/o der Theorie).
Zur Analyse wurde das 2-Methylthio-9-methyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin viermal
aus Wasser umkristallisiert und die so erhaltenen fast farblosen, sehr kleinen Nädelchen
(F. = 159 bis 162"C) bei 76°C und 0,1 Torr getrocknet.
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C8H8ON4S (208,2).
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Berechnet ... C 46,14, H3,87, N 26,91 0/0; gefunden ... C 46,07,
H 3,78, N 25,890/0.
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Beispiel 23 2-Methylthio-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbon
säure-(4) und Formamid 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 8 ccm (0,2 Mol) Formamid und
1 ccm Ameisensäure 30 Minuten
lang auf 180"C erwärmt.
-
Das beim Erkalten des Reaktionsgemisches und nach Zugabe von 10 ccm
Wasser abgeschiedene rohe 2-Methylthio-10-oxy-homopurin wurde abgesaugt, gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 2,6 g (6701, der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung
dreimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt watteartig verfilzte, sehr feine,
fast farblose Nädelchen vom Schmelzpunkt 284 bis 285"C unter Zersetzung, die bei
130"C und 0,1 Torr getrocknet wurden.
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C7H6ON4S (194,2).
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Berechnet ... C 43,29, H 3,11 In; gefunden ... C 43,34, H 3,28 °l0.
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Beispiel 24 2-Methylthio-8-methyl-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4),
Acetamid und Acetanhydrid 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 11,8 g (0,2 Mol) Acetamid und 10,3 ccm (0,1 Mol) Acetanhydrid im Verlauf
von etwa 30 Minuten bis auf 200"C erhitzt und anschließend 10 Minuten lang auf dieser
Temperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt und mit
2 n-Ammoniak neutralisiert. Erst nach mehrtägigem Stehen schied sich das rohe 2-Methylthio-8-methyl-10-oxy-homopurin
als dunkler, kristalliner Niederschlag ab. Es wurde zur Analyse viermal aus verdünntem
Ammoniak umgefällt und die so erhaltenen unregelmäßigen, zum Teil wetzsteinförmigen,
orangefarbenen Kristalle (0,3 g; F. = 262 bis 264"C) bei 1300G und 0,1 Torr getrocknet.
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C8H8ON4S (208,2).
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Berechnet ... C46,14, H3,87, N 26,910/0; gefunden ... C46,00, H3,95,
N 26,030/0.
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Beispiel 25 2-Methylthio-8-thio-1 0-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Ammoniumrhodanid 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 15,2 g (0,2 Mol) Ammoniumrhodanid 30 Minuten lang auf 160 bis 170"C erwärmt.
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Beim Digerieren der noch warmen, dunklen Schmelze mit 60 ccm Wasser
schied sich das rohe 2-Methylthio-8-thio-1 0-oxy-homopurin als dunkelbrauner Niederschlag
ab. Ausbeute 3,2 g (71°lo der Theorie). Es wurde zur Analyse viermal aus sehr verdünnter
Natronlauge umgefällt. Man erhielt feine, leuchtendgelbe Nädelchen, die gegen 300"C
unter Zersetzung schmelzen.
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C7H,ON4S (226,3).
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Berechnet ... C 37,15, H2,67, N 24,760/o; gefunden ... C 37,31, H
2,69, N 25,71 0/o.
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Beispiel 26 2-Methylthio-10-oxo-9, 1 0-dihydro-homopurin-9-carbonsäureamid
aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und Monoformylharnstoff 3,7 g
(0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 8,8 g (0,1 Mol)
Monoformylharnstoff in etwa 5 Minuten bis auf 170 bis 180"C erhitzt und anschließend
15 Minuten lang auf dieser Temperatur belassen. Nach Zugabe von 20 ccm Wasser schied
sich das rohe Reaktionsprodukt als brauner, amorpher Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt,
gewaschen und getrocknet, Ausbeute 3,7 g (78 °/o der Theorie). Zur
Reinigung wurde
dreimal aus warmem, verdünntem Ammoniak umgefällt. Man erhielt fast farblose, sehr
feine Nädelchen vom F. = 278 bis 282"C. Die Substanz neigt zur Abspaltung von Ammoniak.
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Beispiel 27 2-Methylthio-1 0-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4),
Formamid und Ammoniak 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 8 ccm (0,2 Mol) Formamid, 25 ccm konzentriertem Ammoniak und 1 ccm kaltgesättigter
Kupfersulfatlösung 2 Stunden lang im Bombenrohr auf 1000 C erwärmt. Nach Überführen
des Reaktionsgemisches in einen Weithalsrundkolben und nach Abdampfen des Wassers
wurde noch 20 Minuten lang auf 180"C erhitzt. Beim Erkalten und nach Zugabe von
10 ccm Wasser schied sich das rohe Homopurinderivat ab. Ausbeute 2,2 g (56°lo der
Theorie). Zur Reinigung wurde das 2-Methylthio-10-oxy-homopurin einmal aus Wasser
umkristallisiert. Es wurden watteartig verfilzte, sehr feine, fast farblose Nädelchen
vom F. = 282 bis 284"C erhalten. Das Verfahrensprodukt ist mit der aus der 5-Aminosäure
und Formamid erhaltenen Verbindung identisch.
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Beispiel 28 2-MethyIthio-lO-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4),
Formamid und Ammoniak Es wurde wie im Beispiel 27 gearbeitet, und die Ausbeute,
ausgehend von 4,1 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4), betrug
1,8 g (46 der Theorie).
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Beispiel 29 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-
(4), Harnstoff und Ammoniak 4,1 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 12 g (0,2 Mol) Harnstoff, 30 ccm konzentriertem Ammoniak und 1 ccm kaltgesättigter
Kupfersulfatlösung 3 Stunden lang unter Druck im siedenden Wasserbad erwärmt. Nach
Überführen des Reaktionsgemisches in einen Weithalsrundkolben wurde das Wasser abgedampft
und schließlich die Innentemperatur 20 Minuten lang auf etwa 190"C gehalten. Nach
Digerieren mit 30 ccm Wasser und einigem Stehen wurde das rohe Homopurinderivat
abgesaugt (3,0 g). Nach einmaligem Umfällen betrug die Ausbeute 1,6 g (38°/o der
Theorie).
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Beispiel 30 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-
(4), Harnstoff und Ammoniak Ausführung und Verlauf analog Beispiel 29. Ausbeute
von 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) betrug nach einmaligem
Umfällen 3,4 g (81 0/0 der Theorie).
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Beispiel 31 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-
(4), Harnstoff und Ammoniak Es wurde wie im Beispiel 29 gearbeitet, und die Ausbeute,
ausgehend von 3,4 g (0,02 Mol) 2-Methyl-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4), betrug
1,1 g (31 °/0 der Theorie).
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Beispiel 32 2-Methylthio8-amino-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Guanidincarbonat 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 18 g (0,02 Mol) Guanidincarbonat, 80 ccm konzentriertem Ammoniak und
1 ccm kalt gesättigter Kupfersulfatlösung im Bombenrohr 2 Stunden lang auf 100"C
erwärmt. Nach Überführen des Reaktionsgemisches in einen Weithalsrundkolben und
nach Abdampfen der Flüssigkeit wurde der Rückstand noch 30 Minuten lang auf etwa
170"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 2 n-Natronlauge ausgekocht
und aus der alkalischen Lösung durch Neutralisieren mit Salzsäure das Reaktionsprodukt
als grünlichbrauner amorpher Niederschlag ausgefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 1,6 g (38°/o der Theorie). Zur Reinigung wurde abwechslungsweise noch je
zweimal aus 2 n-Natronlauge mittels Eisessig bzw. aus 2 n-Salzsäure mittels konzentrierten
Ammoniaks umgefällt. Das so erhaltene olivfarbene amorphe Pulver zeigt bis 360"C
keinen Schmelzpunkt.
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Beispiel 33 2-Methylthio-8-methyl-9-phenyl-10-oxo-9,10-dihydrohomopurin
aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) und N,N'-Diphenylacetamidin 5,0
g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 30 ccm konzentriertem
Ammoniak und 1 ccm kalt gesättigter Kupfersulfatlösung im Bombenrohr 2 Stunden lang
auf etwa 100"C erwärmt. Nach Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne und nach
Zugabe von 21 g (0,1 Mol) N,N'-Diphenylacetamidin wurde das Ganze im Verlauf von
etwa 30 Minuten auf etwa 200"C erhitzt und noch 15 Minuten lang auf dieser Temperatur
belassen. Beim Digerieren der braunen zähen Reaktionsmasse mit verdünnter Salzsäure
schied sich das 2-Methylthio-8-methyl-9-phenyl-1 0-oxo-dihydrohomopurin als kristalliner
Niederschlag ab. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol betrug die Ausbeute
an nahezu reiner Substanz 2,9 g (51 0/0 der Theorie). Zur weiteren Reinigung wurde
noch einmal aus Dioxan-Methanol (2:1) umkristallisiert; fast farblose glänzende
Schuppen, F. = 228 bis 229"C.
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Beispiel 34 2-Methylthio-7-äthyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydrohomopurin
aus 2-Methvlthio-5-äthylamino-pyrimidincarbonsäure-(4) und Kaliumcyanat 4,3 g (0,02
Mol) 2-Methylthio-5-äthylamino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 12 g (etwa 0,15
Mol) Kaliumcyanat in 100 ccm Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure
(bis pH 3) wurde einige Zeit stehengelassen und schließlich nach Zugabe von 15 ccm
8 n-Natronlauge bis zum Sieden erhitzt. Beim Ansäuern der Reaktionslösung fiel das
rohe 2-Methylthio-7-äthyl-8,10- dioxo -7,8,9,10 - tetrahydrohomopurin als gelber
Niederschlag aus. Ausbeute 1,0 g (21 °/0 der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung
zweimal aus warmem verdünntem Ammoniak umgefällt. Es wurde ein gelbes mikrokristallines
Pulver vom F = 250 bis 254"C erhalten.
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C9H10O2N4S (238,3).
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Berechnet .... C 45,47, H4,2301,; gefunden ..... C 45,46 H 3,99 °/0.
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Beispiel 35 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Kaliumcyanat 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 5 g (etwa 0,06 Mol) Kaliumcyanat in 100 ccm Wasser gelöst und mit konzentrierter
Salzsäure bis p, 3 angesäuert. Die sich nach einigem Stehen als schwachgelblicher,
amorpher Niederschlag abscheidende 2 - Methylthio - 5 -ureido -pyrimidincarbonsäure
- (4) wurde nicht isoliert, sondern das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 10 ccm
8 n-Natronlauge bis zum Sieden erhitzt. Beim Ansäuern der erhaltenen Lösung schied
sich das 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin in fast quantitativer Ausbeute (4,0 g)
ab.
-
Beispiel 36 2-Methylthio-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
-amid und Harnstoff 0,7 g (0,0038 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid,
F. = 217 bis 219"C, wurden mit 3,0 g (0,05 Mol) Harnstoff 20 Minuten lang auf 180"C
erhitzt. Das nach Versetzen der Schmelze mit Wasser (20 ccm) abgeschiedene 2-Methylthio-8,
10-dioxy-homopurin wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
-
Ausbeute 0,7 g (87 °lo der Theorie).
-
Beispiel 37 2-Methylthio-9-benzyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin aus
2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und N,N'-Dibenzyl-formamidin 5,5 g
(0,03 Mol) 2-Methylthio -5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 0,1 Mol rohem
N,N'-Dibenzyl-formamidin bzw. einem Gemisch von 14,8 g (0,1 Mol) Orthoameisensäureester
und 32,1 g (0,3 Mol) Benzylamin in etwa 20 Minuten bis auf 1200 C (Einsetzen der
Reaktion) und anschließend in etwa 15 Minuten bis auf 180° C erwärmt. Das erkaltete
Reaktionsgemisch wurde in 20 ccm Methanol aufgenommen, woraus sich nach einiger
Zeit das 2-Methylthio-9-benzyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin in gelben Blättchen
abschied. Nach etwa 14stündigem Stehen wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen
und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute 3,8 g (45°/0 der Theorie).
Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus Dimethylformamid-Wasser (1:2) und einmal
aus Benzol umkristallisiert. Es wurden gelbe, glänzende, schuppenartige Blättchen
vom F. = 144 bis 1460 C erhalten.
-
C14H1O N4S (284,3).
-
Berechnet ... C 59,13, H 4,25, N 19,71 0/0; gefunden ... C57,52,
H5,00, N20,320/,.
-
Beispiel 38 2-Methylthio-9-(a-pyridyl) -10-oxo-9,10-dihydrohomopurin
aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und N,N'-Di-(a-pyridyl)-formamidin
5,5 g (0,03 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 0,1 Mol
rohem N,N'-Di-(a-pyridyl)-formamidin bzw. einem Gemisch von 28,2 g (0,3 Mol) a-Amino-pyridin
und 22,2 g (0,15 Mol) Orthoameisensäureester in etwa 20 Minuten bis auf 120"C (Einsetzen
der Reaktion) und anschließend in etwa 15 Minuten bis auf 180"C erwärmt. Nach Aufnehmen
des
Reaktionsgemisches in 50 ccm warmem Methanol schied sich beim Abkühlen das Homopurinderivat
kristallin ab. Ausbeute 6,0 g (740/0 der Theorie). Es wurde zur Analyse zweimal
aus Wasser umkristallisiert, und es resultieren sehr feine, lange, watteartig verfilzte,
farblose Nadeln vom F. = 185 bis 1860 C.
-
Cl2HgONsS (271,3).
-
Berechnet ... C 53,10, H 3,34, N 25,810/0; gefunden ... C 51,74,
H 3,37, N 25,48 °lo.
-
Beispiel 39 2-Methylthio-8-thio-9-phenyl-10-oxo-9, 10-dihydrohomopurin
aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und N-Phenyl-thioharnstoff 3,7
g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 6 g (etwa
0,04 Mol) N-Phenylthioharnstoff in etwa 15 Minuten bis auf 190 bis 200° C erhitzt
(ab etwa 160"C Schmelzen) und nach Zugabe von 2 g wasserfreiem Zinkchlorid noch
20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann
in 150 ccm warmer 0,2 n-Natronlauge aufgenommen und nach Abfiltrieren ungelöster
Substanz durch Ansäuren mit Salzsäure das 2-Methylthio-8-thio-9-phenyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin
ausgefällt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen (1100 C) betrug die Ausbeute 2,3
g (38 °l0 der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung noch zweimal umgefällt.
Es wurde ein tiefgelbes, sehr mikrokristallines Pulver vom F. = 317 bis 3190 C (ab
305 geringe Dunkelfärbung) erhalten.
-
C13 Hio0 N4S (302,4).
-
Berechnet ... C 51,63, H 3,33, N 18,53°/o; gefunden ... C 50,25,
H 3,24, N 18,180/0.
-
Beispiel 40 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Diäthylcyanamid 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 4,9 g (0,05 Mol) Diäthylcyanamid 10 bis 15 Minuten lang auf 170"C erwärmt
(aus der zunächst klaren Schmelze erfolgte bald Abscheidung einer festen Substanz)
und anschließend 10 Minuten lang auf 2000 C gehalten. Das erkaltete Reaktionsgemisch
wurde in warmer verdünnter Lauge aufgenommen und nach Behandlung mit Tierkohle das
entstandene 2-Metbylthio-8, 10-dioxy-homopurin durch Ansäuern mit Eisessig ausgefällt.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen resultierten 2,7 g (64 0/o der Theorie) Endprodukt.
Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Eisessig-Wasser (1:1) umkristallisiert.
Es wurden schwachorangegelbe Nadeln, die bis 3300 C (ab etwa 320° C Braunfärbung)
keinen Schmelzpunkt zeigten, erhalten.
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C7H6O2N4S (210,2).
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Berechnet ... C 40,00, H 2,88, N26,660J,; gefunden ... C 40,60, H
2,47, N 25,31 0/0.
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Beispiel 41 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Morpholincarbonsäure- (4)-amid 3,7 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 13 g (0,1 Mol) Morpholincarbonsäure-(4)-amid in etwa 15 Minuten bis auf
200° C
erhitzt (bei etwa 100" C Schmelzen) und dann 15 Minuten lang auf dieser Temperatur
gehalten. Das nach Aufnehmen der Schmelze in 100 ccm Wasser abgeschiedene 2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin
wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,3 g (550/0
der Theorie). Zur Reinigung wurde die erhaltene Substanz zweimal aus warmem verdünntem
Ammoniak umgefällt. Sie ist auf Grund der Infrarotspektren vollkommen identisch
mit der aus der 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)iund Diäthyl-cyanamid
(Beispiel 40) bzw. Harnstoff erhaltenen Verbindung.
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Beispiel 42 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Morpholincarbonsäure- (4) -amid Es wurde, wie im Beispiel 41 gearbeitet, und
die Ausbeute betrug nach einmaligem Umfällen aus verdünntem Ammoniak und einmaligem
Umkristallisieren aus Wasser 0,8 g (22°/o der Theorie).
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Beispiel 43 6, 10-Dioxy-homopurin aus 5-Amino-6-oxy-pyrimidincarbonsäure-
(4)-amid, Formamid und Ameisensäure 7,7 g (0,05 Mol) 5-Amino-6-oxy-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid
wurden mit einem Gemisch von 50 ccm Formamid und 10 ccm Ameisensäure etwa 1 Stunde
lang auf 190 bis 200° C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch (dicker, graubrauner
Brei) wurde mit etwa 100 ccm Wasser versetzt, das rohe 6,10-Dioxy-homopurin abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,3 g (890/0 der Theorie). Zur Reinigung
wurde die Substanz zweimal aus heißer, sehr verdünnter Natronlauge (nach Behandlung
mit Tierkohle) durch Zugabe von Eisessig umgefällt: farbloses, mikrokristallines
Pulver, kein Schmelzpunkt bis 350° C.
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C6H402N4 (164,1).
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Berechnet . . C 43,91, H 2,460/0; gefunden ... C 43,57, H 2,630/0.
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Beispiel 44 8-Methyl-6, 10-dioxy-homopurin aus 5-Amino-6-oxy-pyrimidincarbonsäure-
(4) -methylester, Acetamid und Acetanhydrid 5,1 g (0,03 Mol) 5-Amino-6-oxy-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden mit 15 g Acetamid und 15 ccm Acetanhydrid langsam bis auf 190 bis 200° C
erhitzt und dann 30 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach Aufnehmen
des Reaktionsgemisches in etwa 200 ccm Wasser wurde das rohe 8-Methyl-6,10-dioxy-homopurin
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110"C getrocknet (sehr stark dunkelgefärbtes
Pulver). Ausbeute 4,2 g (780/0 der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung zweimal
über das Natriumsalz gereinigt (Lösen in heißer verdünnter Natronlauge, Behandlung
mit Tierkohle und Filtrieren, Isolierung des beim Erkalten abgeschiedenen Natriumsalzes,
Wiederauflösen des Salzes in heißem Wasser und Ausfällen der freien Verbindung mit
Eisessig). Die so erhaltenen sehr kleinen, nahezu farblosen Prismen zeigen bis 3500
C keinen Schmelzpunkt.
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C7H6O2N4 (178,2).
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Berechnet ... C 47,19, H 3,40, N31,4501,; gefunden ... C 47,50, H
3,50, N 31,650/0.
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Beispiel 45 2,6-Dianilino-10-oxy-homopurin aus 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4),
Formamid und Ameisensäure 3,2 g (0,01 Mol) 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 20 ccm Formamid und 1 ccm Ameisensäure etwa 30 Minuten lang auf 1700
C erhitzt. Das beim Erkalten des Reaktionsgemisches und nach Zugabe von etwa 40
ccm Wasser als brauner amorpher Niederschlag abgeschiedene 2,6-Dianilino-10-oxy-homopurin
wurde abgesaugt, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute
1,8 g (590/0 der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal in Dimethylformamid
gelöst und durch Zugabe von Methanol wieder ausgefällt: braunes, amorphes Pulver
(kein Schmelzpunkt).
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Cl8Hl4N6O (330,4).
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Berechnet ... C 65,43, H 4,270/0; gefunden ... C 65,60, H 4,600/0.
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Beispiel 46 2,6-DianilinoSmethyl-10-oxy-homopurin aus 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid,
Acetamid und Acetanhydrid 1,6 g (0,005 Mol) 2,6 - Dianilino - 5 -amino -pyrimidincarbonsäure-(4)-amid
wurden mit 5,9 g (0,01 Mol) Acetamid und 5 ccm Acetanhydrid im Verlauf von etwa
15 Minuten bis auf 160 bis 1700 C erhitzt und anschließend etwa 20 Minuten lang
auf dieser Temperatur belassen.
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Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 30 ccm Wasser schied
sich das 2,6-Dianilino-8-methyl-10-oxy-homopurin als brauner amorpher Niederschlag
ab. Nach dem Absaugen und Waschen wurde sofort einmal mit kalter ln-Salzsäure digeriert,
abermals abgesaugt, gewaschen und getrocknet: 0,6 g (350/0 der Theorie). Zur Analyse
wurde einmal aus Methanol-Wasser (2:1) umkristallisiert: hellbraune, mikrokristalline
Prismen, F. = 192 bis 193° C.
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Cl9Hl«N6O (344,4).
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Berechnet ... C 66,27, H 4,680/0; gefunden ... C 66,05, H 4,870/0.
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Beispiel 47 2,6-Dimorpholino-9-methyl-10-oxo-9,10-dihydro-homopurin
aus 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester, Monomethylamin
und Orthoameisensäureester 1,6 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden mit 15 ccm eines durch Einleiten von Monomethylamin in Orthoameisensäureester
bis zur Sättigung erhaltenen Gemisches (rohes N,N'-Dimethyl-formamidin) im Verlauf
von etwa 30 Minuten bis auf etwa 150° C erhitzt und anschließend etwa 15 Minuten
lang auf dieser Temperatur belassen. Der Kolbeninhalt wurde nach dem Erkalten mit
Äther digeriert und das rohe 2,6-Dimorpholino 9 - methyl - 10 - oxo - 9,10 - dihydro
- homopurin abgesaugt.
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Ausbeute 0,8 g (480/, der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz
einmal aus Benzol umkristallisiert: Fast farbloses mikrokristallines Pulver, F.
= 298 bis 300° C.
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C15H20N603 (332,4).
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Berechnet ... C 54,20, H 6,070/0; gefunden ... C 54,25, H 6,280/0.
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Beispiel 48 2,6-Dianilino-8,10-dioxy-homopurin a) aus 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
und Harnstoff 3,4 g (0,01 Mol) 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden mit 15 g Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 170° C erhitzt. Aus der erhaltenen
klaren braunen Schmelze schied sich beim Erkalten und nach Zugabe von 50 ccm Wasser
das Reaktionsprodukt als brauner Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser
und wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g (720/0 der Theorie).
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Zur Reinigung wurde die Verbindung einmal aus warmem Dimethylformamid
mittels Methanol umgefällt: olivefarbene mikrokristalline Nädelchen, kein Schmelzpunkt
bis 300° C.
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C18H14N6O2 (346,4).
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Berechnet ... C 62,42, H 4,070/0; gefunden ... C 62,30, H 4,330/0.
b) aus 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester und Morpholin-carbonsäure-(4)-amid
bzw.
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Diäthylcyanamid Bei der analog ausgeführten Schmelze mit Morpholincarbonsäure-(4)-amid
(in etwa 15 Minuten Erhitzen auf 180° C und anschließend 20 Minuten lang 180° C),
bzw. mit Diäthylcyanamid betrugen die Ausbeuten 2,2 g und 1,9 g (63 und 55 °l0 der
Theorie).
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Beispiel 49 2,6-Dianilino-8-amino-10-oxy-homopurin aus 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
und Guanidin 3,4 g (0,01 Mol) 2,6-Dianilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden mit 30 ccm einer absolut alkoholischen Guanidinlösung zunächst zum Abdampfen
des Alkohols auf etwa 80° C und anschließend etwa 30 Minuten lang auf 170° C erhitzt.
Zur Isolierung des Reaktionsproduktes wurde der Kolbeninhalt mit etwa 30 ccm Methanol
digeriert, das Ungelöste abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,9 g (550/0
der Theorie). Zur Reinigung wurde die Verbindung einmal aus Dimethylformamid mittels
Methanol umgefällt: olivefarbenes, amorphes Pulver, kein Schmelzpunkt bis 300° C.
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Beispiel 50 2,6-Bis- (dimethylamino)-8,10-dioxy-homopurin aus 2,6-Bis-(dimethylamino)-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
uud Kaliumcyanat 2,4 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(dimethylamino)-5-amino-pyri midincarbonsäure-(4)
wurden mit 4,0g (0,05 Mol) Kaliumcyanat in etwa 50 ccm Wasser gelöst und mit konzentrierter
Salzsäure bis p, 3 angesäuert. Nach einigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch (ohne
Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden 5-Ureido-säure) durch Zugabe von
8 n-Kalilauge stark alkalisch gemacht und anschließend bis zum Sieden erhitzt. Das
nach dem Erkalten und Neutralisieren mit Salzsäure abgeschiedene bräunliche 2,6-Bis-(dimethylamino)-8,10-dioxy-homo
purin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,4 g (560/0
der Theorie). Nach Umkristallisieren aus viel Wasser: hellockerfarbenes Pulver,
kein Schmelzpunkt bis etwa 300° C (Zersetzung).
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Beispiel 51 2-Methylthio-8-methyl-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Acetamidin a) 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 100 ccm einer absolutalkoholischen Acetamidinlösung (0,1 Mol), 100 ccm
absolut-alkoholischem Ammoniak und einer Spatelspitze Kupfersulfat im Einschlußrohr
1 Stunde lang auf 1000C erwärmt. Anschließend wurde der Alkohol im Vakuum abdestilliert
und der verbleibende Rückstand etwa 30 Minuten lang auf 150"C erhitzt. Nach Aufnehmen
des Reaktionsgemisches in 50 ccm Wasser schied sich nach etwa 3stündigem Stehen
das Homopurinderivat als orangefarbener, kristalliner Niederschlag ab. Zur Analyse
wurde einmal aus Methanol umkristallisiert: orangefarbenes, mikrokristallines Pulver,
F. = 263 bis 2650 C; Ausbeute 1,0 g (24°/o der Theorie).
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C8H8N4OS (208,2).
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Berechnet ... C 46,14, H 3,87%; gefunden ... C 46,35, H 4,11 °/0.
b) 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) und eine Spatelspitze
Kupfersulfat wurden in 100 ccm einer absolut-alkoholischen Acetamidinlösung (0,1
Mol) eingetragen, wobei völlige Auflösung eintrat. Anschließend wurde zunächst das
Lösungsmittel abgedampft und dann der verbleibende Rückstand 30 Minuten lang auf
etwa 150"C erhitzt.
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Nach Isolierung und Reinigung analog Beispiel 51, a) betrug die Ausbeute
an analysenreinem 2-Methylthio-8-methyl-10-oxy-homopurin 1,5 g (36°/o der Theorie);
F. = 263 bis 265°C.
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Beispiel 52 2-Methylthio-8-pheny1-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und Benzamidin 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure- (4) und
eine Spatelspitze Kupfersulfat wurden in 100 com einer absolut-alkoholischen Benzamidinlösung
(0,1 Mol) gelöst. Nach Abdampfen des Alkohols wurde der verbleibende Rückstand 10
bis 15 Minuten lang auf etwa 160"C erhitzt (bei etwa 120"C Einsetzen der Reaktion).
Das Reaktionsprodukt wurde in etwa 100 ccm 0,5 n-Salzsäure aufgenommen, das Ungelöste
abgesaugt, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute 3,8
g (70 °/0 der Theorie). Zur Analyse wurde einmal aus Dioxan umkristallisiert: sehr
kleine, bräunliche Nädelchen, F. = 315 bis 316°C.
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Cls Hlo N4 O S (270,3).
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Berechnet ... C 57,76, H 3,73°lo; gefunden ... C 57,90, H 3,95 °/0.
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Beispiel 53 2-Methylthio-8-benzyl-1 0-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure
(4) und Phenylacetamidin Die Darstellung erfolgte analog dem 8-Phenylderivat (Beispiel
52) durch Umsetzung der 2-Methylthio-5-brompyrimidincarbonsäure-(4) mit Phenylacetamidin.
Das nach dem Digerieren mit 0,5 n-Salzsäure erhaltene Rohprodukt wurde sofort einmal
aus mäßig warmem 2n-Ammoniak mittels Salzsäure umgefällt; Ausbeute 2,0 g (350/0
der Theorie). Zur weiteren Reinigung wurde
einmal aus wenig Methanol umkristallisiert:
hellorangefarbenes, mikrokristallines Pulver, F. = 225 bis 227"C.
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Cl4Hl2N4OS (284,3).
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Berechnet . . S 11,28%; gefunden ... S11,58%.
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Beispiel 54 2-Methylthio-8-morpholino-10-oxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-
(4) und Morpholinoguanidin 5,0 g (0,02 Mol) 2-Methylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)
und eine Spatelspitze Kupfersulfat wurden in 100 ccm einer Lösung von Morpholinoguanidin
(0,1 Mol) in absolutem Alkohol gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der
verbleibende Rückstand etwa 10 Minuten lang auf 160 bis 170"C erhitzt (ab etwa 120"C
Einsetzen der Reaktion). Das gebildete Homopurinderivat wurde einmal aus 2 n-Ammoniak
mittels Salzsäure umgefällt; Ausbeute 5,0 g (89%, der Theorie).
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Zur Analyse wurde noch einmal umgefällt: gelbliches, mikrokristallines
Pulver; F. = 335 bis 336"C.
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C11H18N502S (279,3).
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Berechnet ... C 47,30, H 4,69°/o; gefunden ... C 47,40, H 4,80 °/0.
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Beispiel 55 2,6-Dimorpholino-8,10-dioxy-homopurin a) aus 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure(4)
und Kaliumcyanat 3,1 g (0,01 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)
wurden mit 4,0 g (0,05 Mol) Kaliumcyanat in etwa 50 ccm Wasser gelöst und mit konzentrierter
Salzsäure bis zum p-Wert 3 angesäuert. Nach einigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch
durch Zugabe von 8 n-Kalilauge stark alkalisch gemacht und anschließend bis zum
Sieden erhitzt. Das nach dem Erkalten und Neutralisieren mit Salzsäure abgeschiedene,
hellolivfarbene Homopurinderivat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
Ausbeute 2,65 g (790/, der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus verdünnter Salzsäure
mittels konzentrierten Ammoniaks: grünlichgelbes, mikrokristallines Pulver, F. =
340 bis 342°C (Zersetzung).
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Cl4Hl8N604 (334,4).
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Berechnet ... C 50,29, H 5,43%; gefunden ... C 50,40, H 5,660/0.
b) aus 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) und Harnstoff 3,1 g (0,01
Mol) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4) wurden mit 15 g Harnstoff
30 Minuten lang auf etwa 170"C erhitzt. Aus der erhaltenen braunen Schmelze schied
sich nach Zugabe von etwa 50 ccm Wasser das Reaktionsprodukt als bräunlicher Niederschlag
ab.
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Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2,35 g (68°/o
der Theorie). Aus verdünnter Salzsäure umgefällt: grünlichgelbes, mikrokristallines
Pulver, F. = 339 bis 341"C (Zersetzung).
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Beispiel 56 2,6 - Dimorpholino-9-methyl-8,10-dioxo-7,8,9,10-tetrahydrohomopurin
aus 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidin-carbonsäure- (4) -methylester und N,Nt-Dimethylharnstoff
1,6 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) -methylester
(bzw. die entsprechende
freie Säure) wurden mit 5 g N,N'-Dimethyl-harnstoff
etwa 45 Minuten lang auf 145 bis 155"C erhitzt. Nach Aufnahme der Schmelze in etwa
25 ccm Wasser wurde das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und
getrocknet; Ausbeute 1,3 g (74 <>/<> der Theorie). Nach einmaligem Umfällen
aus verdünnter Salzsäure: hellgrünlichbraunes, mikrokristallines Pulver (Prismen),
F. = 197 bis 200°C.
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Beispiel 57 2,6 ,8-Trimorpholino-l O-oxy-homopurin aus 2,6-Dimorpholino-5-brom-pynmidincarbonsäure-(4)-methylester
und Morpholinoguanidin 1,9 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden in 100 ccm einer absolut-alkoholischen Morpholinoguanidinlösung (etwa 0,1
Mol) unter Erwärmen gelöst, der Alkohol abgedampft und anschließend der verbleibende
Rückstand etwa 1 Stunde lang auf 160 bis 170"C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wurde
mit 20 bis 30 ccm Wasser digeriert, wobei sich eine geringe Menge eines schwerlöslichen
Nebenproduktes (vermutlich Melamin) abschied. Nach seiner Abtrennung durch Filtrieren
konnte aus dem Filtrat das gebildete Homopurin durch Neutralisieren mittels verdünnter
Essigsäure als gelblicher, kristalliner Niederschlag ausgefällt werden; nach Absaugen,
Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 0,8 g (400/0 der Theorie). Zur Analyse
wurde einmal aus Methanol umkristallisiert: gelbliche, mikrokristalline, sehr feine
Nädelchen, F. = 312 bis 314"C.
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C18H25NvO4 (403,4).
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Berechnet ... N 24,31 °/0; gefunden ... N 23,80 °/0.
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Beispiel 58 Verschiedene 2,6-Diamino-10-oxy-homopurine a) 2-Morpholino-6-methylamino-10-oxy-homopurin
aus 2 - Morpholino - 6- methylamino - 5 - amino - pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
und Formamid 2,7 g (0,01 Mol) 2-Morpholino6-methylamino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
wurden mit 20 ccm Formamid und 1 ccm Ameisensäure etwa 30 Minuten lang auf 160 bis
170"C erhitzt. Nach dem Erkalten und nach Zugabe von 20 bis 30 ccm Wasser schied
sich das Reaktionsprodukt als brauner, körniger Niederschlag ab.
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Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 0,8 g (31
°/O der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus 0,1 n-Salzsäure mittels konzentrierten
Ammoniaks: rötlichbraunes, mikrokristallines Pulver, F. =323 bis 325"C (ab etwa
300"C Dunkelfärbung).
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C1i H14 N6 Ol (262,3) Berechnet ... C 50,20, H 5,35 °/0; gefunden
... C 50,00, H5,640/,. b) 2-Piperidino-6-methylamino-10-oxy-homopurin aus 2 - Piperidino
-6- methylamino - 5 - amino - pyrimidincarbonsäure-(4) -methylester und Formamid
Darstellung analog Verbindung a). Ausbeute 47 °/0 der Theorie. Aus Dimethylformamid:
hellbraunes, mikrokristallines Pulver (Nädelchen), F. = 333 bis 334"C (ab etwa 300"C
Zersetzung).
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7,9-Pyrimidino-pyrimidins-(1,3),
dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrimidincarbonsäuren-(4), die in
5-Stellung durch
Halogen oder durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe substituiert sind
und die im Pyrimidinring noch weitere Substituenten, jedoch nur eine Hydroxylgruppe,
enthalten können, oder deren funktionelle Derivate entweder a) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R1 Wasserstoff, eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe oder einen Acylrest bedeutet, oder b) mit
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Oxy-, Thio- oder Aminogruppe und R1 und R2
Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Gruppen oder Acylreste bedeuten,
oder c) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine gegebenenfalls substituierte Oxy-, Thio-oder Aminogruppe oder einen
heterocyclischen Rest bedeutet, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in dem Bereich
von 50 bis 250° C, umsetzt, wobei bei Verwendung von solchen Pyrimidincarbonsäuren-(4),
die in 5-Stellung durch Halogen substituiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart von
Ammoniak oder Ammoniak liefernden Substanzen gearbeitet wird, und daß man die erhaltenen
Homopurine gegebenenfalls an den Stickstoffatomen nach üblichen Methoden substituiert.