DE845940C

DE845940C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimidinopyrimidins

Info

Publication number: DE845940C
Application number: DEF4913A
Authority: DE
Inventors: Gottwalt Franz Dr Fischer; Josef Dipl-Chem Roch
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1950-10-27
Filing date: 1950-10-27
Publication date: 1952-08-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimidinopyrimidins

Die vorliegende Uriitidung hetrilft ein Verfahren

zur Herstellung von Derivaten des l'yrimidiilopyri-

miditis, eines netzartigen bicyclischen Heteroring-

systems, das sich vom Turin durch den Eintritt

eines weiteren Kohlenstollatoins in den Fünfring,

ableitet. Die Abki@mmlingc dieses Ringsystems

sollen iin folgenden als Honiopurine bezeichnet

werden. Sie leiten sich von folgendem Grund-

gerüst ab:

Gemäß dem Verfahren der Erfindung werden die Homopurine in der Weise erhalten, daß man die schon bekannte 5-Aminouracilcarbonsätire-(.l ), die auch 5-Aininoorotsäure benannt werden kann, oder deren ain Stickstoff durch organische Reste substituierte Abkümtnlinge finit Verhindungun der allgetneineii Formeln: wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einett beliebigen Rest substituierte Hydroryl-, Sulfhydryl- oder Aminogruppe und R1 und R= Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralky#1- oder heterocyclische Reste sein können, bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden Verdünnungsmittels, umsetzt.

An Stelle der freien 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) kann man auch deren funktionelle Derivate, wie Ester, Amide oder Nitrile, zur Umsetzung verwenden.
Die Stickstoffatome des Pyrimidinopyrimidins kann man nachträglich gewünschtenfalls noch nach üblichen Methoden alkylieren oder arylieren.
Als Verbindungen der Gruppe (1), die mit 5-Aminottracilcarl)onsäure-(4) umgesetzt werden können, seien u. a. Formamid bzw. Ammoniumformiat, Formanilid, Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane erwähnt.
Als Vertreter der Gruppe (I I) seien substituierte Amidine und Guanidin genannt.
Bei den Verbindungen der Gruppe (III) handelt es sich um Nitrile, Cyanate, z. B. Cyanamid und Rhodanide.
Der Reaktionsverlauf kann bei Verwendung von Formamid, das zweckmäßig in Gegenwart von Ameisensäure angewandt wird, durch folgendes Reakticmsschema wiedergegel@en werden In analoger Weise kondensiert sich die 5-Aminouracilcarl>onsäure-(4) mit Harnstoff unter Austritt von Wasser und Ammoniak nach der folgenden Gleichung Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemeiner Anwendung fähig.
Es ist zu beachten, daß bei Verwendung von dialkylierten oder diarylierten Harnstoffderivaten nur ein einziger Alkyl- oder Arylrest im Molekül verbleibt, während der zweite Rest als Alkyl- bzw. Arylamin abgespalten wird. So entsteht beispielsweise 9-Methyloxyhomoharnsäure hei der Kondensation von 5-Aminouracilcarbonsäu:-e-(4) sowohl mit symmetrischem Dimethvlharnstolf als auch mit Mcmomethylharnstoff.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren zugänglich gewordenen Homopurine zeigen vielfache Analogien zu den bekannten Purinen. So lassen sie sich z. B. in gleichartiger Weise mittels der üblichen Methylierungsagentien, wie Diazomethan, Methylsulfat oder . Methylchlorid, partiell oder völlig methylier(ni. Ebenso gelingt mit Benzylchlorid eine partielle Mer völlige Benzylierung. Als Lösungsmittel, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Anwendung finden können, seien beispielsweise hochsiedende aliphatische oder aromatische tertiäre Amine genannt.
Die Verfahrensprodukte sind als Heilmittel oder als Ausgangsstoffe für solche von Bedeutung.
Im folgenden soll die Durchführung .des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand einiger Ausführungsbeispiek- näher erläutert werden.

Beispiel t 2, 6, to-Trioxyhomopurin aus Aminoorotsäure und Formamid (Oxyhomoxanthin) 342 g (0,2 Mol) trockene, feingepulverte 5-Aminoorotsäure werden unter stetigem Umrühren in die auf ito bis 120° erhitzte Mischung von 80 ccm (2 Mol) Formarnid 1111d 25 ccm Ameisen-

Saurc::);(1"1g- elngetra gell. Die llaupttnenge der

Säure löst sich zunächst. fällt aber alsbald als

hellgcll;cr Niederschlag iii ve:;iiidcrtcr Form wieder

aus. Heim weiteren Erhitzen dci Rcaktionsmischun-

firn i)Il>;i(l, wobei in etwa 3o Minuten die Innen-

temperatur voll 18 o crrcicht %\-erden soll, beob-

achtet male zunächst, da(.; der gröPte Teil des

Niederschlags in I.üstiiig geht und die Schmelze

sehr dünnflüssig wird. I3ci iyo beginnt aber die

rasche Abschcidung eines feinkürtiigen, grau

violetten Niederschlags, der den Gefäßinhalt als-

bald iit t']11(-1] dicken Brei verwandelt. Unter

.,stetig(-in l'inrüllreii tvi:d die Inncntctnpcratur ncxh

1 _@ Sttnldc auf 200 his 205 ,'('halten, (lallt] wird

der dickt' Brci hoch 11ci1@ finit i5occm Wasser

versetzt, ":;fgckcccbt und warm al)gesau@t. 1)ei-

I,ilterrückstaild \vird in 400 ccnl Wasser auf-

die Aufschlä mtimtig zum Kochen er-

hitzt und durch Zugabe von konzentriertem

:Unioliiak in ein(' Li)sting des :Xnnnoniumsalzes ver-

wandelt. N:icb Zugabc v(')11 cttvas Tierkohle wird

die Losung kcicheild hcil5 <tbgcsatigt und das

Filtrat noch waren finit Eisessig bis zur Neutralität

verset/t. Das ()\\Ilolll()X;iiitliiii scheidet sich sofort

als llellgcll)er kürni@cr Niederschlag aus. Die Ans-

beute aii dem schon sehr reinen Produkt beträgt

etN-a 5 cIci- Theorie 2 1 bis 22 g @. Durch er -

il(.'lltt's .@llfl@isl'll 1i11 =\Illilio@iil@ik, Behandeln mit Tier-

kohle und Fällen mit Essigsäure wird die Ver--

hindting nahezu farblOs erhalten. Sie fluoresziert

in neutraler uiid anlmcrniakalischer Lösung im

Licht der ()uarzl<unpe intensiv hellblau. Die Sub-

stallz besitzt kcillcll Schmelzpunkt.

13cis1)icl 2

=, @@, ;@, t o-"@ctraoxvh()mopurin aus Aminoorot-

s:iure mid flanistcltF .: ()xvhccnioharnsätire i

3.1,2 g o,2 Mccl @ trockene 5-Ainiiioorotsäure

werdet] illit 15011 .: 2,5 J1()1 @ trockenem Harnstoti

gründlich vermischt uiid in eiiiein offenen Kolben

im ()ll)ad erhitzt. Nach dein Schmelzen des Harn-

stoffs löst sich die Säure. Heim schnellen Steigern

der lniietitcnil)(,r<ittir auf etwa i So' zersetzt sich

die liatiptinenge des Hanistoifs in bekannter

Weise, und die Schtnelze wird dickflüssiger. Maie

hält sclilicf)li(-li tic]ch 1 ._, Stunde auf etwa 200 bis

210' Iiiiictitctnl)t,ritttir l Hadteniperatur 230 bis

2.10 ', wc,llei die Schlnclzc zähflüssig und sclllicti-

lich fest lvird. Durch Umruhren beine Erkalte:]

1ä (t sie sich briicklig auftuilcii. Maie kocht die

Krümel illit 21 Wasser aus. das SO viel Salzsäure

enthält, cl:tf.'') die' Lösung schwach sauer reagiert,

und entfernt so die 11<ctiptinenne der Zersetzungs-

prc@dukte des Ilartistcllis und der Aminoorotsäure.

Das sehr schwer liisliche "I'etr@toxyhomopuriii wird

abgesaugt und auf der Nutsche gründlich mit

licil5eni Wasser gewaschen. Malt erhält es iii

gleicher (:ewichtsmcngc wie die eingesetzte Anlino-

orotsäure (etwa 85 his yooo der Theorie). Durch

Auflösen iii verdüiiilter Natronlauge unter Vcr-

tneiduiig cincs @augenül)erschusses, Kochen mit

"hierkc)hle tilld Fällen finit Säure (')der Auskristal-

lisierenlasscii dt's N:ltritttlisalzeswird die Säure fast

rein erhalten, in einer Ausbeute, die 65 bis -, oo ü

der Theorie entspricht. Charakterisiert wurde die

Säure, auf;:er durch Verbrennungsanalyse, durch

Titration, durch Aufnahme eines LV-Spektrums,

durch quantitative Bestimmung der Fluoreszenz in

ihrer Abhängigkeit von der: Azidität und durch Be-

stimmung ihrer Dissoziation.

Beispiel _3

y-lfletliyloxyhomoharnsäure aus Aminoorot-

säure und Methylhartistoff

8,5111 !;0,05-'\101;2 5-Aminoorotsäure wurden mit

Zog :o,25Mol:1 Methvlharnstoff im Verlaufe v011

45 Millutell im Ülbad" auf 220 (Badtemperaturl

erwärmt. Die zäh gewordene Schmelze wurde dann

eine weit''(- :; Stunde auf 22o bis 2 ; 5 ! Innen-

temperatur Zoo bis 210") erhitzt. Das bröcklig

gewordene Reaktionsprodukt wurde anschließend

mit i oo ccm Wasser digeriert. Das Ungelöste wurde

abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und

ergab nach dem Trocknen 6 g eines Rohproduktes.

Die Reinigung erfolgt durch wiederholtes Auflösen

in 211-Ammoniak und Behandlung mit Tierkohle

und Ansäuern mit Eisessig. Die Substanz schmilzt

bis --o nicht, sublimiert jedoch all 26o .

Beispiel

y-Jletliyloxvhomoharnsätire aus Aminoorotsäure

und symni. Dimethylhariistofi

8,5 g (o,o5 Mol) 5-Aminoorotsäure wurden mit

13 g (o,1 5 Mol) Dimethylharnstoff im Verlaufe von

45 Minuten im ölbad auf 22o- (Badtemperatur) er-

hitzt und unter Umrühren weitere 45 Minuten lang

auf 2 20 bis 230 (Innentemperatur 195 bis 210' . )

gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde mit tooccm

Wasser digcriert, das Ungelöste abgesaugt, ge-

waschen und getrocknet. Die Reinigung erfolgt(-

@vie im vorigen Beispiel und ergab das gleiche

Produkt wie dort.

Beispiel 5

Trimethyl- und Tetramethyloxyhomoharnsäure aus

()xyhotnoh@inisäure (Methylierung der Oxyhomo-

harnsäure)

Zu einer Suspension von 2 g Oxyhomoharnsäure

in i So ccm Wasser wurden unter kräftigem Rühren

bei einer Innentemperatur von 13o bis t4o' 6g Di;-

methvistilfat und 2o ccm Kalilauge im Verlaufe voll

i Stunde zugetropft. Das Zutropfen wurde so ge-

regelt, dal) das pli der Losung stets zwischen S

und 1o bliel). Anschließend wurde unter Auf-

rechterhaltung des PH und der Temperatur

2 Stunden lang weitergerührt und nach dem Fil-

trieren mit verdünnter Schwefelsäure bis zu einem

pli voll 5 bis 6 angesäuert und zur Trockne ein-

gedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform

extrahiert und das so erhaltene Gemisch voll Tri-

und Tetramethyloxyhomoharnsäure durch frak-

tionierte Kristallisation aus Äthanol und Methanol

getrennt.

"I'rimethvloxvhomoharnsäure schmilzt bei raschem

Erhitzen bei ,; i o bis 314 und sublimiert merklich

ab 200 .

Tetraniethy-lox#-honiohamsäure läßt sich hei l,-o

(Badtemperatur # sublimieren und schmilzt i, i

raschem Erhitzen lief 218 bis 222

Beispiel (>

2, 6, l o-"f rioxy-8-amiliohomopuriti aus Aminoorot-

säure und Guanidin (Oxyhotnoguatiiti)

17 g (o.i Moll Amilioorotsäure werden mit

,2, Guanidin inni- vermischt. Der entstandene

0 MO1 t'

dunkelrote Brei wird im Laufe vi»t l'2 Stunde bis

auf 180 erhitzt. Bei 100 his 120 ctit\\ ciclit Wasser,

hei höherer Temperatur wird das Reaktionsgemisch

oralierot und fest. Man erhitzt die Reaktionsmasse

noch' 25 1lilltttell lang auf i 8o bis i()o und kocht

sie anschlichend nach Zerkleinerttl1g mit 40o ccm

Wasser aus. Die Menge des rohen, im Wasser

sehr schwer löslichen hellockerf@trl@ei"e@ti Reaktions-

produktes entspricht fast de: berechneten Menge.

Durch 1-i")sen in der eben zu!-cicliclideii Menge ver-

dünnter I_attgc" Kc>clietl mit Tierkohle und Fällen

mit Essigsäure erhält man das ()xy-Iiomoguanin in

groben Flocken schon sehr rein und nahezu farb-

los. Die Verbindung ist auch in kochendem Wasser

sehr schwer löslich, löst sich aber leicht in Laugen

und starken Mineralsäuren, in verdünntem Am-

mcmiak jedoch nur bei starkem L`berschuh an Am-

molliumhvdroxvd. Sie fluoresziert hellblau in atn-

moniak<ilischer@ Lösung.

Beispiel ? 2, 6, S, 1 o-Tetraoxyhomopurin aus Aminoorotsäure und Cyanat (Oxyhomoharnsätire i Die Aufschlämmung von 8,5 g (o,o5 Mol) Aminoorotsäure, 20,3 g (o.25 Mol) haliumcyanat und 13.4 g (o,-5 Mol; Ammoniumchlorid in 30 ccm" Wasser wird in heibem MBad unter Umrühren zur Trockne eingedampft. Man erhitzt clie=es Gemisch anschließend noch 1 Stunde lang auf 19o bis 2oo`-(Innentemperatur). Die grüngelbe Reaktionsmasse wird nach dem Erkalten zerrieben und mit 20o ccm Wasser ausgekocht. Es verbleiben 6,5g rohe Oxyhomohartisäure, die nach der in Beispiel 2 geschilderten Reinigung 5,5 g reine- Säure ergeben.

Beispiel 8 8-Thio-2, 6, 1 o-trioxyhomopurin aus Aminoorotsäure und Ammotiiumrhodanid Ein inniges Gemisch von 17,19 (o,i Mol) feingepulverter Aminoorotsäure und 76g (1 :hlol) Amniotiiumrhodanid wird nach Zugabe von 1 o ccm Wasser im Verlaufe von 1 Stunde bis auf 2oo° (Innentemperatur) erhitzt. Aus der grünen Schmelze erhält man nach dem Auskochen mit 1 oo ccm Wasser als Rückstand 8,o g rohe gelbe Thiosäure. Die Reinigung erfolgt durch Lösen in verdünntem Ammoniak, Kochen mit Tierkohle und Fällen durch Essigsäure. Es «-erden 6,39 (30% der Theorie) Thiotrioxyhomopurin als kanariengelbes Pulver erhalten, das bei mikroskopischer Betrachtung Kristalle in Form beiderseits abgeschnittener Wetzsteine erkennen läßt. Die Vcrhindmig ist auch in heißem Wasser sehr schwer löslich und hat keinen Schmelzpunkt. Ihre alkalischen Lösungen fluoreszieren in ultraviolettem Licht intensiv hellblau. Beispiel 9-Phenyl-2, 6, 1 o-triox5-hotnopurin (9-Phenyloxyhomoxalitliiti o,o2 Mol 5-Amitiouracil-.i-carliotisäut-c, finit o, i Mol Dipheliylfortnamidin (2o g) verschmolzen und sehlieblich bis auf 210 erhitzt, ergeben 3,6og 9-1'henyloxyhomoxanthin (7oo'o der Theorie). Die Reinigung erfolgt durch Ausziehen der erkalteten Schmelze mit verdünnter Salzsäure, Auflösen in heißem verdünntem Ammoniak ;Tierkohle) und Fällen mit Essigsäure. Die Verbindung läßt sich aus `'Wasser umkristallisierc@n und scheidet sich in charakteristischen sehr dünnen und langen gekrümmten und verschlungenen Fäden aus. die wie ein Wattebausch die ganze Flüssigkeit erfüllen. In ammoniakalischcr Lösung zeigt sie starke violettblaue Flttoresieliz. Im vorerhitzten Block beträgt der Schmelzpunkt 322 bis 324- unter Bildung eines Sublimates.

Claims

PATENTANSPRf.;CH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1'yrimidinopyrimidins der Formel dadurch gekennzeichnet, daß nian gegebenenfalls am Stickstoff durch organische Reste substituierte 5-Amiliouracil-4-carhotisäuren oder deren funktionelle Derivate, wie Ester, Amide oder Nitrite, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln worin R 1 Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls beliebig substituierte Oxv-, Merkapto- oder Aminogruppe und R1 und R., t Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden Verdünnungsmittels, kondensiert, worauf gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte in an sich bekannter Weise ah1 Stickstoff alkyliert oder aralkyliert werden.