DE1902359A1 - 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonsaeure-Derivate,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKfR VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

• MÖNCHEN 21 . SIEOESSTRAttEl· · TK IPON 34M«f · TtLKQMAMM-ADNIStIt INViNT/MONCHIN

TELEX I » ·■· Jm» 4

1 λ Jan. m

v.cZo ι S 017 (Vo/kä)
DP -> 12355

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD«,
Ü&aka. Japan

"4;4^{- Diaminostilben-2,2'-di8ulfonBäure~Derivate_f Ihre Salze
und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: IB₈ Januar 1968, Japan, Nr. 2951/68

14. Februar 1968, Japan, Hr, 9499/68

DXe Erfindung betrifft 4,4^l~Diaminostilben-2,2»-dieulfoneäure-Dcrivate der allgemeinen Formel I

BEN-C

Xu der die Reste R und R'

Plienylreste oder durch niedere Alkylreete, wie Methyl-, Äthyloder Propylgruppen, niedere Alkoxyreete, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jod-,atonie, Sulfonsäuren, CarboxyI^ und bzw₀ oder Hydroxylgruppen
substituierte Phcnylrosfce bedouten, und ihre Salze_t

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BAD

Pie bevorzugten Vex-bindungen der allgemeinen Formel I gehören zwei Typen von Fy ι-υ indungen an_r u&nlich den 4_f 4 '-Bis-^-Caubotituiert oder niclitsubatituiert-ünilinoj^-iffl-hydroxy-p- ■ oarboxyoni.lino )--l, 5,5--t.ciazin-6-yl7-diaminoe tilben-2,2' -diaulfonaäuron der e.llsi-nwt ins.u Formel Ia

HOpO

■ I

la der H" vnd R^MJ jeweils ain Waaaerstoffatom, ein«n. ni«dirtn

einen

/OJcyireat, / niederen Alkoxyrsat, ein Halogenatom, die SuIfon säure-# Carboxyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, sowie den 4,4' -Bis- (2-hydr oxy anil ino-4~aulf oanilino-1,3,5~triaiin-6-jrl )-diaminoctilben-2_?2'-disulfoxiaäuran der Formel Ib

Eie bevorzugten Salze der Terbinduagen der allgemeinen forael I die AUcalinietallsalze, insbesondere die Natriua- und KaIi-

Me Erfindung betrifft ferner 8 in Terfahrsn aus· Hars ta llung dar 4, 4^J'-Diam.^!.ar3tllb8n-2_?2^I-di3ulfoiisäur8-'IJarivat3 imd üirsr SsIsse dar alläfcsainsin Formel I/ das dadurch gakannzaichnet iat₇ daas

9098.36/156 3*

BAD ORIGINAL'

maxi ein Cyanuraäurehalogenid mit 4₉4'-Diaminestilben-2,2'-disulfonsäure tsw, einem Salz dieser Säure und mit dem entsprechenden Anilin der allgemeinen ?ormel R-HH₂ und E'-NHg, in der Ru.R¹ die vorstehende Bedeutung haben, in beliebiger Reihenfolge kcndenaierto

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren eetzt man 2 Mol Cyanursäurehalogenid mit 1 Mol 4,4^!'Üiamino8tilben-2,2'-dioulfonsäure oder ihrem Salz und insgesamt 4 Mol einea Anilins der allgemeinen Formel R=NH,/in beliebiger Reihenfolge um₀ Bei Verwendung verschiedener Aniline werden zunächst 2 Mol der einen Anilinverbindung R-NH₂ und anschlieesend 2 Mol der anderen Anilinverbindung R'-NH₂ zur Reaktion gebracht„

Beispiele für geeignete Cyanursäurehalogenide sind Cyanursäure* Chlorid und Cyanursäurebromido Die 4,4^l-DiaainO8tilben-2,2^ldisulfonsäure kann in der freien Säurefora oder in Torn eines Salzes eingesetzt werden, beispielsweise als latriumsalft oder KaliumealZo Als gegebenenfalls substituierte Aniline eignen eioh ZoB. Anilin, Metanilsäure, SuIfanilsäure, o-Aminophenol, . m-Aminophenol, p-Aminophenol, p-Aeinobenaoemätire, p-Aninosalicjlsäure, •"Ghloranilinp m-Chloranilin, p-0hloranilin₍ p-AnieidiJX, m-Anieidin_t p-Anieidin^ o-Phenetidin, m«-lhenetidixi_B' p-Phenetidin, o-Toluidln, m-Toluidin, p-Toluidin, 3,4-Diaetliylanilin, o-Äthylanilin, m-Äthylanilin und p-Äthylanilin,

Das Cyanursäurehalogenid wird zunächst mit einem der anderen Reaktionspartner umgesetzt, und anschlieesend werden stufenweise die weiteren Reaktionspartner zur Umsetzung gebracht, bis alj.e eingesetzten Komponenten verbraucht sind» Palis zwei verechio-

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ÖOPY

dene Aniline eingesetzt werden« ist das Verfahren der Erfindung ein dreistufiges Verfahren. Falle nur ein einsige· Anilin eingesetzt wird, läuft die Umsetzung in ewei Verfahrenestufen ab·

Die umsetzungen werden gewtthnlioh in W&sser oder wässrigen organlschen Lösungsmitteln durchgeführt, wie in wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol, wässrigem Aoeton und wässrigem Dioxan. Vorzugsweise wird die Reaktionsoißohung bei der Durchführung der Umsetzung durch gelegentlichen Zusate von wässriger Alkalilöeung neutral gehalten. Hierfür eignen sich Alkalihydroxyd» oder Alkali carbonat lösung tn, wodurch die im Verlauf der Umsetzungen freigesetzte Halogenwasserstoffsäure neutralleiert wird·

Die in den eineeinen Verfahrensstufen angewendete Temperatur und Reaktionszeit kann variieren. Falls eine 3-stufige Reaktion durchgeführt wird, arbeitet man gewöhnlich unter folgenden Bedingungen t

1. Verfahrene β tuf β t etwa 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen

von -10°0 bis etwa +1O⁰C.

2. Yerfahrensstufe ι etwa 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen

von 30⁰O bis etwa 3O⁰O.

3ο Verfahrensstufe ι etwa 2 bis,10 Stunden bei Temperaturen

von etwa 80 bis 10O⁰O.

Falle die Umsetzung 2-stufig durchgeführt wird, arbeitet man gewöhnlich unter folgenden Bedingungen!

I- Verfahrenes tuf e ; etwa 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen

von etwa -10° bie etwa +10⁰C.

2. Verfahren«tufe ι etwa 2 bis 10 Stunden bei Temperaturen

von etwa 80 bis etwa 100⁰O.

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Pur die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel Ia ist θθ besondere vorteilhaft, 2 Hol Cyanursäurehalogenid alt

1 Mol 4,4'--Uiainino8tilt>en-2,2^l-diBulfonßäure baw. daran SaIs unsuaetsen und dann daa gebildete Reaktioneprodukt weiter alt

2 Hol p-Aainoealioyleäure oder deren Sal« eur Reaktion *u bringen und aneohlleesend das dabei erhaltene Produkt Mit 2 Mol eine· Aniline der allgemeinen formel II

in der R" und R^NI die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bu kondensierenο

PiIr die Herstellung von Verbindungen der forael Ib iet et besondere vorteilhaft, 2 Hol Cyanureäurehalogenid nit I Hol 4,4^s-Diaminostiiben-2,2'-disulfonsäure bsw. deran Salt ua«usetzen und das gebildete Reaktionsprodukt nit 2 Hol einer Aainobenaolsulfoneäure der Formel III

(ui)

bzwο deren Salz sur Reaktion zu bringen und dann daa dabei erhaltene Produkt weiter mit 2 Hol eines Aminophenole der formal IV

(IV)

kond.n_eier_en, 9O_{9836 n 563}

falls in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I freie Säuregruppen vorliegen) beispielsweise Carboxylgruppen und/oder Sulfonsäuregruppen, so kOnnen diese in die Salzform umgewandelt werden, insbesondere in die AlkallM-tallsalze.

Sie Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Antitumormittel. Die meisten der bisher bekannten Antitumormittel wirken tumorstatisoh infolge iferer oytötoxisohen Aktivität« Sie wirken daher nicht nur auf die Tumorzellen sondern auch auf normale Zellen ein, woduroh schädliche Nebeneffekte Terureaefet werden, C₀B₀ JMukopenie und Sohädigäag der haematopoetisohen Organe_o Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen demgegenüber nur eine geringe oder gar keine oytotoxisohe Aktivität auf, und sie rufen daher auoh nicht die unerwünschten Nebenwirkungen hervor, wie die bekannten Antitumormittelο Die besondere günstigen fcirkunfcen der Verbindungen der Erfindung werden nachstehend an Hand von Tierversuchen erläutert»

Die günstigen pharmakologisohen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen ergeben sich au· Tierversuchen _β Ea werden jeweils Gruppen von 5 bis 7 Mäusen des Typs XCR-JCL eingesetzt, die 6 Wochen alt und männlichen Geschlecht· Binde An 7 aufeinanderfolgenden Tagen vor einer Tumorinjektion werden den Versuchstieren die zu prüfenden Verbindungen intraperitoneal in einer Tagesdosis von 100 mg/kg verabfolgt. 24 Stunden nach der letzten Injektion der Testverbindungen werden den Versuchstieren 2 χ 10 Ehrlich-Carclnomzellen suboutan

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injiziertr Die mit Tumoriellen injizierten Versuchstiere werden dann nicht mehr weiter behandelt« Alle Mäuse werden 8 Tage naoh der Tunorinjektion getötet, und die Gewichte der gebildeten Tumoren werden bestimmte Die Wirkung der au prüfenden Yerbindungen wird ausgedrückt durch den Hemmquotient IR» der nach folgender Gleichung berechnet wirdι
IR-(I- Tw/Cw) χ 100

Cwi Durchschnittliches Tumorgewicht der Kontrolltiere Twι Durchschnittliches Tumorgewicht der behandelten Her··

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I susaouaengefaaet.

Tabelle I

geprüfte Verbindung

KaOOC
Hi

XR,

88

MaOOC

65·

HO

72,4

75,6»

75.6 52,2»

Cl

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Fortsetzung Tabelle I

geprüfte Verbindung

IR»

MaOOC

SO₃Na

60

QH 55,9

HO

68,8

92

SOpIa

CH

Cl

54

65

Endoxan

48

·) Tageedoeiß: 50 mg/kg

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Die Toxizität der erfindungsgemäße heretellbartn Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer SaIae ist auaeerordentlioh ge ring. In Tabelle II ist als Beispiel die an Mäusen gen·etent akute Stxlsitat der Verbindung 4,4'-BiS-Zi-(O-IIy droxy aniline )-4-(jB-eulf oanillno)-l, 3,5~triazin-6-jl7-diaeinoitilben-2,2 sulfonsaures Hatrium aufgeführt!

Tabelle II

Verabreichungsart	LD50^ «g/k«
Oral	> 2000
Intraperitoneal	600
Intravenös .	175

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und iiire Salze können mittels der üblichen Methoden unter Anwendung der gebräuchlichen Einheitsdosen und zusaaaen mit übliohen pharmazeutischen Trägern als Antituaormittel verwendet werden·

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. Beispiel 1

Eine Lösung von 3,7 g Cyanureäureohlorid in 30 g Aceton wird mit 100 g EiswaBsor versetzt und dann wird eine neutrale wässrige Lösung von 3,7 g 4,4⁵-Dlaminoetilben-2,2*-disulfonsäure sumit Natriumcarbonat bei einer Temperatur von O bis 5⁰C hau r-lüiri, .;-.;Jh ί) >ί .) ^ Stelen, -»öbüi die Mischung

BAD ORiGiNAL

Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird eine neutrale wässrige Lösung von 3,46 g Metanilsäure zusammen mit Natriumcarbonat bei einer !Temperatur von 30 bis 35⁰C gegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden gerührt_e wobei der p^-Wert auf etwa 7 gehalten wird·

Das erhaltene üeaktionsgemisch wird mit 2,4 g o-Aminophenol versetzt und 3 Stunden auf 90 bis 95⁰C erhitzt, wobei der Pjjbei etwa 7 gehalten wird. Anschlieeeend wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz von Matrlumaoetat ausgesalzen» Der Niederschlag wird in 90 Seigern DimethyIformamid aufgelöst und von ungelösten Bestandteilen abfiltriert. Das RLltrat wird mit was» serfreiem Äthanol versetzt, und die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 6 g Natrium-4,4'-bis-/2-(»-8ulfoanilino)~4-(c-hydroxyanilino)-l,3,S-triaziÄ-ö-y^Z-diaBinoetil- ben-2,2'-disulfonatο

CH IS

C₄₄H₃₂O₁₄N₁₂S₄Na₄ο9H₂Oj ber.: 39,71; 3.77j 13,20; 7,86

gef.: 39,71; 3,46; 13,32| 7,83. UV~Spektrum (Wasser)* λ _max 347 mu„

Ein gemäss Beispiel 1 hergestelltes Reaktionsgeai3Oh aue O-q.'?;.■-säurechlorid und 4,4'-Diaminost.ilben-2,2^l-di8ulf©siaäur0 ^?iku nit einer neutralen wässrigen Lösung von 3,46 g Sulfßaileäiis;₄j men mit Natriuiacarbrnafe versetzte. Dieses Gemisch wird 3 S bei 30 bis 35°C gerührt, Nach Zueafcz von 2,4 g ο wird dae GemiBoh 3 Sfeimden α·>ύ 90 bis 95°C erhitafco «iäärsM die uer DiMj'.'-ti&wz&en wird dor η ■ ■· r^ des Reaktionsgemlaeii^a aeiis:..-!

wii, kiimuilit,Bumia t/l.-.; 4au Produkt aua dam

r;-;.i;?o_;;.:Ugn und dr hU :-it-;.chiftg aus einer

BAD ORIGINAL

Dimethylformamid und Äthanol umkrietallislert. Ausbeute 5 g Hatrium-4,4^;-blß-^~(p-sulfoanillno)~4-(o-hydroxyanilino)-l,3,5-tria8in-6-yl7-diamino8tilben-2,2'-disulfonat.

C H I S ,9H₂O; beroi 39,71; 3,77; 13,20; 7,86

l 39,6; 3,62; 13,21; 7,80

UV-Spektrum (Waeeer)i J^_081x 345 Beispiel 3

Bin gemäss Beispiel 2 durch Umsetzung τοη Cyanureäurecnlorid alt 4,4¹OIaBtInOBtIIbOn^,2^dIBuIfOnSaUrO und anaohlieeeend ait SuI-fanlleäure erhaltenes Reaktlonegemieoh wird alt 2,4 C p-Aminophenol versetzt und 4 Stunden auf 90 bis 95°C erhitBt, wobei der Pj₁-Wert bei etwa 7 gehalten wird, Anachlieesend wird das Produkt aus dem Reaktionsgemiech auegeealzen und der Niederschlag au· einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol uoücrietallieiert. Ausbeute 6 g Natrium-4_t4^l-bis-/2-(p-aulfoanilino)-4-(p«hydroxyanilino)-l,3,3-triaein-6-yl7-diaainoetilben-2,2'-dieulfonat. UV-Spektrum {Wasser)t X_mm, 350

Beispiel 4

Ein genäse Beispiel 2 erhaltenes Reaktionsgenisoll aus Oyanursäureehlorid, 4,4'-DiaBinoetilben-2,2^l-dieulfoniiure und 8ulfanllsäure wird mit 2,4 g n-Aminophenol rereetat und 5 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt« wobei der p_H~Wert bei etwa 7 gehalten wird. AnschliesBend wird da« Produkt aus dem Reaktionegemiech auege~ salsen und der Niederschlag auβ einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkrlstalliaiertn Auebeute 5 g Natrium-4,4^<(p-eulfoanilino)-4-(m«hydroxyanilino)-l,3,5-triazin-6-yl7*

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diaminestilben-2,2'-disulfonat.
UV-Spektrua (Wasser)» λ _mAX 349 nu.

Beispiel 5

Eine Losung von 3,7 g Oyanursäureohlorid in 30 g Aoeton wird «it 100 g Eiswasser und hierauf bei einer temperatur τοη 0 bi· 5⁰O Mit einer neutralen wässrigen Luming τοη 3,46 g Metanllsaure »ueejuaen mit natriumcarbonat versetzt« Das Reakiionageaiaoh wird weitere 5 Stunden gerührt und durch tropf «weisen Zueat* τοη rerdUnnter Natrfuioarbonatlusung neutral gehalten«

Anschliessend wird das Reaktionagemiseh mit einer neutralen wässrigen Lösung von 3,7 g 4,4'-Diaminostilben-^^'-dieulfonsäure zuBammen mit Natriumcarbonat Tereetst und 4 Stunden bei ■30 bis 35⁰C gerührt. Durch tropfenweieen Sueats einer verdünnten Natriumcarbonatlöeung wird das Reaktionsgenisch neutral fehaltenα

Anschlieeeend setzt man 2,4 g p-Aminophenol hinxu und erhitat 5 Stunden auf 90 bis 95⁰C, wobei der p_g~Wert dee Beaktionsgemischee durch gelegentlichen Zusatz τοη verdünnter latriuecarbonatlösung neutral gehalten wird. Da· Produkt wird au· dem Beaktionsgeffli8ch ausgesalaen und der Iiederβcnlag au· einer Mischung von 90 tigern Dime thy If oroantid und Äthanol luücrietalliaierto Ausbeute 5 g kristallines Natriun-4,4'-bi«-/2-(a-eulfoanilino )-4~( p~hydroxyanilino )-l, 3,5-triazin-6«*y\7-dia«inostilben-2,2'-disulfonat.
UV-Spektrum (Wasser); λ _mgx 350 bbUo

Beispiel 6

Gemäss Beiepiel 1 werden 8,4g Cyanursäureohlorid mit 9,2 g

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Matrium-4,4'-diäminoßtilben-2_l2^l-cliBulfonat kondensiert. Man erhält daa Natrium-4,4⁾-bis-(2,4-dichlor-l_l3,5-trla*in-6-yl)-dimmino8tilben-2,2'-di8ulfonato Das Reaktionsgemisoh wird alt 2,49 g o-Aminophenol versetzt und 5 Stunden bei 3O⁰O gerührt. faob eine« weiteren Zusatz von 8,7 g Natriumsal« der Metanilsäure rührt aan weitere 4 Stunden bei 90 bis 95°C_O Während dieser Umsetzungen wird die Heaktionemisohung durch gelegentlichen Zusats einer verdünnten NatriumcarbonatlöBung neutral gehaltene Ansohllessend wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch auegesalaen und der Niederschlag aus einer Mischung von 90 Jt-igem Dimethylforaaaid und Äthanol umkrietalliaiert. Man erhält da« Hatriua₁-4,4^l-bi·- /i-(m-sulf oanilino )-4-( 6-hydroxyanilino )-l, 3,7 dlaminostilben-2,2'-disulfonat.
UV-Spektrum (Wasser)» Λ

Beispiel 7

Sine Losung von 4,2g Cyanursäurechlorid in 20 al Aceton wird mit 50 g zerkleinertem Eis und hierauf bei Q⁰O alt 4,35 & Natriumsalz der Metanilsäure versetzt« Nach 2-atündigea Rühren »etzt man 4,62 g Natrium-4,4^>-diaminostilben-2_f2'-di8Ulfonat hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei 3O⁰C₀ lach Zueats von 2,45 g o-Aminophenol wird das ReaktionegealaoA b Stunden auf 90 C erhitzte Während dieser Umsetzungen wird das Reaktionegeaisoh durch gelegentlichen Zusatz einer verdünnten, Natriumcarbonatlösung neutral gehaltene Anschliessend salat man das Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus und kristallisiert den Niederschlag aus einer Mischung von 90 ^-igem Dirnethylformaald und Äthanol um. Man erhält das Natrluffl-4,4³~bis-/^-(ffl-aulfoanlllno)"4-{o-hydroil··:') d₅3,5-»tria2iii-6-yl7-iiia&iri0B*:i:ü.₎iii-f ., 2'«iliaulfonato

BAD ORIGINAL Beispiel 8

Eine Lösung von 0,4 β Cyanursäurechlorid in 40 ml Aceton wird adt 150 g Eiswasser und anschiie88end bei einer Temperatur von O bis 5⁰C mit 9,25 g Natriiim-4,4'-diamino8tllben-2,2'^l«ulfonat versetzt und 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt·

Zu diesem Reaktionsgemisoh gibt man bei 30 bis 35⁰C 9,37 g Äatriumsalz der p-Aminosallcylsäure und rührt weitere 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann aufkonzentriert, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird aue einer Miaohun& von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Matrium-4,4'~bis-/2-chlor^-Cm-hydroxy-p-oarboxyanilino)-l1315-triazin-6-y]J-diamino8tilben-2,2'-disulfonat.

Eine Lösung von 20 g der erhaltenen Kristalle in 100 al Wasser wird mit 4,2 g o-Aminophenol vereetat und 6 Stunden auf 90⁰O erhitzt-, Das Reaktionsgemisch wird dann aufkonzentriert und der gebildete Niederschlag aus einer Mechung von Din·thyIformamid und Äthanol umkristallisiert. Auebeut· 15 B Matrium-4,4'-bie-/5~(o· hydroxyanilino)-4-(m-hydroxy-p-oarboxyariilino)-l,3»5-triazin-6-y]J~diaminoBtilben-2,2·-di«ulfonat.

C H I S

C₄₆H₃₂O₁₄JJ₁₂S₂Ha₄OSH₂Oi ber₀», 45,43; 3,45ϊ 13,82| 5,27.

gefoi 45,36; 3,51; 14,09; 5,12_e

UV-Spektrum (Waseer)x K_max 286, 319, 343 mp.

Beispiel 0

Ein gemäBB Beispiel Q erhaltenes Reaktionsgemisch aus 8,4 g Cyanursäurechlorldp 9.-25 g Watrlum^^'-diaminoetilben^^'-tllsulf na4 und 9_f37 g Mtriumsaiz der p~lmlnoBalixjisäur©

iO983f; /!563

mit 4,64 β Anilin versetzt und 5 Stunden auf 90 bis 95⁰C erhitzte Anschliessend konzentriert man das Reaktionegemisoh auf, kühlt ab und filtriert ο Der Niederschlug wird aus einer Mieohuog von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Auebeute 17 g Hatrlum-4 , 4 ^l-bis~/fc-anilino-4-(m-hydroxy-p-carl>oxyenillno)-1,3,S-triazin-e-ylJ-diaminoatilben-a,2'-disulfonat.

C H IS

°46^Η32^οΐ2^Η12^δ2^Ν&4^ο7Η2^{Οί ber}°* 45,07; 3,75; 13,72i 5,23.

gefoi 45,37; 3,78; 13,68; 5,08. UV-Spektrum (Wasser): A_max 281, 313, 349

Beispiel 10

Ein gemäee Beispiel 8 aus Cyanursäureohlorid, Matriuju-4,4^l-diäminoBtilben"2,2'-di8ulfonat und den Natriumeale τοη f-Aftinosalioylsäure erhaltenes Reaktlonsgemisoh wird alt 8,5 g «-Galoranilin versetzt und 5 Stunden auf 90 bi· 95°0 erhitst. Anaohliee~ send wird das Produkt aus dem Reaktionageaieoh durch Zueati τοα 40 g Natriumacetat ausgesalzen<> Der Hiedereohlag wird aue einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umJcrietallieiert. Man erhält das Natrium-4,4^>>bi8-/2-(m>ohloreniliAo)-4~(B-nydrox7-pcarboxyanilino)-l,3,5-triazin-6-yl7-diaminoetilben-2,2 *-dieulf«-

C H I S

C₄₆H₅₀0_J2N₁₂S₂Na₄o7H₂0; ber«ι 42,07; 3,52; 12,80; 4,88

x 42,34; 3,42; 13,10; 4,67.

UV-Spektrum (Wasser): A_max 281, 314, 350 ψ. Beispiel 11 Eine gemäss Beispiel θ erhaltene wässrige Lösung von 5 g Hatrium

4, 4 '-bis~/2~eh;ior-4~ Cn^hydroxy-p-cartD^anilino)~l,3,5~triazin~

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6-y^~diamino8tilben~2,2'-di8ulfonat wird mit 4,6 g p-Anisidin versetzt und 6 stunden auf 90 bis 95⁰C erhitzt. Hach der Abdestillation des Wassere wird der Rückstand mit 90 jt-lgtn Dimethylformamid versetzt und dae nicht gelöste Material abfiltriert ₀ Dae Pil trat wird mit Äthanol ¥©rsetst, and die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Man erhält dae Hatriuo-4,4* -bi e-/2-(p-methoxyanilino )-4-(m-hydroxy-p-oarboxjanilino )-1,3,5-triazin-6-y^7«-diaminostilben-2,2 «-dieulfonat.

OHI φ S

^C48^H36°14^M12^s2^Na4^e6H2^{Oi ber<>1} 45,438 2,81| 13,24| 5,05 J

gef.i 45,57i 2,84| 13,08; 5

Beiepiel^lg,

Bine genäse Beispiel 0 erhaltene wäeirige Itttung too. latriua-4 j 4 · -bie-/^-ohlor-4-(m-hydroxy-p-oarboxyanilino )-l, 3»5-triasin-6~yl7~diamino8tilben~2,2'-disulfonat wird alt 5 g o-Phenetidin versetst und 5 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Naoh den Aufxonaentrieren des Reaktionsgemisches wird der Rückstand aus einer Nieohung von Dimethylformamid und Äthanol umkrietallleiert«, Man erhält das Natrium-4,4^J-bi8^-( -äthoxyanilino)-4-(m-hydroxy-p-carboxy anilin ο )-l, 3,5~triazin-6-y^7-diaminoe tilben-2,2 · -dieulfonat.

C H I S

^C50^Ö40°14^N12^S2^Ke4^o7H2^{0? ber}°· ⁴⁵·⁶⁶* ♦ι¹*! ¹²»^8; 4,87|

gefo: 45,5O| 4,16» 12,54| 4,79« UV-Spektrum (Waeeer)j A_max 348 mu_c

Beispiel 13

Eine gemäss Beispiel θ erhaltene wässrige Lusung von Natrium-414' "bis-/5-chlor-4 - (m-hydroxy-p-oarboxyanilino )-l, 3,5-triazin-6-yl7-diamino8tilben-"2,2«-disulfonat wird mit 5,0 g Natriueealt

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der Metanilsäure versetzt und β Stunden auf 9O⁰C erhitet. laoh dem Aufkonzentrieren des Reaktionsgemischee wird der liedereohlag abfiltriert und aus einer Mischung von Idmethylformaeid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält da· Natriu*-4,4'-bis/2-(n-sulfotAllino)-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-l,3,5-trlasin-6-yl7-diamino8tilben-2_r 2'-disulfonat»
UV-Spektrum (Wasser)j A_max 281, 311, 345 ψ·

Beispiel 14

Eine gemäss Beiepiel θ erhaltene wässrig· Lösung von latriu»- 4,4' -bia-/2-ciilor-4-(»-hy(iroxy-p-carboxyanilino )-l, 3.$ 5-triasin-6~yl7~diamino8tilben-2,2'-di8ulfonat wird »it 5ιΟ g des latriu»- salzes der p-Aminobeneoeeäure vereetet und 8 Stunden auf 9O⁰O erhitzt. Nach dem Aufkonzentrieren des Reaktionsgeeisohes wird der Niederschlag abfiltri«rt und aus einer Mischung tub Id»ethjlformamid und Äthanol umkristallisiert· Kan erhält da· latriue-4,4' -bis-/"2- (p-oarboxyanilino )-4-(ß-hydroxy-p-oarboxyanilino )-1,3* 5-tria2in-6-yl7-diamino8tilb€n-2,2'-dieulfonat, UV-Spektrum (Wasser)ι λ,,^ 286, 314, 350 ψ.

Beispiel 15

Eine genäss Beispiel 8 erhalten· wässrige lösung τρη latriua-414' -biß-/5-.chlor-4-( m-hydroxy-p-oarboxyanilino )-l, 3,5-triasi>S-ylJ-diaminoetilben-a^^-dieulfonat wird alt 10,5 g des Iatriumsalzee der p-Aminoealicylsäure yersetst und 6 Stunden auf 90⁰C erhitztο Nach dem Aufkonzentrieren de· Reaktionsgemische· wird der Niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält -las Natrium-4_r4'-bia-/5-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-4-(o-hydroxy-p"

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carboxy anilino)-1,3,5~triazin-6-y\7-diaminoatilben-2 * 2 '-dieul· fonat. CH IS

C₄₈H₃₀O₁₈H₁₂S₂Na₆.7H₂Oj ber.ι 41,72; 3,20; 12,16| 4,67

gef,t 41,52; 3,30; 12,75; 4,63,

UV-Spektrum (Wasser)t ?>___ 286, 314, 349 αμ.

- UlClA *

Beispiel 16

Eine gemäss Beispiel 8 erhaltene wässrige Löeung toa Iatriua-'-,4* -bie~/2~chlor*4-(m-hydroxy--p-carboxyanilino )-l, 3,5-tria*iii-6-2'\7-diamino8tilben~2,2'-dieulfonat wird mit 5,3 g o-Toluidin versetzt und 5 Stunden auf 90 bis 95⁰G erhitat. Mach dta Aufkoneontrier en des Reaktionsgemisches wird der niederschlag abfiltriort und aus einer Mischung von Diaethylforaaaid und Äthanol ua- kristallisiert. Man erhält das NatriUB~4,4'-bls-/2-(o-Mthylanilino )-4-(«-hydroxy-p-oarboxyanillno )-l, 3,5-triamln-6-y^-diaminostilben-2,2•-dieulfonat.

OBIS

°48^H36⁰12^H12^S2^Ma4^t7H2^{0i ttrel 45}·⁹'» ⁴'⁰²* ^ι'·39ΐ 5,U;

gef.i 46,01; 4,11? 13,25; 5,03. UV-Spektrum (Wasser)ι Λ 280, 314, 349 ψ»

Beispiel 17

Eine Lösung ron 8,4 g Cyanursäureohlorld in 40 al Aceton wird aii Eiewaaser und hierauf bei 0^cC mit 9,25 g· Iatriun-4,4'-^iiftaino-8tilben-2,2'-dieulfonat versetzt und bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt* Das Reaktionsgemisch wird-hierauf mit 4,25 g Anilin versetzt und 5 Stunden auf 30 bis 35⁰C erhitzt_o Anschllessend setzt man noch 10 g Natriumsals der p-»Amlno6alicylsäure iiin-2u-und erhitzt weitere 5 Stunden auf 90 bis 95°0<, Danach wird

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das Reaktionsgemiech auf konzentriert und filtriert. Der Mieder· schlag wird aus einer Mischung τοη Dimethylformamid und Äthanol umkristalllBiert. Man erhält das Natriun-4,4^<-fci*-/fc-anilino-4-(m--hy droxy-p-carboxyanilirto^-l, 3,f>-triasin-6~y^/-dlaainoetilben~ 2_p2«-disulfonate
UV-Spektrum (Wasser)t ^_max 281, 313« 34-9 au.

Beispiel 18

Eine Lösung von 3,7 β Cyanureäureohlorid in 20 al Aotton wird mit 40 ml £lswaseer und anschlieesend unter kräftige· Rühren be;, einer Temperatur unterhalb O⁰C mit einer Lösung von 4,1 β letrlum-.4,4^l-diaminoßtllb€n-2,2^l-diaulfonat in 40 al Wasser vereetet. Das Reaktionsgemisoh wird 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und der p_H-Wert bei etwa 5 bis 7 gehaltene

Hierauf wird das Reaktionegemieoh alt einer Ltteuag von 3,9 g de» Natriumsalzes der n-Aminobenzolsulfonsäure in 40 al Wasser versetzt und 6 Stunden bei 30⁰C gerührt, wobei der Pg-Wert la Bereich von 5 bis 7 gehalten wirde Ansohlieeeend wird das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, der niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristalli·· eiert. Man erhält das Natrium-4i4^l-bie-/5-ohlor-4-(a-sulfoanilino)-l,3,5-triazin-6-yl/-diaainoetilben-2,2'-dleulfonat.

10 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser gelttst werden mit 2,2 g p-Aminophenol versetzt und 4 Stunden auf 95 bis 100 0 erhitzt, wobei der p_H-Wert im Bereich von 6 bis 7 gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisoh aufkonzentriert· Der niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallislerto Man erhält 7,5 g

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Iatriua-4,4 · -bis-/2-( p-hydroacyanilino )-4- )n-sulfoanillno )-l,3,5-

triaBin-6-y\7-dtaminoetilben-2,2 «-dieulfonat.

C H IS

O₄₄H₃₂O₁₄H₁₂S₄Ia₄^H₂Oj ber.i 39,711 3,77l 13>2O| 7,β6|

gef.» 39,6Si 3,671 13,24| 7,79.

UV-Spektrum (Wasser) 1 A _max 350

Belopitl 19

Bine Lösung τοη 10 g des gernäee Beispiel 18 hergestellten »atrliwealsee der 4,4^l-Bis-/5-chlor«4-(B-sulfoanllino)-l,3,5-tnasin-6-9^/-dianinostilben-2_l2⁽Hlieulfonsaure In 100 al Wasser wird Bit 2,8 g 3,4-Dimethylanllin rersetst und 5 Stunden auf 95 bis 10O⁰C erhitat, Wobei der p_H-Wert »wischen 6 und 7 gehalten wird. Danach wird das Reaktionegenisoh alt latriuBaoetat Tersetst, die weise© Fällung abfiltriert und aus einer Mischung τοη Dimethylfoncamiü und Isopropanol uakrietallisiert. Ausbeute 6,8 g .

Hatrium-4,4' ~bie~/2~dimethylanilino-4-(si-Bulfoanilino)-l, 3 · 5-triazin-6-yl7-diaoinoe tilben-2,2 * -dieulf onat ·

OBIS

^c48^H40°12^N12^s4^IlÄ4'^7H2⁰ⁱ ^·^ρ'* *5·56| 4,U| 12,71| 9,70;

gef.i 43,48t 4,21| 12,63i 9,65. UV-Sptktrun (Wasser) ι Λ J_09x 546

Beispiel 20

Eine IBBucg von 10 g genäse Beispiel 18 hergestellte* latrlu»- aalz der 4»4^>"Bis-/2'"Ohlor«-4~(m~eulfoanilino)>l_v3₉^triaBin->6« yl7-diaiainoetilben-2,2'-aieulfoneäure in 100 al Wasser wird ait 2,5 g p-Fhenetidin versetzt und 7 Stunden auf 95 bis 10O⁰O erhitst« Sanaoh wird das ResJctionsgenisoh Bit latrluaaostat wtsetst, die fällung abfiltriert und aus einer Mischung von JUi-

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-- 21 -

methyl formamid und Isopropanol uakristalliaiert. Ausbeute 8,0 g Katr ium-4,4^f -W s-/2~ (p-äthoxyanilino) -4- (a-sulfo*nillno )-l, 3,3-triazin-6~y lj-diaminoetilben-2,2 *-disulfonat·

C Hl 8

C₄₈H₄₀O₁₄H₁₂S₄Ka₄^H₂O; teer. 1 42,54i 4,01i 12,4Ol 9,48

gef.j 42,38} 3,97i 12,36; 9,36.

UV-Spektrum (Wasser): ?^_mx 348 ψ. Beispiel 21

Sin Gemisch aus 3,7 g Cyanursäureehlorid und 4,1 g Biatriumiali der 4,4^r^iamino8tilben-2_t2^t'-di8ulfoneäure in 80 al Waaeer wird 2 stunden unterhalb O⁰C gerührt. Danach wird da« Reaktionagemiech mit einer Lösung von 3,9 g de· Hatriumealsea der p-Aminobenaoleulfoneäure in 40 ml Vaaeer vereetat und 6 Stunden bei 30⁰Q gerührt, wobei der p_H~Wert swieohen 5 und 7 gehalten wirdο Ansohlieeeend wird dat Reaktionegeaiaon aufkonsentriert und die Fällung wird aus einer Mieohung von Dimethylformamid und Äthanol umkrietallieierto

10 g der erhaltenen Kristalle werden in 100 ml Wasser gelöst, mit 3 g o-Athylanilin versetst und 4 Stunden auf 99 Ms 100⁰O erhitst, wobei der Pg-Wert swisohen 6 und 7 gehalten wird. Danach wird das Reaktionegemisch aufkonsentriert und die fällung aus einer Mischung von Dimethylformamid und JLthanol umkriitallieiert. Ausbeute 7,3 g Natrium^^'-bis-ZMo-^thylanUinoM-(p-eulfoanilino)~1,3,5-triazin-ö-yl^-diaminostilben-2,2·-dieul fonat.

C H IS

•^C48^H40⁰12^Il12^S4^lla4^{i berel 43}'^{56j 4illi 12}·^{7Οί 9}'^71ί

gef_ei 43,48; 4,14; 12,67; 9,54.

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UV-Spektrum (Wasser)ι ^_n 348 »>· Beispiel 22

Sine Lösung τοη 8,4 β Cyanttraäurechlorid la 50 al Aceton wird ta 150 g £iswasser eingegossen und bei einer feaperatur unterhalb O⁰O mit 9,25 g lTatriua-4,4'^ae^oetilben~2,2^e-diaul£oaat ver-•etst· Haohdem eich das Matrlunaals TOllstandl* aufgelöst iiat, wird dae Reaktionsgemisoh «it einer Xßsung von 9t97 β *·· *·* triumealaee der p-Aainoealioyleawre iti 60 al Waeeer T«rt«tst 7 Stunden bei 3O⁰O gerührt, wobei de? pg-Vert Uk Bereich γοη δ bis 7 eehftlten wird« Anechlieeeend viw& das Eeoktionegeaisioa Jton»6ntriert und der Xiedersenlae aus «4a®r Kieenung τω M-methylformaiaid und Xth&nol unkrietallieiert.

10 g der erhaltenen Srietalle werde« aueaaeen alt 3 g a-Cbloranilin in 100 ml Waeetr gegeben. Das Beaktionegeaieon wird 5 Stunden auf 90 bis 99⁰O «rhitat, wobei der Pg-Wert ewieohea 6 und 7 gehalten wird· Aneohlieeeend wird dae Reaktlonegeaieoh aulkonzentriert und der eich bildende Viedereohlaf au« einer Mischung von Biaethy1formamid und Xthanol uakrietallieiert. Ausbeute 7,0 g Vatriua^«4^l-blfl-/2-(a-olileraiiUlao)-4-(a--li7droxj·- p-oar boxjanilino )-l, 3,5-triasin-6-ji/-disaUaoetilben-2,2 * -dieulfonat.

ti H 1 8 Cl

^c4a^B30°12^ll12⁸2^]fc4^C12^{J Der#} * *²»⁶5t 3,42J 12,97i 4,94; 5,47?

gef.: 42,34; 3,34$ 12,69; 4,73; 5,26. UV-Spektrum (Wasser)ι ^₀₁₁₂ 281, 313, 348 au.

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Beiapiel 23

iSin Gemisch aus 3,7 g Cyanursäureohlorid und 4,1 g Hätriua-4,4' -diaminestilben-2,2'-dieulfonat in OO al Wuitr Wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionegemieoh mit 3,2 g NatriumsaiB der p-Aminobenaoleäure veraetst und 6 Stunden bei 30⁰C gertlhrt, wobei der Pg-Vfert ewieohen 5 und 7 gühalten wird. Na6h den Aufkonzentrieren de· ReaktionBgeoiBchee werden die auBgeschiedenen Kriitalle abfiltriert und aue einem Gemisch von DirnetnyIforttaaid und Äthanol umkriBtallielert.

10 g der Kristalle werden in 100 al waeeer gelöet und nit 2,2«p-Aminophehoi versetzt und 4 Stunden auf 99 bie 100⁰O erhitzt, wobei der p^-Wert «wischen 6 und 7 gehalten wird· Die aus dem Reaktionsgemieoh erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol uakristallisiertn Ausbeute 4,6 g Ratrium-4,4'-bie-^2-(p-hyclroJcyanilino) -4 ^(p^oarboxyanilino)-i ,Sfi-triaein-fc-y^

Btilben-2,2'-disülfonat.

C H · · Jt 8

^C46%2°12^Ii12^S2^Ha4; ber.r 45iO2| 3,94? 13,69» 5,26|

gef.: 44,01i 4,01; 13,48; $,15.

UV-8pektrum (Vfaeeer); Z_n^ 350 mil.

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Claims (4)

Patentansprüche

1. 4,4¹-Diaminoetilbezi-2_l2^l-4ieulfon»aure-»eriTat· 4er »lift· seinen Formel

in der die Reete R und R'

Phenylreate oder duroli niedere Alkylreste, niedere Alkoxy reete» Hailogenatome, Sulfonstture-, Carboxyl- und bsw· oder Hydroxylgruppen aubetituierto Phenylreete bedeuten, und ihre Sals··

2. Verfahren nur Herstellung der 4,4*-Dia*inoitilt>en-2_t2·- dieulfonsäure-DeriTate und ihrer Salae nach Anapruoh 1» d a durch gekennseiohnet« da*· man 2 Hol eine· Oyanureäurehalogenido alt 1 Mol 4_f4*-i>lejiinoeUlben-2_t2'-dlaulfonaäure bssw. einem SaIs dieser Säur· und alt inegeaamt 4 Mol des entsprechenden Aniline der allgemeinen Vormel H-Ml^ "³^ : R¹^NH₂* in der R und R* dl· in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in beliebiger Reihenfolfc· kondenaiert «ad gegebenen-* falle die erhaltene Verbindung durch ümaetiung mit einer Baee in ihr Salz überführt.

y. Verfahren naoh Anapruoh 2, daduroh g e k e η η · teiohnet, dass man die Kondeneation In wäaarig alkalischem Medium durchführt·

4. Verwendung d^r 4,4^f-Diamino8tilben-2_J2'-dieulfoneäure-Deri-3).ac.'a ilnapruch 1 aur Herstellung von Ar «nei präparat en „

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