DE2015650A1 - omega-Guanidinosäureamid-Derivate und deren Oniumsalze - Google Patents

Description

DR.-ING. DIPL-ING. G. RIESLING PATENTANWALT

T 233

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Betreff:

28. 3. 1970

Taiho Pharmaceutical Company Limited

Cu -Guanidinos äureamid-Derivate und deren Oniumsalze

= st as sai ζ s xs» ssx = sx = s = s sx =

Diese Erfindung betrifft neue und nützliche Cü - Guanidinos äureamid Derivate und deren Onmmsalze, die eine hohe pharmakologische Aktivität aufweisen und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Ui -Guanidinos äureamid-Derivate der Erfindung weisen die folgende Formel auf:

NH;

NH

^J*>CJNH(CH_O) CONHR

(I)

- 2

üüaa.42/1 9-7 Ί

201565Q

worin R ein Alkyl von 2-18 Kohlenstoff at ome^Phenylalkyl (C

-i - C Index 4-) oderPtenyl ist, daß einen Ersatz für Hydroxyl, Alkyl (C Index 1 - C Index 4) oder Halogenalkyl (C 1 - C. Index-4)

1 if

enthält oder nicht enthält und η eine ganze Zahl von 1-10 ist.

Die vorliegenden Amid-Derivate mit der obigen Formel ( I ) und deren Oniumsalze weisen ausgezeichnete pharmakologische Aktivität auf, insbesondere gegen Bradykinin oder zur Hemmung von Ödem und sind somit als entzündungshemmende Mittel anwendbar.

Die repräsentativen Beispiele der A/mid-Derivate der Erfindung sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben, in welcher die Schmelz punkte jene von Essigsäuresalzen der jeweiligen Verbindungen zeigen, soweit nicht anders angegeben.

Tabelle 1

NH₂

>C. NH. (CH₀) . CO. NH. R •ϊ η

NH

No. -(CH₀) - R Schmelzpunkt

2 η o_c

1-1 -(CH₂)₅- -(CH₂J₃CH₃ 105-108

I - 2 "(CHg)₅- .(CHg)₅CH₃ 84 - «ti

₃ 009842/1971

201565Q

No.

I - 3 1-4 -CCH₀). !■'- 5 1-6

I - 7

Schmelzpunkt	88
0C	76
86 -	89
74 -	102
88 -
99 -

♦1

-CH₀CH₀CHCH₀C-CH₀ 137 - 138

δ Δ Δ ι ο

CH_r

I - 8

I - 9 I - 10

Γ- 11 1-12 I - 13

I - 14

CH₂CH₂

(CH₂J₂CH₃

-(CH₂J₅CH₃

93 - 95 (als Hemihydrat)

44 - 47 154 - 156

161 - 163 ^Δ 91 - 95

108 - 111 (als Monohydrat)

97 - 105

■009842/ 1971

2Q1565Q

Beachte: 1. Der Schmelzpunkt der Verbindung No. 1-7 zeigt jenen von Pikrinsäuresalz.

2. Der Schmelzpunkt der Verbindung No. I - 11 zeigt jenen von Chlorwasserstoffsäuresalz,

Von diesen Verbindungen werden insbesondere bevorzugt £ -Guanidinokapronyl - η - Hexylamid (I - 2)_i£ -Guanidinokapronyl - η - Oktylamid (I - 3), E -Guanidinokapronyl - η - Nonylamid (I - 4), £ -Guanidinokapronyl - η - Decylamid (I - 5), £ -Guanidinokapronyl - η - Laurylamid (I - 6), etc.

Das Amid-Derivat der Erfindung wird durch verschiedene Verfahren hergestellt, es wird jedoch bevorzugt, es durch Reduzieren eines Cu -Nitroguanidines äureamid-Derivates der folgenden Formel (II) mit Wasserstoffgas herzustellen, wobei die Reaktion in der folgenden Gleichung dargestellt ist:

+H ^NH2 NO NH 2 \

^CNH(CH ) CONHR > ^CNH(CH ) CONHR

NH ^{Δ n} NH' " ⁿ

worin R und η dieselben sind wie oben angegeben.

Diese Reaktion wird auf verschiedene Weise ausgeführt, z. B. durch Einführen von Wasserstoffgas in ein Lösungsmittel der Verbindung (II).

00984 2/1971

.5- 201565Q

Bevorzugte Lösungsmittel sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, eine Mischung von Methanol und Chlorwasserstoff säure, etc. und durch die Verwendung einer solchen Säure als Lösungsmittel können die vorliegenden Amid-Derivate in der Form von Oniumsalzen erhalten werden, welche besser in der Stabilität und Wasserlöslichkeit sind als jene der Amide selbst. Die Temperatur der Reduktion liegt in dem Bereich der Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt eines der verwendeten Lösungsmittel., vorzugsweise wird sie jedoch bei einer mäßig erhöhten Temperatur von etwa 60 - 100 C ausgeführt. Um die Reaktion zu beschleunigen, können reduzierende Katalysatoren, wie beispielsweise Palladiumschwarz, Palladiumholzkohle, etc. verwendet werden. Die in der obigen Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (II) ist eine ölige oder kristalline, neuartige Substanz, die in Wasser unlöslich ist und Beispiele davon sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben:

Tabelle 2

NONH^

^^CNII(CII₂) CONHR

NH ,

nnoö a 9/1Q71

No. -(CH₉) -

201565Q

Schmelzpunkt

II -1 -(CH₂J₅-II - 2 -(CH,

Π -3 -(CH₂J₅-II - 4 -(CH_r

II -5 -(CH₂J₅-II -6 -(CH₂J₅-

II - 7 -(CH_r

II -8 -(CH₂)₅-

-CH_r CH_r

TT Q (CTi ) -	-CH2C	:»2(J
II - 10 -(CH2J5-	-Q	yOH
11-11 -(CH2J5-	-C	)
II - 12 -(CH J-	-(CH
11-13 -(CH J-	-(CH
II - 14 -(CH9) -		P5 CH3

108 - 109

113 - 114 118 - 119,5 125 - 126

127 - 128 129 - 130

92 - 93

128 - 130 116 - 117 203 - 204

KiI - 163 111 - 113

114 - 115 113 - 115

Die als Ausgangsmaterial -zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen (I) verwendete Verbindung (II) kann vorzugsAwise durch die folgenden Verfahren (Λ) bis (C) unter Verwendung von Cu - Nitro-

7 -009842/1971

^; . : 201565Q

guanidinos äure (III) als Aus gangs material hergestellt werden^ obwohl die Verbindung (II) auch durch andere Verfahren hergestellt werden

kann.
Verfahren (A)

Die in diesem Verfahren enthaltenen Reaktionen sind wie folgt dargestellt: * i

^NO2^NH>CNH(CH ) COOH .

NH .

(ΠΙ)

NO-NH -

+R'OCOCl >CNH(CH_) COOCOOR' > / 2 η

■ NH

(IV)

+RNH NO NH I

1 > ^z XeNH(CH₀) CONHR

/y ■ ^ ⁿ

NH-

(ID

worin R und η dieselben sind wie oben angegeben und R' ein niedrigeres Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist.

verwendete
Die als Ausgangsmaterial/ü) - Nitroguanidinosäure (III) ist bekannt

und kann leicht durch nitrieren von CJ - Guanidinos äure mit rauchender

O O 9 B 4 2 / 1 9 7 1

Salpetersäure bei einer Temperatur von - 10 bis +10 C hergestellt werden. Die rauchende Salpetersäure wird vorzugsweise in Mischung mit rauchender Schwefelsäure oder konzentrierter Schwefelsäure oder beiden verwendet. In konzentrierter Schwefelsäure gelöstes Ammoniumnitrat kann ebenfalls als Nitrier mittel verwendet werden. Die <^J - Nitroguanidinesäure (III) kann alternativ auch durch die Reaktion von Lu -Aminosäure mit 2 - Methyl - 1 - Nitroisourea in einer wässrigen Lösung von Alkali hergestellt werden. Dieses Verfahren ist bekannt und ist ausführlich in dem beiliegenden Beispiel 6 beschrieben. Da die erhaltene ic -Nitroguanidines äure (III) eine Nitroguanidinogruppe enthält, welche chemisch stabil ist, können Säureamid-Derivate (II) davon mit hoher Ergiebigkeit und minimaler Erzeugung von Nebenproduktion hergestellt werden. DieiJ-Nitroguanidinosäure enthält jene Säuren, die η in der Formel (III) aufweisen, welches von 1-10 variiert, jedoch ist die bevorzugteste Säure LJ -Nitroguanidinokapronsäure, in Avelcher η gleich 5 ist.

Die Reaktion von cJ -Nitroguanidinesäure (III) mit einem niedrigeren AlkyIchlorkarbonat zur Herstellung von gemischtem Anhydrid (IV) kann in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, Toluol, Chloroform, etc. bei einer Temperatur von - 10 bis +10 C , vorzugsweise - 5 bis 0 C, ausgeführt werden. Bevorzugte A lky Ichlorkarbonate sind Äthylchlorkarbonat, Isobutylchlorkarbonat, etc. Um die Reaktion zu beschleunigen, kann dem

- J) - 0 0 9 R 4 2 / 1 9 7 1

Reaktionssystem ein dehydrochlorierendes Mittel zugesetzt werden, wie beispielsweise Triethylamin, Tri-n-Butylamin und derg. tertiäre Basen. Das erhaltene gemischte Anhydrid (IV) wird dann der anschließenden Reaktion mit einem primären Amin ausgesetzt, um ein Ut -Nitroguanidinos.äureamid (II) zu erzeugen, das dem verwendeten A min entspricht. Verschiedene Amine können verwendet werden, jedoch sind primäre Alkylamine mit 6-12 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von - 10 bis + 10 C, vorzugsweise - 5 bis 0 C, ausgeführt. Das erhaltene Cu -Nitroguanidines äureamid (II) kann durch den Zusatz von Wasser leicht von der Reaktionsmischung getrennt werden.

Verfahren (B) '

In diesem Verfahren sind die folgenden Reaktionen enthalten:

NO0NH	X,	NH	^CNH(CH2) COOH	NO NH Ci ^V	ycNiKciy	(Π)	- 10 -	>nC0°-©
		> ΝίΙ (ν)	- > NH .	00 9 8
+HO-^ ν	(HI)	NO2NH
		CONH-R η
+ RNH . 2
	42/1971

201565Q

- ίο -

worin R und η dieselben sind wie oben angegeben.

Nach diesem Verfahren wird Uy - Nitroguanidinesäure (III) mit ρ - Nitrophenol reagiert, um ρ - Nitrophenylester von ύ) -Nitroguanidinosäure (V) herzustellen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem tragen Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise N, N - Dimethylformamid in der Anwesenheit eines Entwässerungsmittels, wie beispielsweise Hexylzyanamid. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise Zimmertemperatur. Anstelle von ρ - Nitrophenol kann di - ρ - Nitrophenylsulfit, tri - ρ - Nitrophenylphosphit, etc. verwendet werden und in diesem Fall wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise Pyridin oder eine Mischung von Pyridin und Athylazetat bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur von 50 - 60 C.

Der erhaltene Ester (V) wird dann mit einem primären Amin reagiert, um die gewünschte Verbindung (II) herzustellen. Diese Reaktion wird in der Anwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt, wie beispielsweise Chloroform, Methylazetat, N, N - Dimethylformamid, etc. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise Zimmertemperatur.

Verfahren(C)

Dieses Verfahren enthält die folgenden Schritte der Reaktion:

009842/1971

- ii -

- li -

NONH

^NH

+R¹¹OH

+NaNO

+RNH₀.
²

(ΠΙ)

NO„NH

NH

CNH(CH„) COOR" α η

(VI)

NONH

. H₀O

NH

>CNH(CH_O) CONHNH_n / ^{2n 2}

(VII)

NO₀NH

>CNH(CH_O) GON₀ ^ Δ η d

NH' NO₂NH,

NH*"

(VIII)

NH(CH_O) CONHR ^{2 n}

(Π)

worin R und η dieselben sind wie oben angegeben und R¹' ein niedriger Alkylrest von 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist.

Die Veresterungsreaktion zur Herstellung von Ester (VI) wird durch herkömmliche Verfahren ausgeführt. Z. B. wird id - Nitroguanidinosäure (III) mit einem mit Eiswasser gekühlten niedrigeren Alkohol reagiert, während trockenes Salzsäuregas zugeführt wird. Die Reaktion kann auch durch Rückfließen eines niedrigeren Alkohols in der Anwesenheit von ρ - Toluolsulfosäure, Benzolsulf osäure, etc. ausgeführt werden. Dem erhaltenen Ester (VI) wird eine über-

- 12 -

09RA2/1971

201565Q

- 12 -

schüssige Menge von Hydrazin zugesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur von 50-80 C stehenlassen, um ut - Nitroguanidinesäurehydrazid (VII) herzustellen. Das Hydrazid (VII) wird in Salzsäure, Essigsäure oder dergl. Säure gelöst und auf weniger als 0 C abgekühlt, dann wird Natrium nitrit zugesetzt, wodurch Azid (VIII) erhalten werden kann. Das erhaltene .Azid wird mit Amin bei - 10 bis + 5 ο C reagiert, um t*, -Nitroguanidinosäureamid-Derivat (II) herzustellen.

Zum besseren Verständnis der Erfindung sind im folgenden Beispiele zum Herstellen der vorliegenden Amid-Derivate und pharmakologischen Aktivität derselben angegeben:

Besipiel 1

100 ml rauchende Salpetersäure wurde unter Rühren einer Lösung von 60 ml rauchender Schwefelsäure und 40 ml eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Während die Temperatur der erhaltenen Flüssigkeit niedriger als 10 C gehalten wurde, wurde ferner 65,7 g t -Guanidinkapronsäure schrittweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung in dem Eisbad 2 Stunden lang kontinuierlich weitergerührt und die Reaktionslösung wurde unter Rühren in 1 kg Eis geschüttet, die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Durch Rekristallisation

- 1SL-.

³OO 9 8 4 2 / 1 9 7 1

des Produktes von heißem Wasser wurden 64,8 g von weißer, nadelähnlicher £ -Nitroguanidinokapronsäure erhalten. Die Ausbeute betrug 78, 2 Prozent.

Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 156,5 - 158 C und die durch Elementar_wanalyse gefundenen Werte waren wie folgt:

C HN

• Berechnet (C₇H₁₄O₄N₄): 38,53% 6,47 % 25,68%

Ermittelt: 38,72% 6/24 % 26,00%

43, 6 g der erhaltenen <£ - Nitroguanidinokapronsäure wurden in 250 ml von N, N- Dimethylformamid gelöst, dem 27, 7 ml Triathylamin zugesetzt wurde. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise unter Rühren 19 ml Äthylchlorkarbonat bei - 5 bis 0 C zugesetzt. Nach dem tropfenweisen Zusatz wurde die erhaltene Mischung ferner 15 Minuten lang gerührt. Danach wurde eine Lösung von 20, 2 g n-Hexylamin, gelöst in 100 ml N, N- Dimethylformamid»der Lösung tropfenweise bei - 5 bis 0 C langsam zugesetzt. Nach weiterem 1 -stündigem Rühren bei der Temperatur wurde die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen lassen. Die Reakt ions mischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet, um die kristallinen Feststoffe auszufällen, welche durch Filtern separiert wurden. Die Re-

- 14 -

009ΒΛ2/1971

kristallisation von heißem Wasser ergab 49, 7 g weiße, schuppenähnliche Kristalle von £ - Nitroguanidinokapronyl - η - Hexylamid. Die Ausbeute betrug 82,4 %.

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 113 - 114 °C und die Elementaranalyse desselben ergab die folgenden Ergebnisse:

CHN Berechnet:(C_1QH_or7O_QN_) 51,81% 9,03% 23,24%

Ermittelt: 51,96% 8,94% 23,41%

63, 3 g von somit erhaltenem £ -Nitroguanidinokapronyl-n-Hexylamid wurden in 350 ml Eisessigsäure gelöst und der Mischung wurde 1,5 g Palladiumschwarz zugesetzt. In die erhaltene Lösung wurde bei

ο stoff

70 bis 80 ClO Stunden lang Wassergas zur Reduktion eingeführt.

Nachdem das Palladiumschwarz durch Filtrierung entfernt war, wurde die R eakti ons mischung unter reduziertem Druck kondensiert, um kristalline Feststoffe auszufällen. Die Essigsäure wurde mit Äther entfernt und durch Rekristallisation von Chloroform-Petroläther wurde 61,0 g von weißem if -Guanidinokapronyl-n-Hexylamid azetat erhalten. Die Ausbeute betrug 91,8 %.

Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 84 bis 8G C und seine Sakaguchi-Reaktion war positiv. Die Elemcntaranalyse der Vergindung ergab die folgenden.Ergebnisse:

009842/1971

- 15 -

■201 5-6 5 Q-

Berechnet:

^(C13^H28^N4°-^CH3^COOH) Ermittelt:

56/93 % 10,19 % 17,71 %

56,64% 9,95% 17/43%

Die pharmakologische Aktivität der obigen Verbindung wurde untersucht mit den folgenden Ergebnissen:

1. Gegenwirkung von BradyMnin

a) Depressive Wirkung auf die Kontraktion von glattem Muskel

Der depressive Effekt der voliegenden Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterusmuskel einer Ratte durch Bradykinin wurde untersucht und die Verbindung übte eine merkbare depressive Wir-

-5 kung aus bei einer Konzentration von 10 M/lit.

Die Wirkung ist weit stärker als die verschiedener herkömmlicher Substanzen^die AntjnibradyMninwirkung aufweisen.

b) Untersuchung der Depression von vas kulär erPermeabilität

Die depressive Wirkung der Verbindung auf die Beschleunigung va,slculärer Permeabilität,festgestellt bei intrakutaner Verabreichung von Bradykinin an Kaninchen, Ratten und Mäuse, wurde untersucht und eine ausgeprägte, depressive Wirkung wurde mit einer Dosis von 10 mg/kg ausgeübt.

- 16 -

0098 4 2/1971

2. Depressive Wirkung auf Ödem

Carrageenin wurde durch die Ferse einer Ratte verabreicht und die depressive Wirkung der Verbindung der Erfindung auf die Zunahme von Ödem wurde im Verlauf der Zeit untersucht und die Zunahme von Ödem wurde mit einer Dosis von 10 mg/kg stark unterdrückt.

Beispiel 2

21,8 g £ -Nitroguanidinokapronsäure und 10,1 g Triethylamin wurden in 120 ml N, N-Dimethy!formamid gelöst. Der auf 0 bis - 5 C gekühlten Lösung wurde tropfenweise unter Rühren 10,9 g Äthylchlorkarbonat zugesetzt. Danach wurde die Mischung 15 Minuten lang weiter gerührt und 7, 3 g n-Butylamin, gelöst in 60 ml N, N-DimethyIformamid, wurden tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei 0 bis - 5 C eine Stunde lang weiter gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehenlassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet, um Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und von heißem Wasser rekristallisiert, wodurch 21,1g weiße Kristalle von t - Nitroguanidinokapronyl-n-Butylamid erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 77,2 %. Die somit hergestellte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 108 bis 109 C und ihre

"¹⁷~ 009 8 42/1971

.it. 2Ό15650

Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C H / N

Berechnet: (C₁₁H₃₃N O₃) . 48,34% 8,48%' 25,62%

Ermittelt: 48,64% 8,68% 25,90%

8, 2 g £ -Nitroguanidinokapronyl-n-Butylamid wurde in 70 ml Eisessigsäure gelöst und der Lösung wurde 0,5 g Palladiumschwarz zugesetzt. In die erhaltene Mischung wurde zur Reduktion Wasserstoffgas bei 60 C 15 Stunden lang eingeführt. Nach der Reaktion wurde das Palladiumschwarz durch Filtern entfernt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die Rekristallisation von Äthanol-Äther ergab 7,7 g weiße Kristalle von <f -Guanidinokapronyl-n-Butylamidazetet. Die Ausbeute betrug 89,0 %. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 105 - 108 C und ihre Sakaguchi-Reaktion war positiv. Die Elementar analyse des Produktes ergab die folgenden Ergebnisse:

u ■* C HN Berechnet:

(C₁₁H₀.N.O. CH-COOII) 54,14% 9,79% 19,43%

Ermittelt: 54,14% 9,61 % 19,18%

Der depressive Effekt der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterus muskel von Ratten durch Bradykinin wurde untersucht und ein ausgeprägter depressiver Effekt wurde bei der Kon-

009842/1971 - 18 -

201565Q

-4 ,
zentration von 10 M/lit. ausgeübt.

Beispiel 3

8, 7 g 6 -Nitroguanidinokapronsäure und 4,0 g Triäthylamin wurden in 40 ml N, N-Dimethylformamid gelöst. Der auf 0 bis - 5' C gekühlten Lösung wurden 4, 3 g Äthylchlorkarbonat unter Rühren tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten lang weiter gerührt. Der erhaltenen Mischung wurden 4,8 g Phenetylamid, gelöst in 20 ml N, N-DimethyIformamid^unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde bei 0 bis - 5 C eine Stunde lang fortgesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehenlassen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren in Wasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert. Die Rekristallisation von Äthanol-Äther ergab 9, 6 g weiße Kristalle von έ -Nitroguanidinokapronyl-Phenetylamid. Die Ausbeute betrug 75 %. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 116 - 117 C und ihre. Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C HN

Berechnet: (C_{1 n}H_nJNL0_o) 56,06% 7,21% 21,79%

Io ΔΛ 0 ο

Ermittelt: 56,40% 7,38% 21,59%

- 19 -

009HA2/1971

4, 8 g £ -Nitroguanidinokapronyl-Phenetylamid wurde in 70 ml Eisessigsäure gelöst und der Lösung wurde Palladiumschwarz zugesetzt. In die erhaltene Mischung wurde Wasserstoffgas bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang eingeführt. Nach der Reaktion wurde Palladiumschwarz durch Filtern entfernt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die Rekristallisation von Äthanol-Äther ergab 3,6 ghydroskopisch weiße Kristalle von ί -Guanidinokapronyl-Phenetylamidazetat. Die Ausbeute betrug 72 %. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 44 bis 47 C und ihre Sakaguchi-Reaktion war positiv. Die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet:

^(C15^H24^N4°-^CH3^COOH) Ermittelt:

60,69 % 8/39 % 16,65 % 60,38 % '8,68 % 16,55 %

Die depressive Wirkung der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterus.muskels von Ratten durch Bradykinin wurde untersucht und ein ausgeprägter Effekt wurde bei der Konzen-

-3
tr ation von 10 M/lit. ausgeübt.

Beispiel 4

£ _ Nitroguanidinokapronsäure und 1,5 g Triethylamin

'0 09 84 27 1971 - 20 -

wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 1,6 g Äthylchlorkarbonat wurde der auf Obds - 5 C gekühlten Lösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wonach das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt wurde. Der erhaltenen Mischung wurde 2,4 g n-Dezylamin_y gelöst in 20 ml N, N-Dimthylformamid,tropfenweise langsam zugesetzt, dann wurde die Mischung bei 0 bis - 5 C eine Stunde lang weiter gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehenlassen. Die ™ Reaktions mischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet und

die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und die Rekristallisation von heißem Äthanol ergab 4, 5 g t -Nitroguanidinokapronyl-n-Dezylamid. Die Ausbeute betrug 83^ %_# Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 127 - 128 C und die Element ar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C HN

Berechnet: (C₁AJ.O.) 57,12% 9,87% 19,59%

" Ermittelt: 57,37% 9,96% 19,89%

3 g £ -Nitroguanidinokapronyl-n-Dezylamid wurde in 70 ml Eisessigsaure gelöst und der Lösung wurde Palladiumschwarz zugesetzt. In die erhaltene Mischung wurde Wasserstoffgas bei 60 C 15 Stunden lang eingeführt. Nach der Reaktion wurde Palladiumschwarz durch Filtern entfernt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die Rekristallisation von

!1 -

0 0 9 R U 2 / 1 9 7 1

Äthanol-Äther ergab 2,5 g weiße Kristalle von -S - Guanidinokapronyln-Dezylamidazetat. Die Ausbeute betrug 80 %. Die Verbindung

ο hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 89 C und ihre Sakaguchi-Reaktion war positiv. Ihre'Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse: ■

CH N

Berechnet:

(C₁₇H₃₆N₄CCH₃COOH) 61/26% 10/82% .15,04% fj

Ermittelt: 60,98% 11,01% 15,40%

Der depressive Effekt der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterusmuskels von Ratten durch Bradykinin wurde untersucht und bei 10 M/lit. wurde eine ausgeprägte depressive Wirkung ausgeübt. ·

Beispiel 5 |

5, 9 g ί -Nitroguanidinokapronsäure und 2,8 g Triäthylamin wurden

»e ο

in 40 ml N, N-Dimthylformamid gelöst. Der auf 0 bis - 5 C gekühlten Lösung wurde 3,0 g Äthylchlorkarbonat tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wonach 15 Minuten lang weiter gerührt wurde. 5 g Laurylamin, gelöst in 100 ml N, N-Dimethylformamid wurde der Lösung tropfenweise zugesetzt und danach wurde das Rühren

0098A2/197 1

bei der Temperatur eine Stunde lang fortgesetzt und die Mischung über Nacht stehenlassen.

Die erhaltene R eakt ons mischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert. Durch Rekristallisation von heißem Äthanol wurden 8, 5 g weiße Kristalle von £ -Nitroguanidinokapronyl-Laurylamid bei einer Ausbeute von 81, 7 % erhalten. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 129-130 C und die Elementaranalyse derselben ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet: (C₁₀H _QN O) j. y oy ο ο

59,

CHN 19 % 10,20 % 18,16 %

Ermittelt:

59,49% 10,35% 18,35%

5 g 6 -Nitroguanidinokapronyl-Laurylamid wurde in 60 ml Eisessigsäure suspendiert und es wurde Palladiumschwarz zugesetzt. In die Suspension wurde 15 Stunden lang Wasserstoffgas bei 70 80 C eingeführt. Nach der Reaktion wurde Palladiumsclnvarz durch Filtern entfernt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Rekristallisation von Äthanol-Äther or^ab 4,4 g weiße Kristalle von t - Guanidinokapronyl-Laurylamidazetat bei einer Ausbeute von 84,6 %. Die Verbindung hatte oinen Schmelzpunkt von 99 - 102 C und ihre Sakaguchi-Reaktion war

- ²³ -

00 9842/1971

positiv. Die Elementaranalyse der Verbindung ergab die folgenden Ergebnisse:

C HN

Berechnet:

(C_1QH_AnN.O.CH„COOH) 62,96% 11,07% 13,99%

Ermittelt: ' 62,81% 11,00% 14,22%

Der depressive Effekt der Verbindung auf die Kontraktion des ™

isolierten Uterusmuskels durch Bradykinin wurde untersucht und eine ausgeprägte depressive Wirkung wurde bei 10 " M/lit, ausgeübt.

Beispiel 6 ·

5,4 g £ - Aminokapronsäure wurde in einer Mischung von 40 ml Wasser und 20 ml 2 N-Natriumhydroxyd gelöst. Der Lösung wurde |

4/8 g 2-Methyl-l-Nitroisourea bei Zimmertemperatur langsam zugesetzt und nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Salzsäure sauer gemacht, um Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und von heißem Wasser rekristallisiert, wodurch 3, 8 g weiße, nadelähnliche £. -Nitroguanidinokaprönsäure mit einem Schmelzpunkt von 156 - 158 C erhalten wurde. Die Elementar analyse derselben ergab die folgenden Ergebnisse:

_ 24 - 009842/ 1971

Berechnet: (C₇H₁₄O₄N₄) Ermittelt:

2CP15650

38,53% 6,47% 25,68% 38,23% 6,42% 25,78%

£ -Nitroguanidinokapronsäure wurde auch durch Nitrierung von t -Guanidinokapronsäure hergestellt, wie im folgenden veranschaulicht;

8, 7 g £ -Guanidinokapronsäure wurde in 20 ml mit Eis wasser gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Der Lösung wurde ferner 5,2 g Amoniumnitrat unter Rühren zugesetzt und die Lösung wurde 2 Stunden lang weiter gerührt. Die erhaltene Mischung wurde danach in Eiswasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden von heißem Wasser rekristallisiert, wodurch 6,3 g weiße, nadelähnliche 6 -Nitroguanidinokapronsäure mit einem Schmelzpunkt von 156-158 C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet: (C₇H₁₄O₄N₄) Ermittelt:

CHN 38,53% 6,47% 25,68%

38,59% 6,52% 25,84%

4,3 g der somit erhaltenen £ -Nitroguanidinokapronsäure und 3,1 g p-Nitrophenol wurden in 30 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden 4,4 g Dizyklohexylzyanamid bei Zimmertempera-

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-■._■■■ - 25 -

tür zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurde die abgesetzte Substanz ausgefiltert und dem Filtrat Wasser zugesetzt, um die Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation von N, N-Dimethylformamid wasser wurden 2, 8 g gelber, pulverförmiger p-Nitrophenylester von £ -Nitroguanidinokapronsäure mit einem Schmelzpunkt von 111 -112.5 C erhalten. Die Elementaranalyse desselben ergab'folgendes Ergebnis: A

C H N

Berechnet: (C₁-H^ONj 46,03% 5,05% 20,65%

Ermittelt: . 45,72% 5,17% 20,48%

3,4 g p-Nitrophenylester von S -Nitroguanidinokapronsäure und 1,0 g n-Hexylamin wurden in 40 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehenlassen. Danach wurde der Mischung Wasser zugesetzt, um die Kristalle auszufällen und durch Rekristallisation von Äthanol-Äther wurden 2, 3 g weißes, pulveriges £ -Nitroguanidinokapronyl-

n-Hexylamid mit einem Schmelzpunkt von 113-114 C erhalten.

Das <E-Nitroguanidinokapronyl-n-Hexylamid wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 reduziert, um £ -Guanidinokapronyl-n-Hexylamidäzetat mit einem Schmelzpunkt von 84 - 86 ° C zu ergeben. , , -

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2/1971

Beispiel 7

21, 8 g £ -Nitroguanidinokapronsäure wurde in 450 ml Methanol suspendiert und während trockenes Salzsäuregas unter Eis kühlung eingeführt wurde, wurde die Suspension zur Veresterung gerührt bis die Säure gründlich gelöst war. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und Wasser wurde dem Rest zugesetzt, um die Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation von Methan öl-Äther wurde 11g weißer, nadelähnlicher Methylester von t -Nitroguanidinokapronsäure mit einem Schmelzpunkt von 99-100 C erhalten. Seine Elementaranalyse ergab das folgende Ergebnis:

CHN Berechneti (C H N O) 41,37% 6,94% 24,12%

Ermittelt: 41,33% 7,19% 24,30%

8,1 g des somit erhaltenen Methylesters von £ - Nitroguanidinokapronsäure wurde in 60 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurde 4, 3 g 80 %iges Hydrazinhydrat zugesetzt und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehenlassen, wonach Äther zugesetzt wurde, um die Kristalle auszufällen. Die Rekristallisation von Äthanol-Äther ergab 4 g weißes t -Nitroguanidinokapronylhydrazid mit einem Schmelzpunkt von 141 - 145 C. Die

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009RA2/1971

Die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C HN

Berechnet: (C₇H₁₆N₆O₃) 36,20% 6,94% 36,19%

Ermittelt:

36,60% 7,24% 35,90%

2,4 g £ - Nitroguanidinokapronylhydrazid wurde in 25 ml 1 N-Salzsäure gelöst und 12 ml 1 N-Natriumnitrit wurde unter Kühlung zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde mit Äthylazetat extrahiert und der Äthylazetatschicht wurde unter Kühlung 1 g n-Hexylamin, gelöst in 10 ml Äther, zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung über ,Nacht stehenlassen. Danach wurde'weiterhin Äther zugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert. Die-Rekristallisation vonÄthanol-Äther ergab 1,3 g weißes £ -Nitro guanidinokapronyl-n-Hexylamid mit einem Schmelzpunkt von 113 114 C. Das erhaltene £ -Nitroguanidinokapr onyl-n-Hexylamid wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 reduziert, um £ - Guanidinokapronyl-n-Hexylamidazetat mit einem Schmelzpunkt von 84 86 C zu erhalten.

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8-42/1971

Claims (12)

Patentansprüche

1. i"J -Guanidinosäureamid -Derivat, gekennzeichnet durch eine Strukturformel von

NH₂

\CNH(CH_O) CONHR
X 2 η

NH

worin R ein Alkyl von 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkyl (C IMSX* 1 - C iftes-4) oder ein Phenyl ist, das ein Substitut von Hydroxyalkyl (C imtesSl - C Iintd«2i-4) oder Halogenalkyl (C Index 1 C Index 4) enthält oder nicht und η eine ganze Zahl von 1-10 ist.

2. o> -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkyl von 2-18 Kohlenstoffatomen ist.

3. ω -Guanidinosäuremaid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenylalkyl (C Index 1 - C Index 4) ist.

4. oi -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenyl ist, das ein Substitut

- ²ⁱ⁾ U 0 9 H L 2 ! 1 9 7 1

von Hydroxyl,Alkyl (C Index 1 - C Index 4) oder Halogenalkyl (C Index 1 - C Index 4) enthält oder nie . enthält.

5. u/ -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 5-10 ist.

6. tu -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 5 ist und R ein Alkyl von 6-12 Kohlenstoffatomen ist.

7. (J -Guanidinosäuremaid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, daß η eine ganze Zahl von 10 ist und R ein Alkyl von 3-6 Kohlenstoffatomen ist.

8* cO -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 5 ist und R Phenetyl ist.

9, W -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 5 ist und R Hydroxyphenyl oder'^rifIuormethy!phenyl ist.

10. ω -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, dadurch

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009842/1971

gekennzeichnet, daß es ein Oniumsalz enthält.

11. fcJ-Nitroguanidinosäureamid-Derivat zur Herstellung von

W -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Strukturformel von NO₀NH

^ CNH(CH₂)_nCONHR

NH

worin R^in Alkyl von 2-18 Kohlenstoffatomen ein Phenylalkyl (C Index 1 - C Index4) oder ein Phenyl ist, das ein Substitut von Hydroxyl Alkyl (C Index 1 - C Index 4) oder Halogenalkyl (C Index 1 - C Index 4) enthält oder nicht enthält und η eine ganze Zahl von 1- 10 ist.

12. Verfahren zur Herstellung von c« -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Reduzieren eines (jJ -Nitroguanidinosäureamid-Derivats nach Anspruch il mit Wasserst off gas«

009342/1971